3. Основные требования к таблеткам

1. Точность дозирования - не должно быть отклонений в массе отдельных таблеток сверх допустимых норм. Кроме того, отклонения в содержании лекарственных веществ в таблетке также не должны превышать допустимых норм.

2. Прочность - таблетки не должны крошиться при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

3. Распадаемость - таблетки должны распадаться (разрушаться в жидкости) в сроки, установленные нормативно-технической документацией.

4. Растворимость - высвобождение (выделение) действующих веществ в жидкость из таблеток не должно превышать определенного времени. От растворимости зависит скорость и полнота поступления действующих веществ в организм (биологическая доступность).

Для соответствия таблеток этим требованиям таблетируемые порошки (грануляты) должны иметь определенные технологические свойства.

1. Фракционный (гранулометрический) состав. Это распределение частиц порошка по измельченности. Определение фракционного состава проводят просеиванием порошков через набор сит с последующим взвешиванием каждой фракции и расчетом их процентного содержания.

Фракционный состав зависит от формы и размеров частиц порошка. У большинства веществ частицы анизодиаметрические (несимметричные). Они могут быть удлиненной формы (палочки, иголки и т.п.) или пластинчатой (пластинки, чешуйки, листочки и т.п.). Меньшая часть лекарственных порошков имеет частицы изодиаметрические (симметричные) - в форме куба, многогранника и т.п.

2. Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема порошка. Выражается в килограммах на кубический метр (кг/м). Различают свободную насыпную плотность – (минимальная или аэрируемая) и вибрационную (максимальная). Определяют свободную насыпную плотность путем засыпки порошка в определенный объем /например, мерный цилиндр/ с последующим взвешиванием. Вибрационную насыпную плотность определяют, насыпая навеску порошка в цилиндр и замеряя объем после вибрационного уплотнения. Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности, формы частиц, плотности (истинной) и пористости материала.

Под истинной плотностью материала понимают массу единицы объема при отсутствии пор /пустот/в веществе.

Насыпная плотность влияет на сыпучесть порошков и на точность дозирования. Она используется для расчета ряда технологических показателей:

а). Коэффициент вибрационного уплотнения (К_v) находят как отношение разницы плотностей вибрационной (р_v) и свободной (р_n) к вибрационной плотности:

Чем меньше К_v , тем выше точность дозирования.

б) Относительную плотность рассчитывают по отношению насыпной плотности к плотности /истинной/ материала в процентах.

Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемого материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Это, как правило, снижает производительность и точность дозирования таблеточной машины.

3. Сыпучесть (текучесть) - комплексный параметр, характеризующий способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток.

Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть.

Сыпучесть характеризуют в основном 2 параметра: скорость высыпания и угол естественного откоса .

Скорость высыпания - масса порошка, высыпающегося из отверстия фиксированного размера вибрирующей конической воронки за единицу времени (г/с).

При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по ней, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей конуса и основанием этой горки называется углом естественного откоса, выражается в градусах.

Вальтером М.Б. с соавторами предложена классификация сыпучести материалов. В зависимости от скорости высыпания и угла естественного откоса все материалы разделены на 6 классов. Хорошая сыпучесть - при скорости высыпания более 6,5 г/с и угле менее 28⁰, плохая - соответственно, менее 2 г/с и более 45⁰.

4. Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность.

Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100-105⁰С до постоянной массы. Этот метод точен, но неудобен вследствие своей длительности. Для быстрого определения используют метод высушивания инфракрасными лучами (в течение нескольких минут на экспресс-влагомерах).

5. Прессуемость порошков - это способность к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность таблеток, поэтому прессуемость таблеток оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах (Н) или МегаПаскалях (МПа). Для этого навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице диаметром 9 или 11 мм соответственно при давлении 120 МПа. Прессуемость считается хорошей, если при этом прочность составляет 30-40 Н.

Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков.

6. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ.

Сила выталкивания увеличивается при большом проценте мелкой фракции, измельчении, оптимальной влажности и давления прессования. Силу выталкивания (F_v) определяют в Ньютонах и рассчитывают давление выталкивания (Р_v) в МПа по формуле:

, где

S_b - боковая поверхность таблетки, м²

4. Теоретические основы прессования

Способ прессования лекарственных порошковых материалов относится к процессу соединения материалов в твердой фазе ("холодная сварка"). Весь процесс прессования схематически можно разбить на 3 стадии. Эти стадии взаимосвязаны, но в каждой из них протекают механические процессы отличающиеся друг от друга.

На первой стадии происходит сближение и уплотнение частиц без деформации за счет заполнения пустот. На второй стадии возникают упругая, пластическая и хрупкая деформации частиц порошка, взаимное их скольжение и образование компактного тела, обладающего достаточной механической прочностью. На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Выделяют несколько механизмов объединения частиц порошка при прессовании:

1. Прочный контакт может образоваться в результате механического зацепления частиц неправильной формы или их вклинивания в межчастичные пространства. В этом случае - чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессована таблетка.

2. Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного притяжения /Вандер- Ваальса/ проявляются при сближении частиц на расстояние около 10^-6-10^-7см.

3. Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. В соответствии с теорией П.А. Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. В этом случае таблетки обладают наибольшей прочностью. Как уменьшение, так и увеличение влажности ведет к снижению прочности таблеток.

4. Образование контактов /твердых мостиков/ может происходить в результате сплавление под давлением или образования химических связей.

5. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования

Вспомогательные вещества придают таблетируемым порошкам необходимые технологические свойства. Они влияют не только на качество таблеток, но и на биологическую доступность лекарственного вещества, поэтому выбор вспомогательных веществ для каждого таблетированного лекарственного препарата должен быть научно обоснован.

Все вспомогательные вещества по назначению разделяют на несколько групп:

1. Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы при небольшой дозировке действующих веществ. Для этих целей часто используют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, магния карбонат основной и др. С целью улучшения биодоступности трудно растворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют в основном водорастворимые разбавители.

2. Связывающие вещества применяются для гранулирования и обеспечения необходимой прочности гранул и таблеток. С этой целью применяют воду, этиловый спирт, растворы желатина, крахмала, сахара, натрия альгината, природных камедей, производных целлюлозы (МЦ, NaКМЦ, ОПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП) и др. При добавлении веществ этой группы необходимо учитывать возможность ухудшения распадаемости таблеток и скорости высвобождения лекарственного вещества.

3. Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ. По механизму действия разрыхлители делятся на три группы:

а) Набухающие - разрывают таблетку при набухании в жидкой среде. К этой группе относятся порошки кислоты альгиновой и ее солей, амилопектин, МЦ, NaКМЦ, ПВП и др.

б) Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - крахмал, твин-80 и др.

в) Газообразующие вещества: смесь лимонной и винной кислот с натрия гидрокарбонатом или кальция карбонатом - при растворении компоненты смеси выделяют диоксид углерода и разрывают таблетку.

4. Скользящие и смазывающие (антифрикционные и антиадгезионные) вещества - уменьшают трение частиц друг с другом и с поверхностями пресс-интсрумента. Эти вещества используют в виде наимельчайших порошков.

а) Скользящие - улучшают сыпучесть таблетирумых смесей. Это крахмал, тальк, аэросил, полиэтиленоксид 400.

б) Смазывающие - снижают силу выталкивания таблеток из матриц. К этой группе относится кислота стеариновая и ее соли, тальк, углеводороды, полиэтиленоксид 4000.

Кроме того перечисленные выше вещества (из обеих групп) предотвращают налипание порошков на пуансоны и стенки матриц и снимают электростатические заряды с поверхности частиц.

5. Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида или обозначения терапевтической группы. С этой целью используют: титана диоксид (белый пигмент), индигокармин (синий), кислотный красный 2С, тропеолин 0 (желтый), руберозум (красный), флаворозум (желтый), церулезум (синий) и др.