2) Вещества, активирующие преимущественно α-адренорецепторы (α-адреномиметики)

К данной группе препаратов относятся соединения, которые с той или иной степенью избирательности активируют α1- и α2-АР, не оказывая при этом влияния на β-АР.

Их классификация по специфичности действия на отдельные подтипы α-АР  (α-,  α1- и  α2-адреномиметики) довольно условна. Часть из этих препаратов влияет в основном на α1-АР.  Другие  могут действовать на α-АР обоих типов, но выраженность активирующего действия на отдельные подтипы α-АР (α1- и α2-АР)  отличается. Различие может носить дозозависимый характер. Так,   ксилометазолин (галазолин) в низких концентрациях действует на α2-АР,  в высоких концентрациях активирует α1-АР.

Препарат неспецифически возбуждающий как α1-, так и α2-АР норадреналин в связи с наличием β1-адреномиметической активности рассматривался ранее в разделе веществ, активирующих α- и β-АР.

По фармакодинамике и спектру клинического использования избирательные агонисты α1-АР, в отличие от избирательных агонистов β-АР (β1- и β2-АР) с характерной для каждого из них областью клинического использования и спектром побочного действия, не имеют существенных преимуществ перед неселективными препаратами.

Клиническое применение α-агонистов, как и других адренергических веществ, целиком базируется на их фар­макологических свойствах. Способность агонистов α-АР за счёт сужения периферических сосудов повышать АД находит применение в лечении гипотоний различного происхождения (коллапс, шок, передозировка ганглиоблокаторов, отравления, инфекции и др.), а при местном нанесении для лечения воспалительных заболеваний слизистых оболочек носа и глаз. Способность ряда α-адреномиметиков (клонидин, гуанфацин и др.)  за счёт центрального α2-адренергического действия снижать АД  используются для лечения гипертонии. Кроме того, α-адреномиметики (мезатон)  или адреналин могут применяться для удлинения времени действия и уменьшения токсичности местных анестетиков при проводниковой или терминальной анестезии. Норадреналин при этом, как уже говорилось выше, применять нельзя, так как при подкожном введении он вызывает некротические изменения в тканях.

Избирательным действием на  отдельные подтипы a-АР обладают фени­лэфрин (мезатон), метоксамин  – в основном на a1-АР и др., ксилометазолин (галазолин), клонидин (клофелин) и др., влияющие в основном на a2-АР.

А) Агонисты α1-адренорецепторов

Агонист α1-АР фенилэфрин (мезатон) не является катехоламином, так как содер­жит лишь одну ОН-группу в бензольном кольце, но он относится к фе­нилалкиламинам.

На сердечно-сосудистую систему фенилэфрин влияет аналогично норадреналину, но действует слабее и продолжительнее (соединения, имеющие только одну ОН-группу в 3-м или 4-м положении, не подвергаются действию КОМТ).

Аналогично адреналину и норадреналину фенилэфрин увеличивает коронарный кровоток. В большинстве органов и скелетных мышцах под влиянием фенилэфрина кровоток снижается.

Особенностью действия фенилэфрина на сосуды является то, что он оказывает сильное сосудосуживающее действие на артерии и слабое – на вены. В связи с этим фенилэфрин повышает систолическое АД в большей степени, чем диастолическое. Повышение АД сопровождается брадикардией вследствие рефлекторной стимуляции блуждающего нерва. Так как повышение тонуса блуждающего нерва приводит к возрастанию порога разрядов синусного узла и возбуждения ткани предсердий, данное явление может использоваться для купирования фенилэфрином пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

На ЦНС фенилэфрин не влияет.

Фенилэфрин за счёт стимуляции α1-АР радиальной мышцы радужки вызывает её сокращение и расширение зрачка, снижает внутриглазное давление при открытоугольных формах глаукомы. На аккомодацию не влияет, так как ресничная мышца глаза не содержит α-АР.

Стимулируя α1-АР кавернозной венозной ткани слизистой оболочки носа фенилэфрин оказывает умеренное сосудосуживающее действие. Быстро и на длительное время устраняет отёк слизистой оболочки носа и его придаточных пазух.

В отличие от адреналина и норадреналина, не являясь катехоламином, фенилэфрин устойчив к ферментативной инактивации с участием КОМТ, поэтому может назначаться внутрь.

 

Клиническое применение. Показания к применению фенилэфрина те же, что для норадреналина. Используется для повышения АД при коллапсе и гипотензии различного происхождения, при наркозе для поддержания оптимального уровня АД. Вводят внутривенно при пароксизмальной предсердной тахикардии. Так как фенилэфрин при местном применении суживает сосуды, уменьшает отёк воспалённых тканей и оказывает противовоспалительное действие, его используют при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек носа и глаз. Его также применяют местно для расширения зрачков, а также внутривенно при учащённом мочеиспускании.

Помимо местного применения отдельно и как комбинированное средство (виброцил: фенилэфрин+диметинден) для улучшения носового дыхания при ринитах, фенилэфрин в составе комбинированных средств может приниматься внутрь: ринопронт (фенилэфрин+карбиноксамин). При приёме внутрь α-адреномиметики могут оказывать более выраженное влияние на гемодинамику и функции ЦНС, чем при местном применении, но в меньшей степени вызывают раздражение слизистой оболочки, реактивную гиперемию и ощущение заложенности носа при отмене, чем при местном применении.

По своим фармакологическим свойствам близок к фенилэфрину α1-адреномиметик метоксамин, который аналогично фенилэфрину оказывает сильное сосудосуживающее действие на артерии и слабое на вены с рефлекторной брадикардией. Его  применяют внутривенно при тяжёлых формах артериальной гипотонии.

Часть агонистов α1-АР – мефентермин, метараминол оказывают помимо прямого адреномиметического также непрямое (симпатомиметическое) действие, увеличивая выброс медиатора норадреналина из адренергических нервных окончаний. Последнее может ограничить брадикардию вызванную рефлекторной активацией блуждающего нерва и привести к увеличению минутного объёма сердца. Данный эффект свойственен для сравнительно небольших доз препаратов. Характерной особенностью метараминола является уменьшение кровоснабжения таких жизненно важных органов, как головной мозг и почки, что представляет опасность при его длительном применении. Сужение лёгочных сосудов под влиянием метараминола может привести к их отёку, что ограничивает его применение у больных с эмфиземой лёгких или при застойной сердечной недостаточности.

Агонистом α1-АР является мидодрин (гутрон), оказывающий стимулирующее действие на рецепторы только после превращения в различных тканях в активный метаболит десглимидодрин, который увеличивает АД, повышая тонус как артериол, так и венул. Так как гидролиз мидодрина идёт сравнительно медленно, то его сосудосуживающее действие развивается не так быстро как у норадреналина и мезатона. Препарат не проникает через ГЭБ, поэтому он не действует на ЦНС.

Клиническое применение. В клинике мидодрин применяют внутрь (он быстро всасывается, попадает в плазму крови уже через 10 мин), внутримышечно и внутривенно. Так как мидодрин преимущественно суживает вены, его используют при ортостатической гипотензии, а также при других видах гипотензии (артериальной гипотензии, вторичной гипотензии, связанной с применением лекарств, инфекционными заболеваниями, травмами и др.).

Среди побочных эффектов мидодрина следует отметить повышение АД в положении лёжа (т.н. клиностатическая гипертония, которая выражается в резком подъёме АД при переходе в лежачее положение), пиломоторную реакцию (сокращение мышц, поднимающих волосы, «гусиная кожа»), усиление потоотделения, нарушения работы ЖКТ (диспептические явления, метеоризм и др.), нарушения (задержка или учащение) мочеиспускания.

Побочные эффекты α-адреномиметиков. Следует иметь в виду, что резкое сужение сосудов α-адреномиметиками может привести к увеличению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и нагрузки на сердце, к повышенному потреблению им кислорода и ишемии сердечной мышцы, вызвать приступ стенокардии и даже инфаркт миокарда. Резкое повышение АД под влиянием α- адреномиметиков может вызвать отёк мозга и лёгких, привести к кровоизлиянию в мозг.

 

Б) Агонисты α2-адренорецепторов

α2-Адреномиметики не являются абсолютно селективными средствами. Препараты данной группы могут влиять как на α1-, так и на α2-АР. Как уже отмечалось, эффект может зависеть от дозы препарата (например, ксилометазолин в низких концентрациях действует на α2-АР, а при повышении концентрации начинает возбуждать α1-АР).

Учитывая, что клиническое применение агонистов α2-АР основано на преимущественной стимуляции периферических или центральных α2-АР их можно подразделить на 2 основные группы – агонисты периферических α2-адренорецепторов и агонисты центральных α2-адренорецепторов.

По химической структуре препараты, обладающие относительно избирательным действием на α2-адренорецепторы (α2-адреномиметики), – нафазолин (нафазол, нафтизин, санорин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (називин, назол), тетризолин и клофелин (клонидин, гемитон, катапресан), в отличие от α1-адреномиметика фенилалкиламина фенилэфрина (мезатона), являются производными имидазолина.

Способностью стимулировать α2-адренорецепторы обладают также препараты разного химического строения гуанфацин, метилдофа и др.

 

В) Агонисты периферических α2-адренорецепторов

По сравнению с норадреналином и фенилэфрином (мезатоном) нафазолин и ксилометазолин вызывают более длительный сосудосуживающий эффект. При попадании в кровь они повышают АД. За счёт влияния на α1-АР радиальной мышцы радужки глаза вызывают расширение зрачка. На ЦНС они оказывают угнетающее влияние.

В связи с плохой растворимостью в воде их используют в виде спиртового раствора или эмульсии только местно при ринитах различного происхождения.

Стимулируя α2-АР артериол и α1-АР вен слизистой оболочки носа, обладающей свойствами кавернозной ткани, они за счёт сосудосуживающего действия уменьшают гиперемию, набухание слизистой оболочки, отделение слизи и улучшают носовое дыхание.

Тетризолин (тизин) – производное имидазолина. Являясь α-адреномиметиком, действует более длительно, чем другие препараты этой группы. Применяется при аллергическом конъюнктивите, отёке слизистой оболочки носовой полости и носоглотки.

Длительный приём α-адреномиметиков из-за постоянного сужения сосудов может привести к атрофии и некрозу слизистой оболочки носа (эффект менее выражен у α1-адреномиметиков), кроме того, при длительном приеме наблюдается ослабление эффекта.

Кроме указанных препаратов, при затруднении носового дыхания при простудных заболеваниях, воспалении носовых пазух, евстахиите, сенной лихорадке, аллергических ринитах используется производное имидазолина оксиметазолин (називин, назол). Препарат обладает сосудосуживающим, антиконгестивным действием. Суживает сосуды в местах аппликации, уменьшает приток крови к венозным синусам. Особенностью действия оксиметазолина, в отличие от ксилометазолина, является наличие у него, наряду с периферическим α1-адреномиметическим действием центрального α2А-адреномиметического действия, что при попадании препарата в системный кровоток (например, при передозировке) приводит к снижению артериального давления (клонидиноподобный эффект).

Помимо лечения ринитов различного происхождения, препараты данной группы могут применяться и при других заболеваниях.

Сосудосуживающее, противовоспалительное (противоотёчное) действие нафазолина (препарат активирует α1- и α2-АР) используется также при местной аппликации при конъюнктивитах, при риноскопии для пролонгации поверхностной анестезии.

α1-Адреномиметики можно применять в качестве противоотёчных средств при геморрое.

Использование α-адреноблокаторов для лечения импотенции может вызвать приапизм, в этом случае введение α-адреномиметиков в пещеристые тела полового члена уменьшает побочные эффекты α-адреноблокаторов.

 

Г) Агонисты центральных α2-адренорецепторов

В отличие от α2-адреномиметиков нафазола и ксилометазолина (галазолина), чей сосудосуживающий эффект связан с влиянием на периферические α2-АР, ряд α2-адреномиметиков типа клонидина оказывает не сосудосуживающее, а сосудорасширяющее действие за счёт стимуляции центральных α2-АР.

Клонидин является производным имидазолина. По химическому строению напоминает нафазол (адреномиметик) и фентоламин (a-адреноблокатор).

Подобно нафазолу и ксилометазолину, при местном применении α2-адреномиметики типа клонидина могут вызывать сужение сосудов. Аналогично нафазолу клонидин активирует периферические a1-АР сосудов и, кроме того, внесинаптические a2-АР сосудов и оказывает непродолжительное прессорное действие. В отличие от ксилометазолина (галазолина) и нафазола, клонидин хорошо растворяется в воде и липидах. Он хорошо всасывается при приёме внутрь (биодоступность порядка 100%). Проникая через ГЭБ в головной мозг, он оказывает выраженное гипотензивное действие за счёт стимуляции центральных α2-АР.

Активация постсинаптических a2-АР (подтипа α2А) нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и к снижению симпатического тонуса, что проявляется снижением концентрации норадреналина в плазме крови. Под влиянием клонидина отмечено повышение парасимпатического тонуса. Снижение симпатического и повышение парасимпатического тонуса приводят к снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (в т.ч. за счёт расширения вен) и к длительному и значительному понижению АД.

Определённое значение в снижении АД может иметь уменьшение импульсации в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, возникающее за счёт снижения высвобождения норадреналина из адренергических нервных окончаний при стимуляции клонидином периферических пресинаптических α2-АР по принципу отрицательной обратной связи регулирующих выброс норадреналина в синаптическую щель.

При быстром внутривенном введении клонидина возможно непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение АД в связи со стимуляцией периферических сосудистых постсинаптическтих α1- и внесинаптических α2-АР (подтипа α2В). Активация α2В-АР сосудов происходит в дозах, превышающих дозы, вызывающие активацию центральных нейрональных α2А-АР.  Повышение АД отсутствует при медленном внутривенном и других путях введения, в т. ч. при введении внутрь.

В последние годы с учётом того, что a2-АР практически отсутствуют в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (ВЛПМ) – области продолговатого мозга, отвечающей за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой, важнейшая роль в гипотензивном эффекте клонидина придаётся его действию не на a2-АР, а на центральные I1 - и периферические I1-имидазолиновые рецепторы.

Активация I1-имидазолиновых рецепторов в ВЛПМ клонидином приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что вызывает подавление активности симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга, Это сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с последующим уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов.

Периферические I1-имидазолиновые рецепторы находятся в почках, надпоченике, окончаниях симпатических нервов, плаценте. Активация периферических I1-рецепторов в адреномедуллярных клетках надпочечника вызывает прямое уменьшение выделения адреналина из мозгового слоя надпочечника, в почках − уменьшение выделения ренина, а в окончаниях симпатических нервов − прямое ингибирование высвобождения норадреналина в синаптичекую щель.

Клиническое применение центральных α2-адреномиметиков. Клофелин применяется при различных формах гипертензии и для купирования гипертонического криза, оказывает благоприятное влияние на больных с сердечной недостаточностью и больных острым  инфарктом миокарда. Эффективен как гипотензивное средство в малых дозах – 0,1 мг, суточная доза – 0,3−1 мг. Гипотензивное влияние клофелина проявляется обычно через 1−2 ч после приёма препарата внутрь и продолжается после однократного приема 6-8 ч. При резкой отмене клофелина после его длительного приёма может возникнуть гипертонический криз («синдром отмены»), связанный в повышением активности симпатической нервной системы.

Так как возбуждение клонидином периферических a-АР вызывает снижение внутриг­лазного давления за счёт уменьшения секреции внутриглазной жидкости и улучшения её оттока, его используют в офтальмологической практике для лечения первичной открытоугольной глаукомы. Миоз при этом не развивается. В качестве глазных капель используется 0,1−0,5% раствор клофелина в тюбик-капельницах. Клонидин всасывается слизистой оболочкой глаз, поэтому при его применении возможны такие нежелательные в данном случае побочные эффекты центрального происхождения, как понижение АД, брадикардия, сухость во рту, сонливость. Кроме выраженного седативного действия клонидин обладает анальгетической активностью центрального происхождения, что находит применение в клинике.

Гемодинамическое, седативное, анксиолитическое, анальгетическое, а также уменьшающее секрецию слюнных желёз действие клонидина используется при общей анестезии.

Небольшие дозы клонидина назначаются для профилактики головных болей, вызванных мигренью.

Клонидин и другие агонисты α2-АР рекомендуются для лечения синдрома абстиненции, вызванного приёмом морфина, этанола, а также курением, что во многом связано с уменьшением активности симпатической нервной системы, повышенной при синд­роме абстиненции.

Побочное действие. Основные и наиболее частые побочные эффекты (слабость, заторможенность и сухость во рту) клонидина и других центральных α2-адреномиметиков − следствием основного механизма их действия: - стимуляции центральных α2-АР. По этой причи­не сложной является разработка новых центральных антигипертен­зивных агонистов α2-АР, лишённых этих побочных свойств.

Седативное действие развивается из-за тормозящего влияния α2-адреномиметиков на восходящую активирующую ретикулярную формацию при активации ими α2-АР ствола мозга.

Сухость во рту также является следствием активации центральных α2-АР, приводящей к угнетению активности слюноотделительных центров продолговатого мозга.

При назначении α2-агонистов необходимо учитывать их воз­буждающее действие на α2-АР тромбоцитов, вызывающее их агрега­цию.

Передозировка клонидина или применение не по медицинским показаниям вызывают тяжёлые явления: нарушения сознания, коллапс, падение температуры тела и др.

Кроме клонидина, в клинике используются другие α2-адреномиметики, обладающие сходным с ним механизмом действия, лечебным и побочными эффектами. Гуанфацин (производное фенилацетилгуанидина) обладает более избирательным влиянием на α2-АР, чем клонидин. По сравнению с клофилином гуанфацин действует продолжительнее (можно принимать 1 раз в день) и у него в меньшей степени выражены побочные эффекты (сухость во рту и седативное действие).

Другие области клинического использования α2-адреномиметиков. Способность α2-адреномиметиков при активации α2-АР, расположенных на холинергических нервах, иннерви­рующих ЖКТ, вызывать задержку выделения ацетилхолина может служить основанием для использования α2-агонистов при лечении язвы желудка.

Антидиарейный эффект α2-адреномиметиков связан с повышением всасывания NaCI и воды при активации α2-АР в нижней части ЖКТ.

В качестве успокоительных средств могут найти недавно разработанные новые специфические агонисты α2-АР дитолидин и митедомидин. Одно из преимуществ этих средств по сравнению с бензодиазепинами − быстрая и полная обратимость их действия.

α2-Агонисты в малых дозах обладают анксиолитическими свойства­ми. Во многих отношениях спектр анксиолитической активности этих препаратов сходен с новыми анксиолитиками, которые дейс­твуют в качестве агонистов 5-НТIA-рецепторов.

Механизм спазмолитического действия такого известного ми­орелаксанта, как тизанидин, связан с его специфическим агонис­тическим действием в отношении α2-АР, что приводит к задержке выделения возбуждающих аминокислот, в частности аспартата, в спинном мозге.