Формирование неспецифических механизмов резистентности в онтогенезе
Неспецифические механизмы иммунной системы играют первостепенную роль в защите организма ребенка на ранних этапах онтогенеза. Они включают гуморальные и клеточные факторы.
В эмбриональном периоде общая активность системы комплемента плода по классическому пути выявляется уже на 6–8-й неделе и составляет около 60% таковой взрослого человека, а активность альтернативного пути — примерно 35–50%. Соответственно выявляется и гемолитическая активность отдельных компонентов — С1–С9, а также факторов альтернативного пути данной системы — В, I, Р, Н. Основную роль в биосинтезе компонентов комплемента играет печень.
Содержание фибронектина (компонента внеклеточного матрикса) у плода составляет 50% концентрации взрослых. Он выполняет важную защитную функцию. При снижении его биосинтеза у детей развиваются респираторные инфекции, респираторный дистресс-синдром, бактериемия и сепсис.
Биосинтез цитокинов (интерферонов и некоторых интерлейкинов) отмечается на 10-й неделе и также составляет 40–50% уровня взрослых.
Фагоцитарная функция гранулоцитов плода формируется к 12-й неделе беременности и, как правило, носит незавершенный характер. Это обусловлено сниженным хемотаксисом, а также несовершенством внутриклеточных механизмов бактерицидности.
Система мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги) плода в это время тоже функционально неполноценна.
Одним из важнейших факторов естественного иммунитета являются дендритные клетки (ДК). У плода и новорожденных они характеризуются выраженной недостаточностью антиген-презентирующей функции и способности стимулировать CD4+Tх 1 типа. ДК нуждаются в поступлении в организм микроорганизмов и их компонентов, которые стимулируют их созревание и повышают продукцию цитокинов (ИЛ-12), поддерживающих развитие Tх 1 типа. Определенную роль играет полиморфизм рецепторов, способных распознавать паттерны патогенности микроорганизмов, – TLRs и CD14. Уровень экспрессии этих рецепторов на мембране клеток естественного иммунитета и наличие в окружающей среде компонентов микробного происхождения (ЛПС, РНК, ДНК, пептидогликанов) обеспечивают постоянную стимуляцию ДК, более эффективное созревание и способствуют «обучению» CD4+Tх 1 типа, повышают их количественное содержание и функциональную активность.
Функция естественных киллеров отличается низким уровнем активности.
Формирование иммунологической компетентности
В-система лимфоцитов плода
Пре-В-лимфоциты выявляются у плода в фетальной печени на 8-й неделе гестации. Экспрессия В-лимфоцитами s-IgM проявляется на 10-й неделе. Фетальные В-клетки экспрессируют только молекулы IgM, без экспрессии IgD. Экспрессия s-IgA, IgG и IgD определяется с 11–12-й недели беременности. В этот же период отмечается повышенная экспрессия В-лимфоцитами молекулы CD5.
В-лимфоциты новорожденных дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие IgM, но они не могут переключаться в клетки, продуцирующие IgG и IgA. Это объясняется недостаточно эффективной помощью со стороны СD4+ Т-лимфоцитов-хелперов.
Синтез собственных специфических антител IgM изотипа плазматическими клетками плода отмечается на 20–24-й неделе беременности, в крови присутствует незначительное количество IgM и IgA.
Содержащиеся в крови плода антитела IgG класса имеют материнское происхождение и защищают плод от того спектра патогенов, к которым у матери в процессе жизни сформировался постинфекционный или поствакцинальный приобретенный иммунитет. Транспорт их через плаценту (трансплацентарная передача антител) начинается на 8-й неделе. В концентрации ниже 0,1 г/л они циркулируют в крови плода примерно до 17–20-й недели. Затем их концентрация начинает возрастать (до 30-й недели) и составляет около 5–10% материнского уровня. Эти же антитела формируют пассивный иммунитет, защищающий ребенка от инфекции в первые 3–6 месяцев постнатального периода жизни.
У преждевременно рожденных детей концентрация иммуноглобулинов в крови заметно ниже, чем у родившихся в срок.
Содержание В-лимфоцитов у новорожденных повышенное. Они экспрессируют на мембране клеток молекулы IgM и IgD. В пуповинной крови новорожденных определяются IgM и IgG. IgA и IgE либо не выявляются, либо обнаруживаются крайне редко.
После рождения материнские иммуноглобулины постепенно подвергаются катаболизму и выводятся, их концентрация в крови прогрессивно снижается (рис. 1).
Рис. 1. Динамика материнских и собственных иммуноглобулинов сыворотки крови плода и новорожденного
К 3–4-му месяцу жизни происходит становление биосинтеза собственных IgG, и их концентрация к этому времени составляет примерно 30–40% уровня взрослых. В последующем их содержание постепенно возрастает и к концу первого года жизни достигает 50–60% уровня взрослых, уровень IgM сыворотки крови ребенка также практически достигает уровня взрослых. Повышенное содержание IgM в крови новорожденных является неблагоприятным признаком и часто свидетельствует о внутриутробном инфицировании плода (краснуха, сифилис, герпес, ВИЧ и др.).
Специфический иммунный ответ плода развивается на разнообразные внутриматочные инфекции, а также на иммунизацию матери анатоксинами и вакцинами. При внутриутробном инфицировании плода отмечается активация всех компонентов иммунной системы. Продуцируются в основном IgM. Следствием внутриутробного инфицирования плода является повышение вероятности (риска) формирования разнообразной иммунопатологии в раннем или отдаленном периоде. В ряде случаев синтез антител иммунной системой новорожденного может начинаться с существенной задержкой или вовсе отсутствовать. Ответ иммунной системы на полисахаридные антигены отмечается у новорожденного с 6-го месяца. Иммунный ответ на белковые антигены возможен преимущественно при оказании помощи В-лимфоцитам со стороны Т-лимфоцитов посредством прямого контакта, но он значительно слабее, чем у детей старших возрастов и взрослых.
Продукция собственных IgА заметно отстает и к концу первого года составляет только 25–30% уровня взрослых. Секреторные IgA и специфические антитела данного изотипа в секретах появляются на 3–4-м месяце жизни. Содержание IgG и IgA у детей 5–6 лет достигает уровня взрослых. Уровень секреторных IgA у детей в 3–4 раза ниже, чем у взрослых, и достигает их концентрации только к 10–15 годам. Иммунный ответ детей на полисахаридные вакцины – гемофилюс инфлуенца, псевдомонас и пневмококк — ослаблен вплоть до 2-летнего возраста.
В крови новорожденных IgE не выявляются, 4–6 годам их концентрация увеличивается и к 8–11 годам достигает уровня взрослых.
Т-система иммунитета плода и новорожденного
Протимоциты-CD7+-клетки выявляются в фетальной печени и желточном мешке плода на 7-й неделе беременности. Т-клетки с фенотипом CD4+ и CD8+ появляются в фетальной печени и селезенке плода на 14-й неделе гестации.
В кроветворных и лимфоидных органах 14–28-недельных плодов человека отсутствуют клетки с классическим мембранным фенотипом Treg (CD4+CD25+) при одновременном наличии Т-клеток с экспрессией гена FOXP3, кодирующего фактор транскрипции, который контролирует развитие Treg. У плода отмечается повышенное соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток, которое к периоду новорожденности постепенно снижается до 3,0–2,5, а в возрасте 6–7 лет соответствует таковому взрослых.
Все неонатальные Т-лимфоциты экспрессируют молекулу CD38+ (маркер тимоцитов). 90% неонатальных Т-клеток экспрессируют CD45RA (маркер наивных Т-клеток), до 60% Т-клеток — CD45RO (маркер клеток памяти).
Неонатальные Т-клетки и Т-клетки новорожденных пролиферируют на митогены – КонА, ФГА (а также аллогенные антигены и суперантигены) существенно слабее, чем Т-лимфоциты взрослых. Они продуцируют определенный спектр цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 (примерно 10% уровня взрослых), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 (10–50% уровня взрослых).
Содержание интерферонов α и β, ФНО-α соответствует уровню взрослых, а γ-интерферона составляет 10% нормы.
Регуляторная функция Т-системы лимфоцитов несовершенная и ослабленная. Низкое содержание иммуноглобулинов и невозможность переключения классов иммуноглобулинов связаны с недостаточностью образования соответствующих цитокинов, снижением экспрессии их рецепторов (ИЛ-2R) и молекулы CD40L на мембране Т-лимфоцитов.
Цитотоксическая активность Т-лимфоцитов составляет 30–60% уровня активности Т-клеток взрослого человека.
Способность Т-системы плода к реакциям отторжения начинает проявляться с 13-й недели внутриутробного периода, а к реакциям гиперчувствительности замедленного типа — гораздо позже.