4. Спадкові захворювання
У виникненні різноманітних захворювань першочергове значення можуть мати як чинники довкілля, так і внутрішні особливості організму, зумовлені генетичним апаратом.
Н.П.Бочков усі захворювання поділяє на такі чотири групи.
Перша група – спадкові хвороби, при яких прояв патологічної мутації практично не залежить від умов оточуючого середовища. До Них належать хромосомні і генні порушення, що обумовлюють хворобу Дауна, хворобу Кляйнфельтєра, фенілкетонурію, синдром Шерешевського-Тернера тощо.
Етіологічним чинником захворювань другої групи також є прояв мутантних генів, проте для їх реалізації необхідним є відповідний вплив оточуючого середовища. Ці захворювання зі спадково зумовленою схильністю (подагра, деякі форми цукрового діабету тощо).
Етіологічним чинником захворювань третьої групи є оточуюче середовище. Разом з тим частота виникнення захворювань і важкість їх перебігу залежить від спадково зумовленої схильності: артеріальна гіпертензія, атеросклероз, виразкова хвороба шлунку і 12-палої кишки, алергічні захворювання, опасистість тощо.
Четверта група захворювань пов'язана лише з впливом несприятливих або шкідливих чинників довкілля. Спадковість у виникненні цих захворювань (гострі інфекційні захворювання, травми тощо) практично не відіграє жодної ролі.
Спадкова хвороба – є результатом порушень структури спадкової речовини заплідненої клітини, з якої розвивається хворий організм. На змінах молекул ДНК (мутаціях) базується еволюція органічного світу.
Частота мутацій певного гена в природних умовах коливається від 1 : 100000 до 1 : 10000000. Внаслідок величезної кількості генів в спадковому апараті близько 8-10% зигот несуть генні, хромосомні або геномні мутації.
Геномні мутації проявляються збільшенням або зменшенням кількості хромосом щодо їх норми. Це найбільш грубі зміни спадкового апарату.
Хромосомна мутація проявляється змінами будови хромосом або їх аберацією. Наслідком порушень морфології хромосом може бути втрата якої-небудь її частини (делеція), приєднані до хромосоми нової ділянки (дуплікація), змін послідовності ділянок хромосом (інверсія).
Основою генних мутацій є порушення в самих ДНК. Найбільш характерні генні мутації – випадіння однієї із ланок молекули ДНК, заміна одних азотистих основ іншими і вставлення в ланцюг ДНК нових ділянок, яких там не повинно бути. Такі зміни призводять до істотних порушень синтезу нормальних білків.
Згідно даних ВООЗ кількість відомих сьогодні генетично зумовлених захворювань сягає понад 1500. Із загальної кількості новонароджених у світі 4% мають ті чи інші генетичні дефекти, а близько 15% з них народжуються з хромосомними порушеннями. Серед причин загальної дитячої смертності генетичні компоненти хвороби діагностуються у 42% випадків; 11 % дітей вмирають від власне спадкових захворювань і 31 % - від набутих захворювань на несприятливому спадковому фоні.
Усі відомі сьогодні спадкові захворювання поділяються на моногенні, полігенні і хромосомні.
Моногенні захворювання пов'язані з порушенням певного, частіше структурного гена. За типом успадкування вони поділяються на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні і щепленні зі статтю.
Аутосомно-домінантні захворювання проявляються при наявності пошкоджень в одному гені із пари аллельннх, тобто, вони можуть бути гетерозиготними. Аутосимно-рецесивні захворювання проявляються лише при пошкодженні обох генів однієї алелі, тобто гомозиготні. Захворювання щеплені зі статтю пов'язані з ушкодженням ознак.
Моногенні захворювання ще називають ензимопатіями (ферментопатіями) – захворюваннями обміну речовин. Вони пов'язані зі зміною структури ферментів, що кодуються мутантними генами.
В залежності від типу розвитку генні захворювання поділяються на три групи (Л.З.Тель, 2000).
Структурний білок не синтезується або синтезується з помилкою (остеодисплазія, синдром Альпорта, спадкова гематурія, агаммаглобулінемія, гемофілії А і В, серповидно-клітинна анемія).
Білок-фермент не синтезується або синтезується з помилкою (хвороба Вільсона-Коновалова, хвороба Гірке, галактоземія, фенілкетонурія тощо). Хвороба Вільсона-Коновалова розвивається при недостатності ферменту церулоплазміна, внаслідок чого порушується обмін міді і вона нагромаджується в організмі – гепато-лентикулярна дегенерація. Хвороба Гірке є наслідком порушення синтезу ферменту глюкозо-6-фосфатази, що призводить до надмірного нагромадження запасів глікогену. Галактоземія розвивається при відсутності ферменту галактотрансферази. Токсична дія надлишку глюкозо-1-фосфату проявляється занепадом сил, цирозом печінки, потемнінням кришталика, психічними розладами. За таким же типом розвивається фенілкетонурія (дефіцит ферменту гідроксидази фенілаланіна). Нагромаджуючись в крові і спинномозковій рідині цей фермент зумовлює важкі порушення ЦНС з перших днів народження дитини.
Відсутність синтезу або порушення синтезу білку-фермента, що регулює утворення якої-небудь біологічно-активної речовини (медіатора, гормону) призводить до розвитку різних спадкових форм ендокринних захворювань. Так, внаслідок порушень синтезу антидіуретичного гормону розвивається нецукровий діабет. Спадковий дефект ферменту, який бере участь в синтезі тироксину щитоподібною залозою призводить до розвитку кретинізму. Порушення у ферментній системі синтезу кортизолу наднирниками зумовлює аденогенітальний синдром з патологією статевого розвитку.
При аутосомно-домінантному типі успадкування захворювання, один з батьків обов'язково хворий (частота успадкування 50%), хворіють в рівній мірі як хлопчики, так і дівчатка. Найбільш поширеними захворюваннями цієї групи є такі: синдром Марфана (генералізована дисплазія скелета), хвороба Олбрайта (псевдогіпопаратиреоз), синдром Альпорта (нефропатія з глухотою), гемохроматоз, спадкова гіпербілірубінемія, нейрофіброматоз тощо. Аутосомно-рецесивний тип успадкування характеризується тим, щ0 мутантний ген проявляється лише в гомозиготному стані. За умови, щ0 обоє батьків мають даний ген в гетерозиготному стані ймовірність народження хворої дитини становить 25%. Основними причинами цього типу ензимопатій є повна відсутність синтезу ферменту, порушення послідовності амінокислот в молекулі ферменту, відсутність або порушення у синтезі коферменту.
При рецесивному успадкуванні, зщепленому з Х-хромосомою, дія мутантного гена проявляється лише при каріотипі ХУ, що є у осіб чоловічої статі. Ймовірність народження хворого хлопчика у матері-носія мутантного гена - 50%; дівчатка народжуються здоровими, але половина з них є кондукторами (носіями мутантного гена). Цей тип успадкування характерний для прогресуючої м'язової дистрофії Дюшена, гемофілій А і В.
Полігенні спадково зумовлені захворювання обумовлені взаємодією декількох генів і чинників довкілля. Наслідком відхилень від нормальних варіантів будови структурних, захисних і ферментних білків є розвиток численних діатезів у дитячому віці. Вченими визначені біохімічні маркери спадкової схильності до цукрового діабету і артеріальної гіпертензії, встановлено ряд взаємозв'язків між групами крові, системою гаптоглобіна, антигенами НА і захворюваннями. Так, для осіб з тканинним гаплотипом НА ризик захворіти хронічним гепатитом, міастенією і целіакією у 8 разів вищий. У осіб з гаплотипом НА-А2 - більш високий ризик захворювання хронічним гломерулонефритом і лейкозом.
Хромосомні захворювання пов'язані зі зміною структури або кількості хромосом. Відомо близько 300 хромосомних захворювань, більшість з яких супроводжуються грубими дефектами фізичного та психічного розвитку. Можливі такі комбінації нормальних і неповноцінних гамет з утворенням відповідних каріотипів у дітей:
Х-трисомія. При дослідженні статевого хроматину у хворих осіб жіночої статі в ядрах знаходяться дві грудочки статевого хроматину. Захворювання проявляється порушенням розумового розвитку, часто хворі страждають неплідністю, відставанням фізичного розвитку і передчасним старінням.
Синдром Шерешевського-Тернера. При такому каріотипі хромосомний дефект характеризується недостатністю статевої X- або У-хромосом (у хворого лише 45 хромосом). Хворі жіночої статі, з нерозвиненими жіночими рисами, низького зросту, з нерозвиненими зовнішніми і внутрішніми статевими органами, на вигляд старші своїх років, вуха незвичної форми і низько розташовані, коротка шия з широкою складкою з боків (подібність до голови сфінкса). Вторинні статеві ознаки виражені слабко, місячні відсутні, у частини є вроджені вади серця і дефекти великих кровоносних судин. Психіка і інтелект не порушені.
Хвороба Клайнфельтера характеризується однією зайвою статевою X- хромосомою. Ознаки захворювання: атрофія шуляток з порушенням сперматогенезу, гіалінізація сім'яних канальців. Хворі подібні до кастратів, високі на зріст, з надмірно довгими ногами, недостатньо розвинутими вторинними статевими ознаками, часто з гіпертрофованими статевими залозами. Можливі порушення психіки, розумового розвитку з немотивованою агресивністю.
При нерозходженні 14-пари хромосом спостерігається дефект міжшлуночкової перетинки, потворність обличчя і порушення інтелекту. Нерозходження хромосоми групи 13-15 спричиняють розщеплення верхньої губи (заяча губа) і твердого піднебіння (вовча паща).
Трисомія по 21 хромосомі проявляється у вигляді хвороби Дауна (специфічність обличчя, вух, долонь, нечіткий, грубий голос, порушення інтелекту). Цей різновид спадкової патології спостерігається відносно часто (1 : 700 новонароджених). Починають ходити такі діти у віці не раніше двох років. Зазвичай вони малі за зростом, з маленькою круглою головою і скошеною потилицею, тонус м'язів слабкий, суглоби надмірно рухливі. Частота народження дітей з хворобою Дауна істотно зростає з віком матерів.
Чинники природного мутаційного процесу. Не дивлячись на високу стабільність ДНК, генетичний апарат все ж досить чутливий до дії чинників довкілля. Сильні впливи можуть привести до порушення як в спадковому, так і в соматичному статусі організму. Усе залежить від того в яких клітинах виникли мутації.
Причин виникнення спонтанних мутацій багато. Найбільш значимими серед них є радіаційний фон, хімічні речовини, ультрафіолетові промені, віруси, схильність батьків до вживання алкоголю і наркотиків.
Ще в 20-х роках минулого століття була доведена мутагенність рентгенівських променів, згодом (після Хіросіми і Нагасакі, Чорнобильської катастрофи) — інших видів іонізуючого випромінення.
Виразним генотоксичним ефектом володіють хімічні речовини, які знайшли широке застосування в сільському господарстві (рослинництві, ветеринарії), побуті і медицині. Серед них: гексахлорин, альдрин, каптан, гранозан, вінілхлорин, метилхлорид, свинець, кадмій, хром, препарати ртуті, імунодепресанти, рентгеноконтрастні речовини, контрацептиви, деякі косметичні засоби, консерванти харчових продуктів (нітрат натрію, цикломати, синтетичні барвники, карамелізований цукор), ряд алкогольних напоїв.
Сильним мутагенним чинником, особливо під час епідемій, є віруси. Так, австралійцями Калманом і Сталле відмічена залежність підвищення частоти народження дітей з хромосомними абераціями після епідемій вірусного гепатиту.
Дуже чутливі молекули ДНК до ультрафіолетового опромінення. Доведена роль цих променів на утворення пухлин шкіри. На цій підставі науково обґрунтованими слід вважати рекомендації гігієністів щодо поміркованості при прийнятті сонячних ванн.
Упродовж сотень мільйонів років живими організмами вироблені адаптаційні механізми захисту, спрямовані на відновлення порушень в молекулі ДНК спричинених ультрафіолетовим опроміненням. Репарація фрагмента пошкодженої ДНК відбувається за допомогою УФ-ендонуклеази.