23.4 Ожиріння та контроль маси тіла

У США 30% дорослих людей страждають на ожиріння, а ще 35% мають надлишкову вагу. (Ожиріння визначають в одиницях індекса (тобто показника) маси тіла (ІМТ): ІМТ = вага в кг/(зріст в м)². Значення ІМТ нижче 25 відповідає нормі, 25 - 30 - надлишковій вазі, а понад 30 – стану ожиріння). Ожиріння загрожує життю. Воно значно підвищує ризик розвитку діабету типу ІІ, а також серцевого нападу, інсульту, раку товстого кишковика, грудних залоз, простати та ендометрію. А тому важливою проблемою є з’ясування механізмів реґуляції маси тіла і накопичення жиру в жировій тканині.

У першому наближенні прийнято вважати, що ожиріння виникає внаслідок споживання більшої кількості калорій, ніж витрачається на процеси, пов’язані з використанням енерґії. Організм може розпорядитися надлишком калорій трьома способами: (1) перетворити на жир і відкласти у запас у жировій тканині, (2) спалити шляхом додаткових фізичних вправ, або (3) витратити, спрямувавши на вироблення тепла (термоґенез) у «неспряжених» мітохондріях (тобто мітохондріях, у яких роз'єднані процеси окиснення та фосфорилювання). У ссавців функціонує складний набір гормональних та нейрональних сиґналів, який забезпечує баланс між поглинанням і використанням енерґії таким чином, щоб підтримувати нормальний рівень жирової тканини. Для ефективного контролю за масою тіла необхідне зясування складного механізму перевірок і врівноважень за нормальних умов і порушень цих гомеостатичних механізмів у разі ожиріння.

Ліпостатна теорія передбачaє реґуляцію жирової тканини за типом зворотного зв’язку

Ліпостатна теорія пропонує механізм обмеження надходження харчових продуктів та збільшення енерґетичних витрат у випадку, коли вага тіла перевищує певну величину (так звану задану, або критичну, точку); таке пригнічення знімається, якщо вага тіла падає нижче цієї точки (Рис. 23-30). Припускають, що зворотний сиґнал, який виникає у жировій тканині, впливає на центри головного мозку, які контролюють харчову поведінку та метаболічну і рухову активність. Перший такий фактор, лептин, відкрито 1994 р, а насьогодні відомі ще декілька.

Лептин ( з гр. λεπτόσ означає худий) – це невеликий протеїн (167 амінокислотних залишків), який синтезується в адипоцитах і з кровотоком потрапляє у мозок, де діє на рецептори гіпоталамусу і знижує апетит. Лептин вперше ідентифікували як продукт ґену ОВ (від англ. оbese - огрядний, товстий) у клітинах лабораторних мишей. Якщо у мишей дефектні обидві копії цього ґену (ґенотип ob/ob; малими літерами позначають мутантну форму ґену), то їхня поведінка та фізіологія стають такими ж, як у тварин, що постійно голодують, а саме: вміст кортизолу у сироватці крові підвищується, тварини не можуть зігрітися, погано ростуть, не розмножуються і мають нестримний апетит. Останнє є причиною того, що тварини стають дуже товстими: їхня вага втричі перевищує вагу нормальної миші ( Рис. 23-31). У таких мишей виявляються метаболічні порушення, подібні до тих, що характерні для діабетичних тварин, і вони також нечутливі до інсуліну. Якщо мишам з ґенотипом ob/ob вводити лептин, то вони втрачають вагу, а їхня рухливість і термогенез посилюються.

Встановлено, що у реґулюванні апетиту у мишей важливу роль відіграє також інший ґен, а саме ген DB (діабетичний). У мишей з двома дефектними копіями цього ґену (db/db) розвиваються ожиріння та діабет. Ґен DB кодує рецептор лептину. Якщо цей рецептор дефектний, то сиґнальна функція лептину втрачається.

Рецептори лептину експресуються переважно у ділянках мозку, які контролюють харчову поведінку, а саме у нейронах дугоподібного ядра гіпоталамуса ( Рис. 23-32а). Утворення лептину сиґналізує про достатній рівень резервних ліпідів та про необхідність уповільнення накопичення енергозбагачених продуктів і прискорення витрачання енерґії. Взаємодія лептину з рецепторами у гіпоталамусі впливає на вивільнення нейрональних сиґналів у ділянках мозку, які реґулюють апетит. Окрім того, лептин стимулює симпатичну нервову систему, підвищує кровяний тиск і швидкість серцевих скорочень та посилює термоґенез шляхом роз'єднання процесів транспорту електронів та синтезу ATP у мітохондріях адипоцитів ( Рис. 23- 32б). Пригадайте, що термоґенін, який також називають роз'єднувальним протеїном (РП, англ. - UCP, від uncoupling protein), формує канали у внутрішній мембрані мітохондрій, що дозволяє протонам повернутися у мітохондріальний матрикс, не проходячи через ATP-синтазний комплекс (див. Рис. 19-30). Унаслідок цього відбувається постійне окиснення енергозбагачених сполук (жирних кислот в адипоциті) без синтезу ATP, розсіяння енерґії у вигляді тепла і витрата великої кількості харчових калорії або накопичених жирів.

Лептин стимулює утворення анорексигенних пептидних гормонів

Поступання і метаболізм поживних речовин контролюють два типи нейронів, що входять до складу дугоподібного ядра (Рис. 23-33). Орексиґенні (такі, що посилюють апетит) нейрони стимулюють споживання їжі шляхом утворення і виділення нейропептиду Y (НПY), який «примушує» наступний нейрон у ланцюзі послати до мозку сиґнал "їж". Рівень НПY у крові зростає під час голодування і загалом підвищений у мишей з генотипами як ob/ob, так і db/db. Очевидно, висока концентрація НПY і зумовлює ожиріння цих мишей, які стають ненаситними.

Анорексиґенні (такі, що пригнічують апетит) нейрони дугоподібного ядра утворюють -меланоцитстимулюючий гормон (α- МСГ), який утворюється з поліпептидного попередника проопіомеланокортину (ПOMК, див. Рис. 23-6). Виділення α-МСГ примушує наступний в ланцюзі нейрон послати до мозку сиґнал "припинити їсти!"

Кількість лептину, який виділяється жировою тканиною, залежить як від числа, так і від розміру адипоцитів. Коли із втратою ваги зменшується маса жирової тканини, то рівень лептину в крові знижується, утворення НПY сповільнюється, а наведені на Рис. 23-32 процеси в жировій тканині починають іти у зворотному напрямку. Вплив роз'єднання реакцій транспорту електронів і фосфорилювання послаблюється, внаслідок чого сповільнюється термоґенез і економиться «паливо», а використання жиру зменшується у відповідь на послаблення сиґналювання за участі cAMP. Споживання більшої кількості їжі у поєднанні з ефективнішим засвоєнням енергозбагачених сполук призводить до поповнення жирових запасів орґанізму і повернення системи до рівноваги.

Лептин запускає сиґнальний каскад, який реґулює експресію ґенів

Лептиновий сиґнал передається за участю системи JAK/STAT, тобто того ж механізму, який використовують рецептори інтерферону та гормонів росту (Рис. 23-34; див. Рис. 12-9). Рецептор лептину має один трансмембанний сегмент, але він димеризується після зв'язування лептину з позаклітинними доменами двох мономерів. Під дією Janus-кінази (JAK) фосфорилюються залишки Tyr у складі внутрішньоклітинних доменів обох мономерів. Р-Tyr-залишки тепер стають «центрами приєднання» (англ. docking site) для трьох протеїнів, які належать до родини STAT і є трансдукторами сигналів та активаторами транскрипції (STAT 3, 5 і 6; іноді їх називають також fat-STATs). Приєднані протеїни STAT фосфорилюються за залишками Tyr також під дією JAK і переміщаються до ядра, де зв'язуються зі специфічними послідовностями ДНК і стимулюють експресію ґенів-мішеней, у тому числі і гена ПОМК, що відповідає за утворення α-MСГ.

Посилення катаболізму та термоґенезу під дією лептину частково зумовлено зростанням синтезу в адипоцитах мітохондріального роз’єднувального протеїну. Лептин стимулює його синтез шляхом зміни синаптичної передачі збудження від нейронів дугоподібного ядра до жирової та інших тканин. У цих тканинах лептин підвищує вивільнення норепінефрину, який діє через β₃-адренерґічні рецептори і стимулює транскрипцію ґена РП. Унаслідок роз'єднання реакцій перенесення електронів і окисного фосфорилювання споживається жир і утворюється тепло, тобто процес є термоґенним (Рис. 23-32).

Чи може ожиріння людини бути наслідком недостатнього синтезу лептину і чи лікується воно шляхом ін'єкцій цього протеїну? Дійсно, рівень лептину в крові товстих тварин (у тому числі і людини) набагато вищий, ніж у крові тварин з нормальною масою тіла (окрім, звичайно, ob/ob-тварин, які нездатні синтезувати лептин). Очевидно, що в огрядних людей деякі елементи системи відповіді на лептин мають дефекти, і зростання рівня лептину виникає як наслідок спроби (безуспішної) подолати стійкість до лептину. У деяких випадках надзвичайно сильного ожиріння, яке трапляється у людей з дефектним лептиновим ґеном (ОВ), введення лептину викликає значну втрату ваги тіла. Однак у більшості огрядних осіб ґен ОВ функціонує нормально. Як показали клінічні випробування на людях, ін'єкції лептину не призводять до такої значної втрати ваги тіла, яка спостерігається у дослідах з гладкими лабораторними ob/ob-мишами. Очевидно, що більшість випадків ожиріння людини пов’язані, окрім лептину, ще і з іншими факторами.

Еволюція лептинової системи може бути пов'язана з реґуляцією відповіді на голодування

Хоча основною причиною дослідження дії лептину була його можлива роль у запобіганні ожирінню, однак не виключено, що еволюція лептинової системи пов'язана з необхідністю узгодження активності тварин та їх метаболізму під час періодів вимушеного утримання від їжі і голодування, а не з обмеженням ваги. Зниження вмісту лептину, яке спостерігається за умов недостатнього харчування, зумовлює повернення у зворотний бік термоґенненних процесів, які проілюстровано на Рис. 23-32, і сприяє збереженню енерґії. Лептин активує AMP-залежну протеїнкіназу (AMPK), яка реґулює численні аспекти енергетичного метаболізму. Він також викликає зменшення секреції тироїдного гормону (отже, уповільнює базальний, або основний, метаболізм), статевих гормонів (отже, пригнічує репродуктивні функції) та посилення синтезу глюкокортикоїдів (тобто, мобілізує внутрішні енерґетичні запаси організму). Зменшуючи витрати енерґії і підвищуючи використання її ендогенних запасів, такі опосередковані лептином відповіді сприяють виживанню тварин у періоди тривалого голодування.

Інсулін реґулює харчування і запасання енергії шляхом впливу на дугоподібне ядро

Секреція інсуліну відображає як величину жирових запасів (ступінь ожиріння), так і поточний баланс енерґії (рівень ґлюкози в крові). Впливаючи на інсулінові рецептори гіпоталамусу інсулін пригнічує процес споживання їжі (Рис. 23-33). Рецептори інсуліну в орексиґенних нейронах дугоподібного ядра інгібують вивільнення НПY, а інсулінові рецептори в анорексиґенних нейронах стимулюють утворення α-MСГ і у такий спосіб зменшують засвоєння їжі і підвищують термоґенез. За участю механізмів, описаних у підрозділі 23.3, інсулін також передає сигнали м'язам, печінці і жировій тканині про активацію катаболічних реакцій, у тому числі і окиснення жирів, що призводить до втрати ваги.

Чутливість клітин печінки і м'язів до інсуліну підвищує лептин. Одна з гіпотез пояснює цей ефект наявністю перехресного зв’язку між тирозиновими протеїнкіназами, активованими лептином і активованими інсуліном (Рис. 23-35); завдяки тому, що у двох сиґнальних шляхах існують спільні вторинні месенджери, лептин здатний активувати частину тих реакцій, які активує інсулін, і які включають субстрат-2 інсулінового рецептора (IRS-2) та фосфоінозитид-3-кіназу (ФI-3K) (Розділ 12).

Вплив адипонектину опосередковує AMPК

Адипонектин – це пептидний гормон (224 амінокислотних залишки), який виробляється майже виключно лише жировою тканиною. Він циркулює у крові і справляє величезний вплив на метаболізм жирних кислот та вуглеводів у печінці та м'язах. Адипонектин підвищує поглинання міоцитами жирних кислот з крові і швидкість їх β-окиснення у м'язах. Він також блокує синтез жирних кислот і ґлюконеоґенез у гепатоцитах і стимулює поглинання ґлюкози та її катаболізм у м'язах і печінці (Рис. 23-36). Ці ефекти адипонектину проявляються не безпосередньо, а через активацію ключового регуляторного ензиму AMPК шляхом збільшення цитозольної [AMP]. Зростання [AMP] відбувається також за рахунок поглинання ATP під час інтенсивної роботи м'язів, але його може викликати і адипонектин за допомогою іншого, невідомого механізму. Активована AMPК фосфорилює певні протеїни, які мають дуже важливе значення для метаболізму жирних кислот і вуглеводів, а це сильно впливає на метаболізм тварини в цілому.

Одним із ензимів, активність якого реґулює AMPК, є ацетил-CoA‑карбоксилаза, що каталізує утворення малоніл-CoA, - першої проміжної сполуки на шляху синтезу жирних кислот. Малоніл-CoA є потужним інгібітором ензиму карнітинацилтрансферази І, який розпочинає процес β-окиснення, забезпечуючи перенесення жирних кислот у мітохондрії (див. Рис. 17-6). AMPК фосфорилює і дезактивує ацетил-CoA-карбоксилазу і у такий спосіб інгібує синтез жирних кислот; водночас інгібування процесу β-окиснення (за рахунок малоніл-CoA) послаблюється (Рис. 23-37).

Миші з дефектними ґенами адипонектину менш чутливі до інсуліну, ніж нормальні, тому вони мають слабку толерантність до ґлюкози: споживання вуглеводної їжі призводить до тривалого зростання рівня ґлюкози в крові. Такі метаболічні дефекти нагадують діабет типу ІІ у людини, у випадку якого також спостерігається нечутливість до інсуліну,а видалення ґлюкози з крові відбувається досить повільно. Дійсно, в осіб з надмірною вагою або діабетом типу ІІ виявлено нижчий рівень адипонектину в крові порівняно з недіабетичним контролем. Більше того, використовувані для лікування діабету типу ІІ препарати тіазолідиндіони, такі як розиглітазон (авандія) і піоґлітазон (актос) (стор. ), підвищують експресію адипонектинової мРНК у жировій тканині і збільшують рівень адипонектину в крові експериментальних тварин; вони також активують AMPК. Можливо, що адипонектин, діючи через AMPК, змінює чутливість клітин і тканин до інсуліну. Принаймні цей гормон може бути однією зі зв'язувальних ланок між діабетом типу ІІ і його найважливішим фактором ризику - ожирінням.

Здоров'я людей з діабетом типу ІІ покращується під впливом трьох факторів: постійних фізичних вправ, вживання тіазолідиндіонів та харчових обмежень. Вище зазначалося, що фізичні навантаження, як і адипонектин, активують AMPК, а тіазолідиндіони збільшують вміст адипонектину в плазмі крові і підвищують чутливість тканин до інсуліну. Харчові обмеження можуть впливати шляхом реґулювання експресії ґенів, які кодують протеїни, задіяні в окисненні жирних кислот і витрачанні енерґії шляхом термоґенезу.

Експресія ґенів, відповідальних за підтримання маси тіла, реґулюється

дієтою

На вміст ліпідів у харчовому раціоні реагують протеїни, що належать до родини ліґанд-активованих транскрипційних факторів, а саме пероксисомні рецептори, що активуються під дією проліфератора (PPAR, від англ. peroxisome proliferator-activated receptor); вони змінюють експресію ґенів, задіяних у метаболізмі жирів та вуглеводів. Спочатку було виявлено роль цих транскрипційних факторів у синтезі пероксисом, звідси і походить їхня назва. Завичай їх ліґандами слугують жирні кислоти або похідні жирних кислот, але вони здатні також зв'язувати синтетичні агоністи і в лабораторних умовах можуть бути активовані ґенетичними методами. PPARα, PPARδ і PPARγ належать до надродини ядерних рецепторів. Вони функціонують в ядрі шляхом утворення гетеродимерів з іншим ядерним рецептором, RXR (від англ.. retinoid X receptor, тобто ретиноїдний Х-рецептор); гетеродимери зв'язуються з реґуляторними ділянками ДНК поблизу контрольованих ними ґенів і змінюють рівень транскрипції цих ґенів (Рис. 23-38)

PPARγ функціонує переважно у печінці та жировій тканині, де бере участь в активації ґенів, необхідних для диференціації фібробластів в адипоцити, та ґенів, які кодують протеїни, необхідні для синтезу ліпідів і їх запасання в адипоцитах. PPARγ активується препаратами класу тіазолідиндіонів, які використовуються для лікування діабету типу ІІ. PPARα активує в гепатицитах ґени, необхідні для β-окиснення жирних кислот і утворення кетонових тіл під час голодування.

Головним реґулятором окиснення жирів є PPARδ, який реаґує на наявність жирів у раціоні. Він функціонує в печінці і м'язах, стимулюючи транскрипцію принаймні дев'яти ґенів, які кодують протеїни для процесів β-окиснення і розсіювання енерґії внаслідок неспряження процесів у мітохондріях. Нормальні миші, яких перегодовують жирною їжею, накопичують велику кількість бурого і білого жиру, а також краплини жиру в печінці. Проте якщо такий же експеримент провести з мишами, які містять генетично змінений (завжди активний) PPARδ, то накопичення жиру не відбувається. У мишей з нефункціонуючим лептиновим рецептором (db/db) активований PPARδ запобігає розвиткові ожиріння (див. Рис. 23-31). Стимулюючи розщеплення жирних кислот у мітохондріях, де роз'єднані процеси транспорту електронів і фосфорилюва, PPARδ викликає зниження вмісту жиру, втрату ваги і термоґенез. З цієї точки зору термоґенез служить як для підтримки температури тіла, так і захисту проти ожиріння. Тому очевидно, що PPARδ є потенційною мішенню для розробки препаратів з метою лікування ожиріння.

Ґрелін і PYY_3-36 визначають короткострокову харчову поведінку

Ґрелін – це пептидний гормон (28 амінокислотних залишків), який утворюється у клітинах, що вистилають шлунок. Спочатку його ідентифікували як фактор, який стимулює вивільнення гормону росту (протоіндоєвропейський корінь ghre означає « рости»); пізніше виявилося, що він є сильним стимулятором апетиту, але функціонує упродовж коротшого проміжку часу (між прийомами їжі), ніж лептин та інсулін. Рецептори ґреліну розташовані у гіпофізі (де, можливо, опосередковують вивільнення гормону росту) і в гіпоталамусі (впливають на апетит), а також у серцевому м'язі і жировій тканині. Вміст ґреліну в крові суттєво змінюється між прийомами їжі: різко зростає перед споживанням їжі і падає після нього (Рис. 23-39). Ін’єкція ґреліну людині негайно викликає сильне відчуття голоду. Особи з синдромом Прадера‑Віллі, який характеризується надзвичайно високим вмістом ґреліну в крові, мають неконтрольований апетит, що призводить до надмірного ожиріння, яке часто закінчується смертю у віці до 30 р.

PYY_3-36 - пептидний гормон (34 амінокислотних залишки), який секретують ендокринні клітини, що вистеляють кишковик (як тонкий, так і товстий), у відповідь на надходження їжі зі шлунку. Рівень PYY_3-36 у крові зростає після прийому їжі і залишається високим упродовж кількох годин. Він переноситься кров'ю до дугоподібного ядра, де діє на орексиґенні нейрони і інгібує виділення НПY та зменшує відчуття голоду (Рис. 23-33). Людина, якій введено PYY_3-36, слабо відчуває голод і мало їсть упродовж близько 12 год.

Ймовірно, що така взаємопов'язана система нейроендокринного контролю споживання їжі і метаболізму розвинулася для захисту від голодування і надмірного утворення жиру (крайнього ступеня ожиріння). Труднощі, з якими стикається більшість людей при спробі схуднути, свідчать про надзвичайну ефективність такого контролю.

ПІДСУМОК 23.4 Ожиріння та контроль маси тіла

■ Ожиріння стає все більш поширеним явищем у розвинених країнах, яке може призводити до загрозливих для життя людини ситуацій.

■ У жировій тканині синтезується гормон лептин, який регулює харчову поведінку та витрачання енергії у такий спосіб, щоб забезпечити підтримання достатнього запасу жиру в організмі. Утворення та вивільнення лептину збільшується пропорційно до кількості та розміру адипоцитів.

■ Лептин діє на рецептори в дугоподібному ядрі гіпоталамусу і викликає утворення анорексиґенних пептидів, у тому числі і α-МСГ, дія яких у мозку спрямована на інгібування споживання їжі. Лептин також посилює вплив симпатичної нервової системи на адипоцити, що призводить до роз'єднання процесів транспорту електронів і окисного фосфорилювання у мітохондріях, наслідком чого є термогенез.

■ Механізм трансдукції сигналу від лептину включає фосфорилювання системи JAK-STAT. Фосфорильовані під дією JAK протеїни STAT зв'язуються з реґуляторними ділянками ядерної ДНК і змінюють експресію генів, які кодують протеїни, що регулюють рівень метаболічної активності та визначають харчову поведінку. Інсулін діє на рецептори в дугоподібному ядрі, наслідки його дії подібні до впливу лептину.

■ Гормон адипонектин стимулює поглинання жирних кислот та їх окиснення, але інгібує синтез жирних кислот. Вплив гормону опосередковує AMPК.

■ Гормон ґрелін утворюється у шлунку і діє на орексиґенні нейрони в дугоподібному ядрі, спричиняючи відчуття голоду перед вживанням їжі. Пептидний гормон кишковика PYY_3-36 діє на ті ж нейрони, зменшуючи відчуття голоду після прийому їжі.

Основні терміни

Жирним шрифтом виділено терміни, значення яких наведено у словнику

Нейроендокринна система

метод радіоімунного аналізу (РІА)

аналіз Скетчарда

ендокринні залози

паракринний

автокринний

інсулін

епінефрин

норепінефрин

катехоламіни

ейкозаноїдні гормони

стероїдні гормони

гормон вітамін D

ретиноїдні гормони

тироїдні гормони

оксид азоту (NO)

NO-синтаза

гіпоталамус

задня частка гіпофізу

передня частка гіпофізу

тропічний гормон

тропін

гeпатоцит

адипоцит

міоцит

еритроцит

лейкоцит

лімфоцит

тромбоцит

плазма крові

протеїни плазми крові

кортизол

цукровий діабет

цукровий діабет типу І

цукровий діабет типу ІІ

ґлюкозурія

кетоз

ацидоз

кетоацидоз

тест на толерантність до ґлюкози

термоґенез

лептин

термоґенін (роз'єднувальний протеїн)

орексиґенний

нейропептид Y (НПY)

анорексиґенний

α-меланоцит-стимулюючий гормон (α-МСГ)

Janus-кіназа (JAK)

STAT (трансдуктор сигналу і активатор транскрипції)

термоґенний

AMP-залежна протеїнкіназа (AMРK)

адипонектин

PPAR (пероксисомний рецептор, що активується проліфератором

Ґрелін

PYY_3–36

Література:

Загальна інформація та історія

Crapo, L. (1985) Hormones: The Messengers of Life, W. H. Freeman and Company, New York.

Короткий цікавий огляд історії і результратів дослідження гормонів

Litwack, G. & Norman, A.W. (1997) Hormones, 2nd edn, Academic Press, Orlando, FL.

Чудово написаний і добре ілюстрований вступ до структури, синтезу і функціонування гормонів.

Yalow, R.S. (1978) Radioimmunoassay: a probe for the fine structure of biologic systems. Science 200, 1236–1245.

Історія розвитку радіоімунометодів - нобелівська премія автора.

Структура і функціонування гормонів

Litwack, G. & Schmidt, R.J. (2001) Biochemistry of hormones I: polypeptide hormones. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 5th edn (Devlin, T.M., ed.), pp. 905–958. John Wiley & Sons, Inc., New York.

Litwack, G. & Schmidt, R.J. (2001) Biochemistry of hormones II: steroid hormones. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 5th edn (Devlin, T.M., ed.), pp. 959–989. John Wiley & Sons, Inc., New York.

Специфіка метаболізму в тканинах

Arias, I.M., Boyer, J.L., Chisari, F.V., Fausto, N., Schachter, D., & Shafritz, D.A. (2001) The Liver: Biology and Pathobiology, 4th edn, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia.

Складніший текст; включає розділи з метаболізму вуглеводів, жирів і протеїнів в печінці

Nosadini, R., Avogaro, A., Doria, A., Fioretto, P., Trevisan, R., & Morocutti, A. (1989) Ketone body metabolism: a physiolog-ical and clinical overview. Diabetes Metab. Rev. 5, 299–319.

Randle, P.J. (1995) Metabolic fuel selection: general integration at the whole-body level. Proc. Nutr. Soc. 54, 317–327.

Гормональна реґуляція енергетичного метаболізму

Attie, A.D. & Raines, R.T. (1995) Analysis of receptor-ligand interactions. J. Chem. Ed. 72, 119–123.

Carling, D. (2004) The AMP-activated protein kinase cascade - a unifying system for energy control. Trends Biochem. Sci. 29, [in press].

Elia, M. (1995) General integration and regulation of metabolism at the organ level. Proc. Nutr. Soc. 54, 213–234.

Holloszy, J.O. & Kohrt, W.M. (1996) Regulation of carbohydrate and fat metabolism during and after exercise. Annu. Rev. Nutr. 16, 121–138.

Pilkis, S.J. & Claus, T.H. (1991) Hepatic gluconeogenesis/glycolysis: regulation and structure/function relationships of substrate cycle enzymes. Annu. Rev. Nutr. 11, 465–515.

Більш складний огляд

.

Snyder, S.H. (1985) The molecular basis of communication between cells. Sci. Am. 253 (October), 132–141.

Вступне обговорення ендокринної системи людини

.

Zammit, V.A. (1996) Role of insulin in hepatic fatty acid partitioning: emerging concepts. Biochem. J. 314, 1–14.

Контроль маси тіла

Auwerx, J. & Staels, B. (1998) Leptin. Lancet 351, 737–742. Brief overview of the leptin system and JAK-STAT signal transductions.

Elmquist, J.K., Maratos-Flier, E., Saper, C.B., & Flier, J.S. (1998) Unraveling the central nervous system pathways underlying responses to leptin. Nat. Neurosci. 1, 445–450.

Прекрасний короткий огляд.

Flier, J.S. & Maratos-Flier, E. (1998) Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways. Cell 92, 437–440.

Freake, H.C. (1998) Uncoupling proteins: beyond brown adipose tissue. Nutr. Rev. 56, 185–189.

Огляд структури, функціонування і ролі роз'єднуючих протеїнів.

Friedman, J.M. (2002) The function of leptin in nutrition, weight,

and physiology. Nutr. Rev. 60, S1–S14.

Огляд середнього рівня складности всіх аспектів біології лептинів.

Inui, A. (1999) Feeding and body-weight regulation by hypothalamic neuropeptides—mediation of the actions of leptin. Trends Neurosci. 22, 62–67.

Короткий огляд лептинової системи середнього рівня складности.

Jequier, E. & Tappy, L. (1999) Regulation of body weight in humans. Physiol. Rev. 79, 451–480.

Детальний огляд ролі лептинів в реґулюванні маси тіла, контролю засвоєння їжі і бурої та білої жирової тканини в використанні енерґії.

Korner, J. & Aronne, L.J. (2003) The emerging science of body weight regulation and its impact on obesity treatment. J. Clin. Invest. 111, 565–570.

Marx, J. (2003) Cellular warriors at the battle of the bulge. Science 299, 846–849.

Короткий огляд біохімії контролю ваги і вступ до кількох публікацій в тому ж номері Science, присвячених ожирінню людини.

Unger, R.H. (2003) The physiology of cellular liporegulation. Annu. Rev. Physiol. 65, 333–347.

Складний огляд.

Wang, Y.-X., Lee, C.-H., Tiep, S., Yu, R.T., Ham, J., Kang, H., & Evans, R.M. (2003) Peroxisome-proliferator-activated receptor activates fat metabolism to prevent obesity. Cell 113, 159–170.

Огляд ролі PPAR.

Wood, S.C., Seeley, R.J., Porte, D., Jr., & Schwartz, M.W. (1998) Signals that regulate food intake and energy homeostasis. Science 280, 1378–1383.

Огляд ролі лептину, інсуліну та інших нейропептидів в реґулюванні харчування і катаболізму.

Завдання.

1. ATP та фосфокреатин як джерела енерґії для м'язів. Під час скорочення скелетних м'язів концентрація фосфокреатину у них падає, тоді як концентрація ATP залишається постійною. Однак класичними експериментами Роберта Девіса було показано, що за умови попередньої обробки м'язів 1-фтор-2,4-динітробензолом ( див. стр. ) концентрація ATP швидко знижується, а концентрація фосфокреатину залишається незмінною упродовж серії скорочень. Поясніть ці результати.

2. Метаболізм ґлутамату у мозку. Глутамат поглинається тканиною мозку з крові і перетворюється на ґлутамін, який вивільняється у кров. Навіщо потрібне таке метаболічне перетворення? Як воно відбувається? Насправді кількість утворюваного у мозку ґлутаміну може перевищувати кількість ґлутамату, який надходить з крові. Як виникає надлишкова кількість ґлутаміну? ( Підказка: варто скористатися викладеним у розділі18 матеріалом щодо катаболізму амінокислот; пригадайте, що NH₄⁺ є дуже токсичним для мозку).

3. Відсутність ґліцеролкінази у жировій тканині. Ґліцерол-3-фосфат необхідний для біосинтезу триацилґліцеролів. Адипоцити, спеціалізованою функцією яких є синтез та розщеплення триацилґліцеролів, не можуть безпосередньо використовувати ґліцерол, оскільки позбавлені ензиму ґліцеролкінази, яка каталізує реакцію:

Гліцерол + ATP → ґліцерол-3-фосфат + ADP

У який спосіб жирова тканина забезпечується ґліцерол-3-фосфатом, необхідним для синтезу триацилґліцеролів? Дайте пояснення.

4. Споживання кисню під час фізичних вправ. Доросла людина у сидячому положенні споживає приблизно 0,05 л О₂ упродовж 10 с. Спортсмен, який долає спринтерську дистанцію у 100 м, за цей час споживає 1 л О₂. По закінченні забігу спринтер ще декілька хвилин продовжує посилено дихати (але з меншою частотою), споживаючи ще 4 л О₂ додатково до кількості, яку використовує особа, що сидить.

а) Чому потреба у О₂ під час спринту так зростає?

б) Чому по завершенні забігу залишається потреба у великій кількості О₂?

5. Недостатність тіаміну та функції мозку. У людей з недостатністю тіаміну виявляються типові симптоми нейрологічного розладу: втрата рефлексів, тривожність, порушення розумової діяльності. Чому недостатність тіаміну проявляється у порушенні функцій мозку?

6. Ефективність дії гормонів. За нормальних умов мозкова речовина наднирників людини секретує епінефрин ( С₉Н₁₃NO₃) зі швидкістю, достатньою для підтримання концентрації у кровотоці на півні 10^-10 М. Щоб уявити, чому відповідає ця концентрація, розрахуйте діаметр круглого плавального басейну глибиною 2 м, у якому слід розчинити 1 г ( приблизно чайну ложку) епінефрину для досягнення тієї концентрації, якою є концентрація гормону у крові.

7. Реґуляція рівня гормонів у крові. Період напівжиття молекули більшості гормонів у крові порівняно короткий. Наприклад, якщо ввести тварині радіоактивно мічений інсулін, то половина його зникне з крові через 30 хв.

а) Чому важлива порівняно швидка інактивація циркулюючого гормону?

б) Враховуючи швидку інактивацію гормону поясніть, як підтримується постійний рівень його у крові за нормальних умов?

в) У який спосіб відбувається швидка зміна рівня циркулюючого гормону в орґанізмі?

8. Порівняння водорозчинних та жиророзчинних гормонів. На підставі фізичних властивостей гормони розділяють на два класи: добре розчинні у воді, але порівняно нерозчинні у ліпідах ( наприклад, епінефрин) та порівняно нерозчинні у воді, але добре розчинні у ліпідах ( наприклад, стероїдні гормони). Усі гормони виконують роль реґуляторів клітинної активності, але більшість водорозчинних гормонів не проникає всередину клітин-мішеней, тоді як жиророзчинні гормони, навпаки, проникають у клітини і зрештою впливають на ядро. Поясніть взаємозв'язок між розчинністю, локалізацією рецепторів та механізмом дії цих двох класівгормонів.

9. Різниця між метаболічними процесами у м'язах та печінці у випадку ситуації «боротися чи втікати». Під час стресової ситуації, коли треба прийняти рішення «боротися чи втікати», в орґанізмі відбувається вивільнення у кров епінефрину, який прискорює розщеплення ґлікоґену у печінці, серці та скелетних м'язах. Кінцевим продуктом розщеплення ґлікоґену у печінці є ґлюкоза, а у скелетних м'язах - піруват.

(а) Чому продукти розщеплення ґлікоґену у цих двох тканинах різні?

(б) Які переваги для орґанізму, що потрапив у ситуацію «боротися чи втікати», надає існування цих специфічних шляхів розщеплення ґлікоґену?

10. Надлишкова секреція інсуліну: гіперінсулінізм. У випадку утворення певного типу злоякісних пухлин у підшлунковій залозі спостерігається надлишковий синтез інсуліну β-клітинами. У хворих виявляються такі симптоми, як тремтіння, слабкість, втомлюваність, пітливість та постійне відчуття голоду.

(а) Як впливає гіперінсулінізм на метаболізм вуглеводів, амінокислот та ліпідів у печінці?

(б) Які причини виникнення описаних симптомів? Поясніть, чому з часом гіперінсулінізм призводить до порушення мозкової діяльності?

11. Термоґенез, спричинений тироїдними гормонами. Тироїдні гормони беруть участь у реґулюванні швидкості основного метаболізму. У випадку введення тваринам надлишку тироксину в печінці зростає швидкість поглинання кисню та посилюється утворення тепла (термоґенез), однак концентрація ATP у тканині залишається на рівні норми. Запропоновано різні пояснення термоґенної дії тироксину. Одне з них полягає у тому, що надлишок тироксину викликає роз'єднання окисного фосфорилювання у мітохондріях. Яким чином, виходячи з такого припущення, можна пояснити наведені вище спостереження? Згідно з іншим припущенням, термоґенез зумовлює підвищення швидкості використання ATP у тканинах - мішенях тироксину. Чи вважаєте ви таке пояснення правильним? Чому?

12. Функція прогормонів. У чому полягають можливі переваги синтезу гормонів у вигляді прогормонів?

13. Джерела ґлюкози під час голодування. Доросла людина споживає приблизно 160 г ґлюкози на добу, з яких 120 г використовує мозок. Наявних в орґанізмі запасів ґлюкози ( ≈20 г ґлюкози циркулює у крові та ≈190 г міститься у складі ґлікоґену) вистачає приблизно на одну добу Як орґанізм, що голодує, отримуватиме ґлюкозу після того, як її запаси вичерпаються?

14. Парабіотичні ob/ob-миші. За допомогою хірургічних методів дослідники можуть об’єднати кровоносні системи двох мишей таким чином, що в орґанізмах обох тварин буде циркулювати одна й та ж кров. Таких мишей називають парабіотичними. Продукти, вивільнені у кров в орґанізмі однієї миші, через спільну систему циркуляції потрапляють в орґанізм іншої. Тварини можуть харчуватися незалежно одна від одної. Якщо створити парабіотичну пару з ob/ob-мишей ( обидві копії ґену ОВ дефектні) та нормальних OB/OB-мишей (обидві копії ґену ОВ нормальні) , то як зміниться вага кожної з цих мишей?

Рисунок 23-1. Сиґналювання у нейроендокринній системі. (а) У процесі нейронального сиґналювання сиґнали (нервові імпульси) виникають у тілі нейрону і дуже швидко передаються на значні відстані до закінчення аксону, де відбувається вивільнення нейротрансмітерів та дифузія до клітини-мішені (це може бути інший нейрон, міоцит, або секреторна клітина). Клітина-мішень може бути розташована на відстані лише частки мікрометра або декількох мікрометрів від місця вивільнення нейротрансмітера. (б) У процесі гормонального сиґналювання в ендокринній системі гормони виділяються у кровотік і переносяться ним по усьому тілу до тканин-мішеней, які можуть бути розташовані на відстані метра або й більше від секреторної клітини. Як нейротрансмітери, так і гормони взаємодіють зі специфічними рецепторами, розташованими на поверхні або всередині клітин-мішеней, і індукують їхні відповіді.

(а) Нейрональне сиґналювання

Нервовий імпульс

Клітини-мішені

Нервовий імпульс Скорочення Секреція

Метаболічна зміна

Кровотік

(б) Ендокринне сиґналювання

Рисунок 23-2. Структура гормону вивільнення тиротропіну (ГВТ). Цей гормон, який завдяки величезним зусиллям дослідників виділили з екстракту гіпоталамуса, виявився похідним трипептиду Glu-His-Pro. Карбоксильна група бічного ланцюга амінокінцевого залишку Glu з’єднана амідним зв'язок (позначено червоним) з його -аміногрупою, внаслідок чого утворюється піроґлутамат, а карбоксильна група карбоксикінцевого залишку Pro перетворюється на амід (позначена червоним група –NH₂). Подібні модифікації часто зустрічаються у невеликих за розмірами молекулах пептидних гормонів. У типовому протеїні з M_r ~50 заряди на кінцевих аміно- та карбоксильних групах майже не впливають на загальний заряд молекули, проте у випадку трипептидного гормону ці заряди визначають властивості пептиду. Утворення амідних похідних нейтралізує такі заряди.

Піроґлутамат Гістидин Проліламід

Рисунок 23-3. Радіоімунний аналіз (РІА). (а) Мічений радіоактивним ізотопом гормон (червоного кольору) у низькій концентрації інкубують у середовищі з  фіксованою кількістю антитіла, специфічного до цього гормону, або з  фіксованою кількістю антитіла і різними концетраціями неміченого гормону (блакитного кольору). В останньому випадку молекули неміченого гормону конкурують з міченими молекулами за центри зв'язування з антитілом; кількість зв'язаного з антитілами міченого гормону обернено пропорціонально залежить від

концентрації наявного у середовищі неміченого гормону. (б) Радіоімунний аналіз адренокортикотропного гормону (АКТГ). Для розрахунку кількості наявного у зразку АКТГ (неміченого) користуються стандартною кривою, яка характеризує залежність відношення [зв'язаний]/[незв'язаний мічений АКТГ] від [доданого неміченого АКТГ]. Якщо, наприклад, значення співвідношення [зв'язаний гормон/вільний гормон] у зразку з невідомою кількістю неміченого гормону становить 0,4 ( вказано стрілкою), то у такій пробі міститься приблизно 20 пг АКТГ.

(а) Радіоактивно мічений гормон Антитіло Радіоактивно мічений та немічений гормон

(б) збоку: Радіоактивно мічений АКТГ

відношення [зв'язаний]/[незв'язаний]

Доданий немічений АКТГ (пг)

Стандартна крива

Невідомий зразок

Рисунок 23-4 Два основні механізми дії гормонів. Пептидні та амінні гормони діють швидше порівняно зі стероїдними та тироїдними гормонами.

Пептидний або амінний гормон зв'язується з рецептором ззовні клітини; діє через рецептор, не проникаючи всередину клітини

Стероїдні або тироїдні гормони проникають всередину клітини; гормон-рецепторний комплекс діє у ядрі.

Рец Плазматична мембрана

Вторинний посередник (напр., cAMP) Рец Зміна транскрипції специфічних ґенів

Ядро

Зміна активності існуючих ензимів Зміна кількості новосинтезованих протеїнів

Таблиця 23-1 Класи гормонів

Тип	Приклад	Шлях синтезу	Спосіб дії
Пептидні	Інсулін, ґлюкаґон	Протеолітичний процесинг прогормона	Рецептори плазматичної мембрани; вторинні месенджери
Катехоламінні	Епінефрин	З тирозину
Ейкозаноїдні	ПҐЕ1	З арахідонату (жирна кислота 20:4)
Стероїдні	Тестостерон	З холестеролу	Ядерні рецептори; реґуляція транскрипції
Вітамін D	1,25-Дигідрокси холекальциферол	З холестеролу
ретиноїдні	Ретиноєва кислота	З вітаміну А
Тироїдні	Трийодтиронін (Т3)	З Tyr, що входить до складу тироґлобуліну
Окис азоту	Окис азоту	З арґініну + О2	Цитозольний рецептор (гуанілатциклаза) та вторинний месенджер (cGMP)

Рисунок 23-5. Інсулін. Зріла молекула інсуліну утворюється внаслідок протеолітичного розщеплення більшого за розмірами попередника - препроінсуліну. Спочатку з амінокінця препроінсуліну відщеплюється сегмент, що містить 23 амінокислотних залишки (сиґнальна послідовність, і формується три дисульфідних зв'язки – так молекула препроінсуліну перетворюється на проінсулін. Після протеолітичного видалення зі складу проінсуліну С-пептиду утворюється молекула інсуліну, яка складається з ланцюгів А та В. Амінокислотну послідовність інсуліну бика наведено на Рис. 3-24.

Препроінсулін Сиґнальна послідовність

Проінсулін

Зрілий інсулін

Ланцюг А ланцюг В

Сиґнальна послідовність С-пептид

Рисунок 23-6 Протеолітичний процесинг попередника проопіомеланокортину (ПОМК). Первинний продукт експресії ґену ПОМК - довгий поліпептид, який зазнає розщеплення під дією низки специфічних протеаз з утворенням АКТГ, - і - ліпотропіну, -, - і -MСГ (меланоцитостимулюючого гормону), кортикотропіноподібного проміжного пептиду (КППП), -ендорфіну та Met-енкефаліну. Місцем розщеплення служать пари залишків основних амінокислот - Arg-Lys, Lys-Arg або Lys-Lys.

Ґен проопіомеланокортину (ПОМК)

ДНК мРНК Сиґнальний пептид

- МСГ АКТГ -Ліпотропін

-МСГ КППП -ендорфін -ліпотропін -ендорфін

-МСГ Met-енкефалін.

Рис. 23-7 Основні ендокринні залози орґанізму людини (затінено рожевим кольором)

Гіпоталамус Гіпофіз Щитоподібна залоза Прищитоподібна залоза (за щитоподібною), Жирова тканина, Наднирники, Підшлункова залоза, Нирки, Яєчники ( у жінок) Яєчка (у чоловіків)

Рисунок 23-8. Основні ендокринні системи та їхні тканини-мішені. Сиґнали, які виникають у центральній нервовій системі (зверху), через серію проміжних мішеней передаються до тканини, яка є кінцевою мішенню дії гормону (внизу). Окрім наведених на схемі систем, гормони секретують також тимус, шишкоподібна залоза або клітинні угруповання у шлунково-кишковому тракті. Пунктирні лінії вказують на нейрональні зв'язки.

Надходження сиґналу з середовища

Сиґнали нейроендокринного

походження

Центральна нервова системи

Гіпоталамус

Гормони гіпоталамусу (фактори вивільнення)

Первинні мішені

Передня частка гіпофізу Кортикотропін (АКТГ) Mr 4 500 Тиротропін Mr. 28000 Фолікулостимулюючий гормон Mr 24 000 Лютеїнізуючий гормон Mr 20 500 Соматотропін (гормон росту) Mr. 21 500 Пролактин Mr 22 000

Задня частка гіпофізу Окситоцин Mr. 1 007 Вазопресин (антидіуретичний гормон) Mr 1 040 Рівень ґлюкози у крові

Вторинні мішені Кора наднирників Кортизол, кортикостерон, альдостерон

Щитоподібна залоза Тироксин (Т₄), трийодтиронін (Т₃)

Яєчники/яєчка Проґестерон, естрадіол Тестостерон

Острівцеві клітини підшлункової залози Інсулін, ґлюкаґон, соматостатин

Мозкова речовина наднирників Епінефрин

Кінцеві мішені Різні тканини М'язи, печінка Репродуктивні орґани

Печінка, кістки Молочні залози Гладкі м'язи, молочні залози Артеріоли, нирки Печінка, м'язи, Печінка, м'язи, серце

Рисунок 23-9 Нейроендокринні джерела гормональних сиґналів. (а) Анатомічне розташування гіпоталамуса та гіпофіза. (б) Деталі структури гіпоталамо-гіпофізної системи. Сиґнали, що надходять від сполучних нейронів стимулюють гіпоталамус до секреції факторів вивільнення у кровоносну судину, через яку гормони переносяться до капілярної сітки у передній частці гіпофізу. У відповідь на кожний гіпоталамічний фактор вивільнення передня частка гіпофізу виділяє у загальний кровообіг відповідний гормон. Гормони задньої частки гіпофізу синтезуються в нейронах, тіла яких розташовані у гіпоталамусі, і по аксонах транспортуються до нервових закінчень у задній частці гіпофізу, де зберігаються доти, доки у відповідь на нейрональний сиґнал не вивільняться у кровотік.

(а) Гіпоталамус Передня частка гіпофіза Задня частка гіпофіза

(б) По аферентному нерву сигнали надходять до гіпоталамуса

Гіпоталамус Аксони нейронів Вивільнення гіпоталамічних факторів в артеріальну кров Передня частка гіпофіза Сітка капілярів Вивільнення гормонів передньої частки гіпофізу (тропінів)

Знизу вліво: По венах гормони потрапляють у кровообіг Вивільнення гормонів задньої частки гіпофізу ( вазопресину, окситоцину) Задня частка гіпофізу Артерії

Рисунок 23-10. Два гормони задньої частки гіпофізу. На карбоксильних кінцях молекул обох гормонів розташовані залишки ґліцинаміду, -NH-CH₂-CONH₂ (як зазначено на Рис.23-2, амідування карбоксильного кінця характерне для коротких пептидних гормонів). Ці два гормони, амінокислотна послідовність яких однакова за винятком двох залишків (затінених рожевим), мають абсолютно різну біологічну дію. Окситоцин діє на гладкі м'язи матки та на молочні залози, викликаючи скорочення матки під час пологів та посилюючи виділення молока під час лактації. Вазопресин (який називають також антидіуретичним гормоном) посилює реабсорбцію води нирками та прискорює звуження судин, підвищуючи кровяний тиск.

Окситоцин людини Вазопресин людини (антидіуретичний гормон)

Рисунок 23-11. Каскад вивільнення гормонів після надходження сиґналу від нервової системи до гіпоталамуса. У кожній ендокринній тканині цього шляху отриманий з попередньої ланки сиґнал посилюється і викликає вивільнення наступного гормона. Гормональний каскад реґулюється на кількох рівнях шляхом інгібування кінцевим гормоном за типом зворотного зв’язку. У такий спосіб продукт контролює процес власного утворення, як це має місце і у випадку реґулювання біосинтетичних шляхів всередині окремої клітини.

Інфекція вправо: Крововилив Гіпоглікемія Біль Страх

Центральна нервова система

Гіпоталамус

Гормон вивільнення кортикотропіну (нг)

Передня частка гіпофізу

Адренокортикотропний гормон ( АКТГ) (мкг)

Наднирники

Кортизол (мг)

М'язи Печінка Жирова тканина

Рисунок 23-12 Спеціалізовані метаболічні функції тканин ссавців

Мозок вправо

Транспортує іони для підтримання мембранного потенціалу; інтегрує інформацію з організму і довкілля; посилає сиґнали до інших орґанів

Лімфатична система

Переносить ліпіди з кишковика до печінки

Жирова тканина

Синтезує, запасає і виділяє триацилґліцероли

Скелетний м'яз

Використовує ATP для виконання механічної роботи.

Тонкий кишковик

Поглинає поживні речовини з їжі і транспортує їх у кров або лімфатичну систему

Портальна вена

Переносить поживні речовини з кишковика до печінки

Печінка

Переробляє жири, вуглеводи і протеїни їжі; синтезує і розподіляє ліпіди, кетонові тіла і глюкозу в інші тканини; перетворює надлишок азоту на сечовину.

Підшлункова залоза

Виділяє інсулін і ґлюкаґон у відповідь на зміну концентрації ґлюкози у крові

Таблиця 23-2. Шляхи метаболізму вуглеводів, амінокислот та жирів, розглянуті у попередніх розділах

Шлях	Номер рисунка
Цикл лимоноої кислоти: ацетил-CoA → 2СО2	16-7
Окисне фосфорилювання: синтез ATP	19-17
Катаболізм вуглеводів Ґлікоґеноліз: ґлікоґен→ ґлюкозо-1-фосфат → ґлюкоза крові Надходження гексоз у ґліколіз: фруктоза, манноза, ґалактоза→ ґлюкозо-6-фосфат Ґліколіз: ґлюкоза → піруват Піруватдегідроґеназна реакція: піруват → ацетил-CoA Молочнокисле бродіння: ґлюкоза → лактат + 2 ATP Пентозофосфатний шлях: ґлюкозо-6-фосфат → пентозофосфати + NADPH	15-3, 15-4 14-9 14-2 16-2 14-3 14-21
Анаболізм вуглеводів Ґлюконеоґенез: проміжні сполуки циклу лимонної кислоти → ґлюкоза Глюкозо-аланіновий цикл: ґлюкоза → піруват → аланін → ґлюкоза Синтез ґлікоґену: ґлюкозо-6-фосфат → ґлюкозо-1-фосфат → ґлікоґен	14-16 18-9 15-8
Метаболізм амінокислот та нуклеотидів Розщеплення амінокислот: амінокислоти → ацетил-CoA, проміжні сполуки циклу лимонної кислоти Синтез амінокислот Цикл сечовини: NH3 → сечовина Глюкозо-аланіновий цикл: аланін → ґлюкоза Синтез нуклеотидів: амінокислоти → пурини, піримідини Синтез гормонів та нейротрансмітерів	18-15 22-9 18-10 18-9 22-33, 22-36 22-29
Катаболізм жирів β-Окиснення жирних кислот: жирні кислоти → ацетил-CoA Окиснення кетонових тіл: β-гідроксибутират → ацетил-CoA → СО2 циклу лимонної кислоти	17-8 17-19
Анаболізм жирів Синтез жирних кислот: ацетил-CoA → жирні кислоти Синтез триацилґліцеролів: ацетил-CoA → жирні кислоти → триацилґліцероли Утворення кетонових тіл: ацетил-CoA → ацетоацетат, β-гідроксибутират Синтез холестеролу та холестерилових ефірів: ацетил-CoA → холестерол → холестеринові ефіри Синтез фосфоліпідів: жирні кислоти → фосфоліпіди	21-5 21-18 21-19 17-18 від 21-33 до 21-37 21-27; від 21-23 до 21-28

Рисунок 23-13 Метаболічні шляхи ґлюкозо-6-фосфату в печінці. Тут і на Рис. 23-14 і 23-15 анаболічні шляхи позначено стрілками, направленими вгору, катаболічні - донизу, а перерозподіл між орґанами – горизонтальними стрілками. Пронумеровані на кожному рисунку процеси описано в тексті.

Ґлікоґен печінки Гепатоцит

Ґлюкозо-6-фосфат Ґлюкоза крові

ґліколіз пентозофосфатний шлях

Триацилґліцероли, фосфоліпіди Піруват Рибозо-5-фосфат

Жирні кислоти Холестерол

Ацетил-CoA

цикл лимонної кислоти окисне фосфорилювання

Рисунок 23-14 Метаболізм амінокислот у печінці.

Протеїни печінки Гепатоцит

Нуклеотиди, гормони, порфірини Протеїни плазми Протеїни тканин

Амінокислоти Амінокислоти крові

Ґлікоґен м'язів NH₃ Сечовина Амінокислоти м’язів

Глюкоза цикл сечовини

Піруват Аланін

глюконеоґенез

Ліпіди Жирні кислоти Ацетил-CoA

Ґлікоґен Глюкоза цикл лимонної кислоти окисне фосфорилювання

Рисунок 23-15 Метаболізм жирних кислот у печінці

Ліпіди печінки Гепатоцит

Жирні кислоти Ліпопротеїни плазми

Вільні жирні кислоти крові

β- окисення

Стероїдні гормони Жовчні солі

Холестерол

Ацетил-CoA Кетонові тіла крові

цикл лимонної кислоти окисне фосфорилювання

Рисунок 23-16. Мікрофотографія адипоцитів людини, отримана за допомогою скануючого електронного мікроскопа. У жировій тканині капіляри та колаґенові волокна формують сітку навколо сферичних адипоцитів, яка їх підтримує. Майже весь внутрішній простір цих метаболічно дуже активних клітин заповнений жировими краплинами.

Рисунок 23-17 Енерґетичне забезпечення скорочення м’язів. Для синтезу ATP в м’язах у стані спокою, під час помірної активності та у періоди максимального навантаження використовуються різні види «палива». Швидко постачати ATP може фосфокреатин.

Період максимального навантаження

Ґлікоґен м’язів Лактат (вправо) Фосфокреатин

Період максимального навантаження Креатин

Скорочення м’ язів

Помірне навантаження або стан спокою

Жирні кислоти, кетонові тіла, ґлюкоза крові

Рисунок 23-18 Метаболічна взаємодія між скелетними м’язами та печінкою. У випадку максимального фізичного навантаження скелетні м’язи використовують у якості джерела енерґії ґлікоґен, перетворюючи його на лактат ґліколітичним шляхом. У відновлювальний період частина утвореного лактату переноситься у печінку, де використовується для синтезу ґлюкози шляхом ґлюконеоґенезу. Утворена ґлюкоза надходить у кров і повертається до м’язів, де використовується для відновлення запасів ґлікоґену. Весь цей шлях ( ґлюкоза лактат ґлюкоза) носить назву циклу Корі.

М’язи: у разі швидкого скорочення ATP утворюється шляхом ґліколізу

Лактат Ґлікоґен

Лактат крові Ґлюкоза крові

Лактат Ґлюкоза

Печінка: у період відновлення ATP використовується для синтезу ґлюкози (шляхом ґлюконеоґенезу)

Рисунок 23-19. Електронна мікрофотографія серцевого м’яза. У збагаченій на мітохондрії тканині серця відбувається окиснення пірувату, жирних кислот, кетонових тіл та синтез ATP. Завдяки постійному аеробному метаболізму серце людини здатне перекачувати кров зі швидкістю приблизно 6 л/хв., тобто близько 350 л/год. або 200 х 10⁶ л/70 років.

Рисунок 23-20. Джерела енерґетичного забезпечення мозку змінюються залежно від режиму харчування. Мозок здатний використовувати кетонове тіло β-гідроксибутират.

Голодування Кетонові тіла

Нормальнв харчування Ґлюкоза

Електрогенний транспорт за участю Na⁺,K⁺-ATPази

Рисунок 23-21. Метаболізм ґлюкози у мозку. Техніка сканування методом позитронної емісійної томографії (ПЕТ) виявляє метаболічну активність в окремих ділянках мозку. Сканування ПЕТ дозволяє візуалізувати мічену ізотопом ґлюкозу в точно локалізованих ділянках мозку живої особи в реальному часі. Позитроновипромінювальний аналоґ ґлюкози (2-[¹⁸F]-фтор-2-дезокси-D-ґлюкоза) вводять у кров; через кілька секунд ПЕТ-сканування показує, скільки ґлюкози засвоює кожна ділянка мозку, тобто вимірюється її метаболічна активність. На рисунку наведено ПЕТ-зображення поперечних зрізів мозку у напрямку від передніх відділів до задніх на трьох рівнях від вершини (ліворуч) до основи (праворуч). Зображення демонструють метаболізм глюкози (в мг/100 г/хв) у мозку досліджуваної особи, яка (а) перебувала у стані спокою та (б) не спала впродовж 48 год.

Рисунок 23-22. Склад крові. Цільну кров можна розділити методом центрифуґування на плазму та клітинні компоненти. Близько 10% плазми крові припадає на розчинені сполуки, з яких майже 10% становлять неорґанічні солі, 20% - низькомолекулярні орґанічні молекули і 70% - протеїни плазми. На рисунку перераховано основні розчинні компоненти. Кров містить і інші сполуки, часто у слідових кількостях. До них належать інші метаболіти, ензими, гормони, вітаміни, мікроелементи та жовчні пігменти. Визначення концентрації компонентів плазми крові має важливе значення для діаґностики та лікування багатьох захворювань.

Клітини Еритроцити Лейкоцити Тромбоцити

Плазма крові Н₂О Розчинені сполуки

Неорґанічні компоненти (10%)

NaCl, бікарбонати, фосфати, СаCl₂, MgCl₂, KCl, Na₂SO₄

Органічні метаболіти та відпрацьовані продукти (20%)

глюкоза, амінокислоти, лактат, піруват, кетонові тіла, цитрат, сечовина, сечова кислота

Протеїни плазми (70%)

Основні протеїни плазми: сироватковий альбумін, ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛНЩ), ліпопротеїни високої щільності (ЛВЩ), імуноглобуліни (сотні типів), фібриноґен, протромбін, спеціалізовані транспортні протеїни, наприклад, трансферин

Рисунок 23-23 Фізіологічні наслідки низького вмісту ґлюкози в крові людини. Рівень ґлюкози 40 мг/100 мл і нижче вважають важкою гіпоґлікемією.

Глюкози крові (мг/мл)

Нормальний рівень

Легкі неврологічні симптоми; голод

Виділення ґлюкаґону, епінефрину, кортизолу

Пітніння, тремтіння

Летарґія'

Конвульсії, кома

Незворотне ушкодження мозку (якщо триває довго)

Смерть

Рисунок 23-24. Ендокринна система підшлункової залози. Окрім екзокринних клітин (див. Рис. 18-3б), які виділяють ензими травлення у формі зимоґенів, підшлункова залоза містить ендокринну тканину - острівці Ланґерганса. Вони складаються з α, β і δ-клітин (позначають також як клітини відповідно А, В і D); кожен тип клітин виділяє специфічний поліпептидний гормон.

Підшлункова залоза

α-клітина (ґлюкаґон) β-клітина (інсулін) δ-клітина (соматостатин) Кровоносні судини

Рисунок 23-25. Реґуляція ґлюкозою секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Якщо рівень ґлюкози у крові високий, то внаслідок активного метаболізму її в β-клітинах внутрішньоклітинна [ATP] підвищується, що призводить до закривання К⁺-каналів у плазматичній мембрані і деполяризує мембрану. У відповідь на зміну мембранного потенціалу у плазматичній мембрані відкриваються потенціал-керовані Са²⁺-канали, що зумовлює надходження Са²⁺ у клітини і зростання цитозольної [Ca²⁺] до рівня, достатнього для початку виділення інсуліну шляхом ексоцитозу.

 Ґлюкоза Транспортер ґлюкози GLUT2 Позаклітинний простір

β-клітина підшлункової залози

Ґлюкоза гексокіназа ІV (ґлюкокіназа)

Ґлюкозо 6-фосфат ґліколіз цикл лимонної кислоти

окисне фосфорилювання Ядро

ATP-керований К⁺-канал Ґранули інсуліну Секреція інсуліну

деполяризація Потенціал-керований Са²⁺-канал

Таблиця 23-3

Вплив інсуліну на рівень ґлюкози у крові: поглинання ґлюкози клітинами та запасання у вигляді триацилґліцеролів і ґлікоґену
Метаболічний ефект	Ензим-мішень
 Поглинання ґлюкози (м'язи, жирова тканина)	 Транспортер ґлюкози (GLUT4)
 Поглинання ґлюкози (печінка)	 Ґлюкокіназа (підвищення експресії)
 Синтез ґлікоґену (печінка, м'язи)	 Ґлікоґенсинтаза
Розщеплення ґлікоґену (печінка, м'язи)	 Ґлікоґенфосфорилаза
 Гліколіз, утворення ацетил-CoA (печінка, м'язи)	 ФФК-1 (за рахунок  ФФК-2)  Піруватдегідроґеназний комплекс
 Синтез жирних кислот (печінка)	 Ацетил-CoA - карбоксилаза
 Синтез триацилґліцеролів (жирова тканина)	 Ліпопротеїнліпаза

Рисунок 23-26. Стан задовільного харчування: ліпоґенна печінка. Безпосередньо після споживання висококалорійної їжі ґлюкоза, жирні кислоти і амінокислоти надходять до печінки. Інсулін, що виділяється у відповідь на високу концентрацію ґлюкози в крові, стимулює поглинання ґлюкози тканинами. Певна частина ґлюкози постачається в мозок для забезпечення його енерґетичних потреб, інша - в жирову і м'язову тканину. Надлишок ґлюкози в печінці окиснюється до ацетил-CoA, який використовується для синтезу жирних кислот і триацилґліцеролів, які переносяться у складі ЛДНЩ до жирової і м'язової тканин. Необхідний для синтезу ліпідів NADPH утворюється внаслідок окиснення ґлюкози у реакціях пентозофосфатного шляху. Надлишок амінокислот перетворюється на піруват і ацетил-CoA, які також використовуються для синтезу ліпідів. Харчові жири у формі хіломікронів переносяться лімфатичною системою з кишковика до м'язів і жирової тканини.

Інсулін до мозку, жирової тканини, м'язів

Підшлункова залоза Інсулін

справа Ґлюкоза Глюкоза Мозок ТАГ Жирова тканина

середина Ґлюкоза Ґлікоґен Печінка Піруват

Амінокислоти Ацетил-CoA α-Кетокислоти Синтез протеїнів Сечовина ТАГ ЛДНЩ

Жирні кислоти М'яз

Зліва Глюкоза Амінокислоти Жири Кишковик ТАГ

Лімфатична система

Рисунок 23-27. Стан посту: ґлюкоґенна печінка. Після кількох годин без їжі печінка стає головним джерелом ґлюкози для забезпечення мозку. Ґлікоґен печінки розщеплюється, а утворений ґлюкозо-1-фосфат перетворюється на ґлюкозо-6-фосфат, а потім на вільну ґлюкозу, яка виділяється у кровоносне русло. Амінокислоти і ґліцерол, що утворилися внаслідок розщеплення відповідно протеїнів та ТАГ жирової тканини, використовуються для ґлюконеоґенезу. Печінка використовує жирні кислоти як головне джерело енерґії, а надлишок ацетил-CoA перетворюється на кетонові тіла і експортується в інші тканини для постачання енергії; від цього джерела енергії за відсутності постачання глюкози особливо залежить мозок.

Підшлункова залоза

Ґлюкаґон

Печінка зліва Ґлюкозо-6-фосфат Ґлікоґен Глюкоза

ґлюконеоґенез

Піруват Амінокислоти Протеїн

Кетонові тіла Жирні кислоти

Справа Мозок Ґлюкоза Кетонові тіла Ґліцерол

Жирні кислоти ТАГ Жирова тканина

Внизу Кетонові тіла М'яз Протеїни

Таблиця 23-4. Вплив ґлюкаґону на рівень ґлюкози у крові: утворення та вивільнення ґлюкози печінкою
Метаболічний ефект	Вплив на метаболізм ґлюкози		Ензим-мішень
↑ Розщеплення ґлікоґену (печінка)	Ґлікоґен ґлюкоза		↑ Ґлікоґенфосфо рилаза
 Синтез ґлікоґену ( печінка)	Менше глюкози запасається у формі ґлікоґену		 Ґлікоґенсинтаза
 Ґліколіз ( печінка)	Менше глюкози використовується як джерело енергії у печінці		 ФФК-1
Ґлюконеоґенез ( печінка)	Амінокислоти Ґліцерол  ґлюкоза Оксалоацетат		 ФБФаза-2 ↑ Піруваткіназа ↓ ФЕП-карбоксикіназа
 Мобілізація жирних кислот (жирова тканина)	Менше глюкози використовується як джерело енергії у печінці і м’язах		 Триацилґліце ролліпаза, фосфорилювання периліпину
 Кетоґенез		Слугує альтернативним до глюкози джерелом енерґії для мозку	↑ Ацетил-CoA- карбоксилаза

Рисунок 23-28. Енергетичний метаболізм у печінці під час тривалого посту або неконтрольованого діабету. Після того, як запаси вуглеводів вичерпано, - важливим джерелом ґлюкози стають протеїни; глюкоза утворюється з ґлюкоґенних амінокислот шляхом ґлюконеоґенезу. - Жирні кислоти, які надходять з жирової тканини, перетворюються на кетонові тіла і спрямовуються до мозку. Пунктирними стрілками позначено реакції, які уповільнюються під час голодування. Окремі етапи обговорено у тексті.

1 Унаслідок розщеплення протеїнів утворюються ґлюкоґенні амінокислоти

2 Сечовина транспортується у нирки і виводиться з орґанізму

3 Проміжні сполуки циклу лимонної кислоти використовуються для ґлюконеоґенезу

4 Ґлюкоза з кровотоком переноситься до мозку

5 Жирні кислоти (що надійшли з жирової тканини) окиснюються, постачаючи енергію і ацетил-CoA

6 Через нестачу оксалоацетату гальмується поступання ацетил-CoA в цикл лимонної кислоти і відбувається його накопичення

7 Накопичення ацетил-CoA сприяє утворенню кетонових тіл

8 Кетонові тіла переносяться з кровотоком до мозку, де використовуються як джерело енергії

Протеїни - Амінокислоти- NH₃ -Сечовина -2

Оксалоацетат Фосфоенолпіруват Глюкозо-6-фосфат Глюкоза 4 Ацетил-CoA Жирні кислоти- -5

Ацетоацетил-CoA Кетонові тіла

Цитрат Гепатоцит

Таблиця 23-5. Сполуки, що використовуються у якості джерел метаболічної енергії на початковій стадії посту в орґанізмі чоловіків вагою 70 кг (нормальна вага) та 140 кг (стан ожиріння)
Тип сполуки	Вага ( кг)	Еквівалент у калоріях (тисячі ккал (кДж))	Термін вижи- вання (місяці)*
Чоловік вагою 70 кг: Триацилґліцероли (жирова тканина) Протеїни (переважно м'язів) Ґлікоґен (м'язів, печінки) Метаболіти, що циркулюють (ґлюкоза, жирні кислоти, триацилґліцероли та ін.) Усього	15 6 0,225 0, 023	141 (589) 24 (100) 0, 90 ( 3,8) 0,10 ( 0,42) 166 (694)	3
Чоловік вагою 140 кг: Триацилґліцероли (жирова тканина) Протеїни (переважно м'язів) Ґлікоґен (м'язи, печінка) Метаболіти, що циркулюють Усього	80 8 0,23 0,025	752 (3,140) 32 (134) 0,92 (3,8) 0,11 (0,46) 785 (3,280)	14

* Термін виживання розраховують, припускаючи, що основні енерґетичні витрати становлять 1800 ккал на добу

Рисунок 23-29. Вміст жирних кислот, ґлюкози і кетонових тіл у плазмі крові під час першого тижня голодування. Незважаючи на гормональні механізми для підтримання рівня ґлюкози в крові, він починає зменшуватися уже під час перших двох днів голодування. Рівень кетонових тіл, майже відсутніх перед голодуванням, різко зростає після 2-4 днів голодування. За умови тривалого голодування ці водорозчинні кетони, ацетоацетат і β-гідроксибутират, стають додатковим до ґлюкози джерелом енерґії. Жирні кислоти не здатні слугувати «паливом» для мозку, оскільки не проникають через бар'єр кров-мозок.

Концентрація у плазмі (мМ) Тривалість голодування (дні)

Кетонові тіла

Ґлюкоза

Жирні кислоти

Таблиця 23-6. Фізіологічні та метаболічні ефекти епінефрину: підготовка до дії Негайний ефект Загальний ефект
Фізіологічний ↑ Швидкість серцевих скорочень ↑ Кров’яний тиск ↑Розширення дихальних шляхів	Збільшення надходження О2 до тканин (м’язів)
Метаболічний ↑Розщеплення ґлікоґену (м’язи, печінка) ↓Синтез глікоґену (м’язи, печінка) ↑Глюконеоґенез (печінка) ↑Гліколіз (м’язи) ↑Мобілізація жирних кислот (жирова тканина) ↑Секреція ґлюкаґону ↓Секреція інсуліну	Збільшення продукції ґлюкози як джерела енергії Збільшення продукції ATP у м’язах Збільшення доступності жирних кислот як джерела енергії Посилення метаболічних ефектів епінефрину

Рисунок 23-30. Модель критичної точки для підтримання сталої маси. Коли маса жирової тканини зростає, то виділяється лептин, який інгібує споживання їжі і синтез жирів, та стимулює окиснення жирних кислот. Коли маса жирової тканини зменшується, то зниження продукції лептину сприяє зростанню споживання їжі і зменшенню швидкості окиснення жирних кислот.

Їжа

синтез жирів

Жирова тканина

β-окиснення жирів

Енерґія, тепло

Рисунок 23-31. Порушення синтезу лептину призводить до ожиріння. Ці дві миші однакові за віком і мають дефектний ґен ОВ. Миша праворуч щодня отримує ін'єкцію очищеного лептину і важить 35 гр. Миша ліворуч не отримує лептину, вона з'їдає набагато більше харчів і менш активна, а її вага становить 67 г.

Рисунок 23-32. Гіпоталамічна регуляція поглинання їжі та витрачання енерґії. (а) Анатомія гіпоталамуса. (б) Взаємозв'язок між гіпоталамусом та адипоцитом, описаний у тексті.

Вентромедіальне ядро Пришлуночкове ядро вправо Лептин (через кров) Передня частка гіпофіза Жирова тканина Задня частка гіпофіза Нейрональний сиґнал ( через симпатичний нейрон) Дугоподібне ядро

б- ₃-Адренерґічний рецептор Норепінефрин

Тепло G-протеїн Аденілілциклаза

Адипоцит

-окиснення

Протеїнкіназа А

Жирні кислоти Гормоночутлина ліпаза Роз'єднувальний протеїн

ТАГ Жирові краплини Периліпин

Ядро Посилена експресія гена РП

Рисунок 23-33. Гормони, які контролюють споживання їжі. Дві групи нейросекреторних клітин, що входять до складу дугоподібного ядра, отримують гормональну інформацію і ретранслюють нейронні сиґнали до клітин м'язів, жирової тканини та печінки. Жирова тканина і підшлункова залоза виділяють, відповідно, лептин та інсулін у кількості, пропорційній до маси жиру в організмі. Ці два гормони діють на анорексиґенні нейросекреторні клітини (червоного кольору) і спричиняють вивільнення α-МСГ; це викликає нейронні сиґнали щодо зменшення споживання їжі і посилення метаболізму поживних речовин. Лептин та інсулін діють також на орексиґенні клітини (зеленого кольору), гальмують виділення НПY і знижують рівень передачі до тканин сиґналу "їсти". Як описано далі в тексті, шлунковий гормон ґрелін стимулює апетит шляхом активування клітин, що експресують НПY; PYY_3-36, який виділяє товстий кишковик, інгібує ці нейрони і зменшує апетит. Кожен з двох типів нейросекреторних клітин інгібує синтез гормонів іншим типом, так що сиґнал, який активує орексиґенні тканини, дезактивує анорексиґенні, і навпаки. Це посилює вплив стимулюючих сиґналів.

Дугоподібне ядро

"Їж білъше, метаболізуй менше" Нейрон "Їж менше, метаболізуй більше"

М'язи, жирова тканина, печінка

Споживання їжі Витрачання енерґії

Орексиґенні (НПY) Анорексиґенні (α-MСГ)

Ґрелін Шлунок Лептин Інсулін Підшлункова залоза

Товстий кишковик Жирова тканина

Меланокортиновий рецептор

Ґреліновий рецептор

Рецептор PYY_3-36

Меланокортиновий рецептор

Рецептор НРY

Лептиновий або інсуліновий рецептор

Рисунок 23-34. Роль системи JAK-STAT у передачі лептинового сиґналу в гіпоталамусі. Зв'язування лептину викликає димеризацію рецептора та фосфорилюванням залишків Tyr у його складі, яке каталізує Janus-кіназа (JAK). До фосфорильованого лептинового рецептора приєднуються своїми SH2-доменами протеїни STAT, які також фосфорилюються за залишками Tyr завдяки наявності в ензиму JAK специфічної активності. Протеїни STAT димеризуються, з'єднуючись один з одним за допомогою залишків Р- Tyr, і поступають в ядро, де зв'язуються зі специфічними регуляторними ділянками ДНК та змінюють експресію певних ґенів. Продукти експресії цих ґенів зрештою впливають на харчову поведінку організму та витрачання енерґії.

Лептиновий рецептор мономер Плазматична мембрана

Лептин Лептин

Цитозоль Ядро

Нейропептид (ПОМК та ін.)

ДНК мРНК

Рисунок 23-35. Можливий механізм перехресного зв’язку між рецепторами інсуліну та лептину. Рецептору інсуліну властива Tyr-кіназна активність (див. Рис. 12-6), а лептиновий рецептор після зв'язування зі своїм ліґандом фосфорилюється розчинною Tyr-кіназою (JAK). Одне з можливих пояснень виявленої взаємодії між лептином та інсуліном полягає в тому, що обидва вони можуть фосфорилювати один субстрат - у наведеному випадку субстрат 2 інсулінового рецептора (IRS-2). Фосфорильований IRS-2 активує ФІ-3К, це призводить до низки

Внаслідків, у тому числі і до інгібування споживання їжі. У цьому випадку IRS-2 функціонує як інтегратор інформації від двох рецепторів.

Рецептор лептину Рецептор інсуліну Плазматична мембрана

Цитозоль пригнічення споживання їжі.

Рисунок 23-36 Вплив адипонектину на м'язи і жирову тканину. Адипонектин взаємодіє зі своїми рецепторами на поверхні міоцитів і гепатоцитів та активує їхню AMPК. Активована кіназа фосфорилює важливі метаболічні ензими (наприклад, див. Рис. 23-37), викликаючи зсув метаболізму від синтезу ліпідів та ґлюкози в бік окиснення жирних кислот.

Адипонектин AMPК

М'язи Печінка

↑Поглинання жирних кислот ↑Ґліколіз

↑β-окиснення ↓Ґлюконеоґенез

↑ Поглинання ґлюкози ↓Синтез жирних кислот

Рисунок 23-37. Реґуляція синтезу жирних кислот і β-окиснення шляхом дії AMPК на активність ацетил-CoA-карбоксилази. Підвищення рівня 5'-AMP активує АМФК, яка каталізує фосфорилювання залишку Thr у складі ацетил-CoA‑карбоксилази (АСК), що спричиняє її інактивацію. Це запобігає синтезу малоніл-CoA - першої проміжної сполуки на шляху синтезу жирних кислот, а зниження [малоніл-CoA] послаблює інгібування карнітинацилтрансферази І, яка забезпечує надходження жирних кислот до мітохондріального матриксу для β-окиснення.

Замість АСС-АСК

Ацетил-CoA Малоніл-CoA Неактивна Мітохондрія

Синтез жирних кислот Жирна кислота Жирна кислота

β-окиснення

Цитозоль Карнітинацилтрансфераза І Ацетил-CoA

Рисунок 23-38. Спосіб функціонування пероксисомних активованих проліфератором рецепторів (PPAR). PPAR зв'язуються зі своїми лігандами і утворюють гетеродимери з ядерним рецептором RXR. Димери зв'язуються з певними ділянками ДНК, які називають елементами відповіді, і стимулюють транскрипцію ґенів у цих ділянках.

Тіазолідиндіон Плазматична мембрана Цитозоль Ядерна оболонка ДНК

Елемент відповіді (послідовність ДНК, яка реґулює транскрипцію у відповідь на ліґанд Т PPARγ).

Реґульований ґен.

Рисунок 23-39. Зміна вмісту ґреліну та інсуліну залежно від часу споживання їжі. (а) Рівень ґреліну в плазмі крові різко зростає перед нормальним часом споживання їжі (сніданок о 7 год ранку, другий сніданок (ланч) о 12 год, обід о 5:30 пополудні) і стрімко падає відразу після вживання їжі, паралельно до зміни відчуття голоду. (б) Вміст інсуліну зростає безпосередньо після прийому їжі, у відповідь на зростання концентрації ґлюкози в крові.

Сніданок Другий сніданок (ланч) Обід

Ґрелін, пг/мл Інсулін, пМ/л

6 ранку 12 опівдні 6 пополудні 12 опівночі

Час доби, год

44