Биосинтез и секреция тестостерона

Тестостерон синтезируется клетками Лейдига, клетками коры надпочечников путем последовательного превращения холестерина липопротеидов низкой плотности в прегненолон, дегидроэпиандростерон и андростендион. Возможно его образование в жировой и других тканях путем взаимопревращения стероидных молекул.[5]

Рисунок 1. Структурная формула тестостерона

Клетки Лейдига

Клетки Лейдига - крупные клетки, входящие в состав ткани яичка, диаметром около 20 мкм с овальным ядром, 1-2 ядрышками и пенистой вакуолизированной цитоплазмой, нередко содержащей липофусциновые гранулы, образующиеся в результате эндоцитоза и лизосомальной деградации липидов на этапах синтеза стероидных гормонов.

Основной функцией клеток Лейдига является синтез мужского полового гормона – тестостерона. Близость клеток Лейдига к семенным канальцам создает высокую концентрацию тестостерона в самом яичке, что необходимо для поддержания нормального сперматогенеза внутри комплекса клетки Сертоли - сперматогенные клетки. Кроме тестостерона, клетки Лейдига подуцируют активин, способствующий выработке ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Пролиферативная активность клеток Лейдига в яичках достаточно низкая и зависит от стимулирующего воздействия ЛГ (лютеинизирующего гормона гипофиза).[6]

Рисунок 2. Клетки Лейдига

Биосинтез тестостерона

Предшественником тестостерона является холестерол. Источником холестерола служат его эфиры, поступающие в клетку в составе ЛПНП или депонированные в клетке. Превращение холестерола в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично, но под действием разных ферментов: АКТГ в надпочечниках и ЛГ в яичниках и семенниках. Освобождение холестерола из его эфиров и синтез кортикостероидов стимулируются кортикотропином. Основными кортикостероидами, обладающими выраженной гормональной активностью, являются кортизол - главный представитель группы глюкокортикоидов, альдостерон - основной минералокортикоид и андрогены. Скорость-лимитирующим этапом является отщепление боковой цепи холестерола.[4,5]

На первом этапе синтеза кортикостероидов происходит превращение холестерола в прегненолон путем отщепления 6-углеродного фрагмента от боковой цепи холестерола и окисления углеродного атома С20. Прегненолон превращается в прогестерон (С21 предшественник стероидов - кортизола и альдостерона) и стероиды С19 (предшественники андрогенов). Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования.[4]

Превращение прегненолона в тестостерон эстрон (фолликулин или Е1) протекает с участием пяти ферментов:

1) 3-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (3-бетаОН-СД),

2) дельта-5,4-изомеразы,

3) 17-альфа-гидроксилазы,

4) С17-20 лиазы,

5) 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (17-бета-ОН-СД). Соответствующая последовательность реакций получила название прогестеронового пути или дельта-4 пути.[9]

Рисунок 3. Синтез тестостерона, путь 1

Рисунок 4. Синтез тестостерона, путь 2

Секретируемый клетками Лейдига (семенники) тестостерон циркулирует в крови в свободной и связанной с белками формах, в основном с секс-гормон-связывающим глобулином (SHBG, синтезируется в печени). Последние исследования доказали, что не только свободная франкция тестостерона биологически активна, но и комплекс тестостерон-SHBG способен связываться со специфическими мембранными рецепторами, вызывая активацию аденилатциклазы и приводя к синтезу цАМФ и транскриптазной активности андрогеновых рецепторов. У здоровых самцов повышение в плазме SHBG приводит к быстрому снижению тестостерона и стимуляции синтеза тестостерона, что нормализует уровень гормона.

Большая часть образованного тестостерона секретируется в семенные протоки, где он соединяется с андроген-связывающим белком (АСЕ), вырабатываемым клетками Сертоли (извитые канальцы семенников). Это депо связанного с белком тестостерона обеспечивает высокую локальную концентрацию андрогена, необходимую для нормального сперматогенеза. Проникнув в клетку органа-мишени, тестостерон трансформируется в свои активные производные, способные обеспечивать на клеточном уровне биологическое действие этого гормона.[5]

Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. Один путь включает в себя окисление в 17-м положении, другой - восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы.[4,5,7]

В результате первого пути, функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-кетостероиды, лишенные активности или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение.

Второй путь, менее эффективный, протекает главным образом в тканях-мишенях и ведет к образованию активных метаболитов - дигидротестостерона ( ДГТ ) и эстрадиола и андростандиола. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы . У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг - в яичках и 30 мкг - вне яичек.[9]

Основным путем метаболизма тестостерона является образование более активного андрогена 5а-дигидротестостерона (ДГТ). Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе.

Восстановление тестостерона до ДГТ происходит на уровне ЭПР с участием фермента 5а-редуктазы, которая имеет две изоформы. Тип I 5а-редуктазы максимально активен в щелочной среде и присутствует в клетках кожи, печени и мозга. Тип II 5а-редуктазы функционирует в кислой среде и активен в половых органах - придатке яичка и предстательной железе. Изменение свойств типа II 5сс-редуктазы из-за генных мутаций может приводить к псевдогермафродитизму.

ДГТ инактивируется путем восстановления до 17-кетостероидов, которые экскретируются с мочой. Продукты дальнейшего превращения дигидротестостерона значительно менее активны, чем тестостерон и дигидротестостерон.[5]

Главные 17-кетостероидные метаболиты тестостерона - андростерон и этихоланолон - коньюгируют в  печени  с глюкуронидом и сульфатом с образованием водорастворимых экскретируемых соединений.

Таким образом, тестостерон можно рассматривать как прогормон по двум причинам: во-первых, он превращается в более активное соединение дигидротестостерон и, во-вторых, превращение это происходит главным образом в тканях, расположенных вне семенников. Небольшая часть тестостерона ароматизируется, образуя эстрадиол. Андростандиол, еще один высоко активный андроген, также образуется из тестостерона.[9]

Некоторые метаболиты андрогенов выделяются в свободном виде, а часть перед экскрецией подвергается конъюгации с гиалуроновой кислотой в печени.

Высокая активность ферментов стероидного метаболизма в печени приводит к достаточно короткому периоду циркуляции гормонов в кровотоке независимо от связывания с белками (время полувыведения тестостерона из плазмы крови составляет 12 мин). Образовавшийся в клетках-мишенях ДГТ взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами, число которых в пределах одной клетки может достигать 100 000. В результате взаимодействия рецепторов и ДГТ формируется андроген-рецепторный комплекс, который проникает в ядро клетки, соединяется со специфическими участками ДНК и изменяет активность определенных генов.[5]

Концентрация ДГТ в кровотоке здоровых мужчин составляет примерно 10% от концентрации тестостерона. Из циркулирующего ДГТ примерно 25% секретируется яичками, остальная часть образуется в результате метаболизма тестостерона в печени, почках, мышцах, простатической железе и коже.

После выделения семенниками 97% тестостерона связывается непрочными связями с альбуминами плазмы крови либо более прочно - с бета-глобулином (половым гормон-связывающим глобулином), циркулирует в таком состоянии в крови от 30 мин до нескольких часов. Затем тестостерон либо направляется в ткани, либо расщепляется на фрагменты, не обладающие гормональной активностью, и постепенно выводится из организма.[5]

Основным органом метаболической инактивации тестостерона является печень, поэтому метаболизм тестостерона зависит от функционального состояния этого органа. Различные поражения печени приводят к ферментопатиям, в результате значительная часть андрогенов не инактивируется, а преобразуется в эстрогены: тестостерон превращается в эстрадиол, а андростендион - в эстрон. Возникающая гиперэстрогенемия приводит к нарушению генеративной и копулятивной функций.

Тестостерон превращается в печени в андростерон и дегидроэпиандростерон и связывается с глюкуронидами и сульфатами, после чего эти соединения экскретируются либо в кишечник вместе с желчью, либо выводятся с мочой почками.[5,11]

Рисунок 5. Синтез тестостерона