III) Diagnostic

Diagnostic et traitement

 Au total : mécanismes génétiques et pathologiques variés

• Diagnostic clinique confirmé par un diagnostic moléculaire

• Il existe un dépistage néonatal obligatoire depuis 2002 : on prend une goutte de sang sur le talon et on mesure la trypsine

• Thérapie actuelle symptomatique

• Thérapies envisageables définitives impliquent ainsi que la cible devrait être au niveau génétique : thérapie génique (TG) mais toujours en cours de développement… on peut rajouter des copies normales de CFTR mais on ne peut pas retirer les CFTR anormaux

• En effet, les canaux Cl^- sont des transporteurs si efficaces (10⁷ ions/sec) qu’une très petite quantité de CFTR totalement ou partiellement fonctionnelle, mais correctement insérée dans la membrane cellulaire pourrait suffire pour améliorer le pronostic vital des patients.

1. Clinique

Conséquences des mutations CFTR :

• Fonction CFTR insuffisante dans la membrane apicale des cellules épithéliales

• Conséquences cliniques surtout au niveau de l’épithélium

• Formes cliniques classiques (grave : pulmonaires + insuffisance pancréatique)

• Formes frustres de type mono-symptomatique (« relative disorders » CFR-RD)

• Agénésie déférentielle congénitale bilatérale dite azoospermie obstructive (CBAVD)

• Pancréatites idiopathiques

• Bronchiectasies disséminées

• Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA)

• …

30 À 40% des couples consultant :

• Azoo-, oligoazoo-, asthénozoo-, teratozoo-, spermies.

• Azoospermie :

• Azoospermie sécrétoire : problème hormonaux… délétion du gène AZF

• Azoospermie excrétoire : obstacle, CBAVD… CBAVD (Agénésie Congénital Bilatéral des Canaux Déférents)

• Dans les azoospermies obstructives : 25% sont

Incidence CBAVD chez les hommes stériles : 2 à 5%

• Examens cliniques, échographiques (absence de canaux déférentiels palpables)

• Examens biochimiques (spermatogénèse normale ou non, FSH normale, effondrement du fructose, test de sueur (TS) limite)

• Examens génétiques CFTR : souvent F508del / R117H

2. Biochimique

Le test de la sueur : il mesure la concentration en chlorures sur un échantillon de sueur

• Normalement la sueur contient moins de 40mmol/L de Cl-

• Pathologique si > 60mmol/L de Cl-

• Deux tests positifs sont nécessaires

• Facile à réaliser à partir de 4-6semaines

Le dosage de la trypsine immuno-réactive (TIR) :

• TIR : enzyme pancréatique secrétée par le pancréas  sang

• Utilisé pour le dépistage néonatal (DNN) obligatoire

• Effectué sur une goutte de sang séché (test Guthrie), environ 3^ème jour de vie

• Si TIR élevée (>65µg/L), il faut associer le test à la recherche des 30 mutations courantes CFTR, afin d’éliminer les faux positifs (test très sensible mais moins spécifique)

3. Moléculaire

• Diagnostic direct par biologie moléculaire à partir de différents prélèvements possibles :

• Sang (+EDTA)

• Tissus biopsies, autopsies…

• Villosités choriales (avant 13 SA)

• Liquide amniotique