12 Механизмы всасывания лекарственных веществ

Лекарственные вещества попадают в организм благодаря процессу всасывания, то есть их прохождению сквозь биологические барьеры. Различают такие механизмы транспорта лекарственных веществ сквозь биологические мембраны:

1.Пассивная диффузия веществ через биологические мембраны клеток происходит без затраты энергии за градиентом концентрации вещества. В основе пассивной диффузии лежит процесс самовольного взаимного выравнивания концентраций до установления равновесия. Основную роль во всасывании лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте играет пассивная диффузия.

2.Облегченная диффузия - пассивный транспорт лекарственных веществ через < биологические мембраны, перенос за градиентом концентрации молекул и ионов с помощью специфических белков- переносчиков (всасывание железа, кальция, магния, глюкозы, аминокислот, витаминов) в кишечнике. Облегченная диффузия зависит от гидростатического давления. Поры мембран эпителия кишечника малы, поэтому через них проникают гидрофильные молекулы без затраты энергии.

3.Фильтрация через поры в мембранах происходит по градиенту концентрации за счет разности давления по обе стороны мембраны. Фильтрация через основное вещество межклеточных промежутков идет за градиентом концентрации.

4. Активный транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с затратой энергии клеток (против градиента концентрации) по принципу "биологического" насоса и с помощью специальных ферментов-транспортеров, нуждается в затратах энергии. Активная транспортировка лекарственных веществ обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул.

5. "Корпускулярная" абсорбция обусловлена активностью плазматической мембраны по поглощению клеткой твердых, мягких веществ с большой молекулярной

13. Механизм действия местных анестетиков

Основная точка приложения действия местных анестетиков -мембрана нейрона. Механизм действия местных анестетиков заключается в блокировании нервного импульса путем вмешательства в процессы генерации потенциала действия. Они уменьшают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны. Одним из важнейших путей блокирования натриевых каналов является вытеснение местными анестетиками ионов кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны. Изменяя потенциал действия в мембранах нервных клеток, местные анестетики не приводят к выраженному изменению потенциала покоя. Физико-химические свойства местных анестетиков, предопределяющие развитие нейроблокады: растворимость в жирах обеспечивает легкое проникновение через клеточную мембрану и, соответственно, силу действия; высокая степень связывания с белками обеспечивает более длительный анестетический эффект; константа диссоциации определяет скорость диффузии через клеточные мембраны нейронов и зависит от рН (при физиологичных значениях рН 50 % МА находится в организме в ионизированной форме и 50% — в неионизированной), то есть препараты с низкой константой диссоциации оказывают более быстрое местноанестетическое действие.Действие местных анестетиков на различные типы нервных волокон неодинаково. Как правило, мелкие нервные волокна более чувствительны к действию анестетиков, чем крупные; миелинизированные волокна блокируются легче, чем немиелинизированные, потому что для этого необходима блокада лишь в местах перехватов Ранвье.Путем тщательного подбора местного анестетика и концентрации его раствора селективно блокируют болевую и температурную чувствительности (волокна А-дельта и С) без существенной двигательной блокады (волокна А-альфа). Селективность блокады зависит от разновидности нервных волокон, из которых состоит периферический нерв. Блокада протекает от периферии нерва к центру.Последовательность блокады периферических нервов: блок симпатических волокон нервных корешков, потеря болевой и температурной, проприоцептивной, тактильной чувствительности и ощущения давления, паралич двигательной активности.

14.Парацетамол. Несмотря на длительное использование парацетамола (П), механизмы его действия окончательно не выяснены. Известно, что внутривенное (в/в) введение препарата уже через 15 мин приводит к анальгетическому и через 30 мин - к жаропонижающему эффекту. Такое быстрое начало действия связывают с влиянием П на центральную нервную систему (ЦНС).Парацетамол быстро проникает через интактный гематоэнцефалический барьер у детей, достигая максимальной концентрации на 57 мин после в/в инфузии. Интенсивное проникновение парацетамола в ЦНС способствует быстрому центральному анальгетическому и жаропонижающему действию, которое, как полагают авторы, обеспечивается за счет нескольких механизмов. Во-первых, парацетамол ингибирует циклооксигеназу, снижая тем самым синтез простагландинов. Во-втрорых, действие парацетамола связано с активацией спинальных глютамат N-метил-D-аспартат рецепторов, влияющих на образование оксида азота. Наконец, парацетамол действует через серотонинергические механизмы в ЦНС.  Таким образом, в/в парацетамол может быть использован как эффективный и безопасный анальгетик у детей. При этом следует учитывать, что проникновение парацетамола в ЦНС у девочек происходит более интенисвно, чем у мальчиков.

15. Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМК_А-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМК_А-рецепторами.^[15] ГАМК_А-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α₂β₂γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α_1-6, β_1-3, γ_1-3 и др.). ГАМК_А-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.^[20]Кроме того, подтипы ГАМК_А-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМК_А-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.^[21] Все ГАМК_А-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатораГАМК, а некоторые подвиды ГАМК_А-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМК_А-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α₁, α₂, α₃ и α₅). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМК_А-рецепторам, содержащим α₄ и α₆ субъединицы с аргининовым остатком.^[22] После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.

Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к α₁-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α₂ и/или α₃-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.^[23] Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.^[24]:84

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии.^[25]Эти периферических рецепторы структурно не связаны с ГАМК_А-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.^[16][26]Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитическый и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.^[17]