Механизмы дисфункции β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 2-го типа
Наличие одной лишь инсулинорезистентности может сохраняться в течение длительного времени без признаков сахарного диабета. Но с течением времени у такого индивидуума произойдет уменьшение содержания β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы или нарушится характер их функциональной активности, и в этом случае разовьется сахарный диабет 2-го типа. Рассмотрим причины и механизмы повреждения β-клеток при инсулинорезистентности (рис. 9).
Рис. 9. Механизмы нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы при сахарном диабете 2-го типа
При избыточной массе тела и при систематическом переедании во многих клетках организма, в т.ч. и в β-клетках поджелудочной железы повышается активность ферментов β-окисления жирных кислот, в частности, карнитинпальмитоилтрансферазы-1. Это приводит к накоплению в клетках ацетил-КоА. Вслед за этим происходит аллостерическая активация пируваткарбоксилазы и происходит интенсификация обмена пирувата с промежуточными продуктами, образующимися в цикле трикарбоновых кислот. Такими образом, в клетках накапливается НАДФН, ɑ-кетоглутарат и ГТФ. Эти вещества способны стимулировать базальную секрецию инсулина. При этом нарушается функционирование механизма, действие которого направлено на усиление метаболизма пирувата под влиянием глюкозы. В итоге при увеличении концентрации глюкозы в крови, например, после приема пищи, секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы снижается. Таким образом, возникает потребность в дополнительной секреции гормона белковой природы инсулина, а это, в свою очередь, создает дополнительную нагрузку для клеточных органелл, и, в частности, эндоплазматического ретикулума. В нем нарушается «фолдинг» белков, и развивается «стресс эндоплазматического ретикулума». В ответ на накопление в β-клетках поджелудочной железы недостаточно модифицированных белков запускается программа, направленная на замедление синтеза белков и усиление их деградации (Unfolded Protein Response, т.е. ответ нарушенного «фолдинга» белков, англ.). Вначале эта программа позволяет избежать накопления в клетке плохо модифицированных белков, но с течением времени этот механизм утрачивается, что приводит к дистрофическим изменениям клеток, активации различных протеинкиназ и гибели β-клеток поджелудочной железы в результате апоптоза.
Параллельно с попыткой β-клеток поджелудочной железы увеличить секрецию инсулина в них происходит и усиление образования фибрилл белка амилина. Накопление амилина в этих клетках, во-первых, вызывает их дисфункцию, и, во-вторых, способствует их гибели в результате апоптоза, что в последующем приведет к снижению секреции инсулина как в ответ на углеводную нагрузку, так и базальной секреции этого гормона.
Вышесказанное позволяет понять, почему у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа можно обнаружить нормальное, сниженное или повышенное содержание инсулина в крови. При снижении содержания инсулина из-за тяжелой дисфункции или значительном уменьшении количества β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы таким пациентам показана заместительная терапия инсулином.
Определенная роль в механизмах снижения секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку принадлежит уменьшению образования и/или нарушению действия инкретинов. Инкретины – это гормоны пептидной природы, которые образуются К- и -клетками кишечника. К инкретинам относятся глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. В физиологических условиях инкретины, секреция которых возрастает после приема пищи, особенно углеводной, способствуют повышению секреции инсулина, уменьшению выделения глюкагона, появлению чувства насыщения и стимуляции опорожнения желудка. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа секреция инкретинов и/или их действие нарушаются.