Гормональный биоритм

В процессе индивидуального развития происходит становление временной организации различных систем и функций организма. Наблюдаемые циркадные ритмы характерны в основном для постнатального периода развития.

С биоритмом содержания инсулина в плазме крови тесно коррелируют суточные ритмы содержания глюкозы. Циркадный ритм уровня глюкозы подобен ритму содержания инсулина: максимальные значения регистрируются в дневное время суток, минимальные — в ночные часы. В зависимости от энергетических потребностей организма и уровня глюкозы в крови, поджелудочная железа выдает то количество инсулина, которое необходимо в данный момент. Во время еды происходит секреция дополнительного количества инсулина, чтобы регулировать уровень глюкозы в крови. В промежутке между полуночью и тремя часами утра потребность в инсулине самая маленькая. Наибольшая потребность в инсулине наблюдается в ранние утренние часы и называется «феномен утренней зари». Именно этот феномен является причиной того, что люди с сахарным диабетом, во избежание возникновения гипергликемии, должны вставать рано утром и делать инъекцию инсулина. Таким образом, количество инсулина, которое подается (секретируется) поджелудочной железой в течение дня, разное и меняется в зависимости от времени суток.

Рис. 3 Циркадный ритм работы поджелудочной железы здорового человека.

До сих пор не изучен вопрос о регуляции циркадных ритмов содержания инсулина и глюкозы: обусловлены ли они эндогенными влияниями, или же они вторичны по отношению к внешним синхронизирующим факторам (питание, двигательная активность, эмоциональное и физическое состояние). В качестве модели, исключающей влияние фактора питания, его частоты и структуры, многие исследователи используют голодание. В большинстве случаев у здоровых голодающих людей не обнаруживается ритмических колебаний концентрации глюкозы в крови[1, 7].

Сахарный диабет

Сахарный диабет (лат. diabetes mellītus) —эндокринное заболевание, развивающееся вследствие абсолютной или относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточности гормонаинсулина, в результате чего развивается гипергликемия — стойкое увеличение содержания глюкозы в крови. Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия, полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развивается гипергликемия, гликозурия, также к расстройствам обмена относят усиленный распад гликогена, замедление биосинтеза белков и жиров, снижения скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел(кетонурия).

После введения инсулина больным все нарушения обмена исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Введение инсулина вызывает гипогликемию, увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.

Клинические симптомы и метаболические нарушения могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. При второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты: в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифицируют с учётом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет 1 типа - инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет 2 типа - инсулиннезависимый (ИНСД).

Диабет 1-го типа При диабете 1-го типа (или инсулинзависимом диабете) разрушаются клетки поджелудочной железы, которые у здоровых людей вырабатывают инсулин. Когда инсулина недостаточно или нет вообще, организм не может усваивать достаточное количество глюкозы из крови: клетки начинают «голодать», а в крови содержание глюкозы постепенно увеличивается, развивается гипергликемия.

Диабет 2-го типа При диабете второго типа (или инсулиннезависимом) имеет место относительная (качественная) недостаточность инсулина. Другими словами: собственный инсулин есть, но он, в силу каких-то причин, не работает или работает не в должной мере. Есть две основных внешних причины сбоя в работе собственного инсулина:

1. Потеря чувствительности рецепторов клеток к инсулину.

2. Потеря инсулином определенных свойств, необходимых для его работы.

Инсулинзависимый сахарный диабет(ИЗСД) обычно возникает остро в молодом возрасте, симптомы развиваются в течение нескольких дней или, самое большее, нескольких недель; ранее этот тип диабета назывался юношеским, или ювенильным диабетом. Однако существуют данные о том, что возникновению симптомов предшествует «предиабетический» период, продолжающийся в течение нескольких месяцев, во время которого можно обнаружить задержку роста, снижение выработки инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы и различные иммунологические нарушения.

Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, при нем семейная предрасположенность наблюдается редко(конкордантность у монозиготных близнецов составляет 40%). Отмечается выраженная связь с некоторыми антигенами комплекса гистосовместимости, например HLA-DR3, DR4, DQ-аллелей. В сыворотке крови пациентов с впервые диагностированным ИЗСД часто обнаруживаются антитела к клеткам островков поджелудочной железы, и иногда они появляются гораздо раньше, чем болезнь проявляется клинически. Предполагается, что разрушение ß-клеток инициируется Т-лимфоцитами, направленными против антигенов на поверхности клеток. Возможно это вирусные антигены или имеющие иное происхождение, которые в норме или не экспрессируются, или не распознаются как «чужие». Например, вирусные антигены вируса Коксаки В способны запускать аутоиммунный процесс у некоторых генетически восприимчивых индивидуумов.

Инсулиннезависимый сахарный диабет(ИНСД) протекает более медленно, хронически, возникает в среднем или старшем возрасте, симптомы его развиваются в течение нескольких месяцев или дольше. Распространенность ИНСД растет с возрастом, и у лиц старше 75 лет составляет более 10%. ИНСД ранее назывался диабетом старшего, или зрелого, возраста. Старые наименования неточны, поскольку некоторые молодые пациенты не являются инсулинзависимыми, в то время как ИЗСД в некоторых случаях может развиться и у пожилых людей.

Заболевание характеризуется выраженной семейной предрасположенностью. Конкордантность заболевания у монозиготных близнецов составляет 90%, и риск возникновения диабета у человека превышает 50%, если оба его родителя страдали сахарным диабетом. Важную роль в возникновении заболевания играют факторы окружающей среды. Многие пациенты с ИНСД страдают ожирением, причиной которого является инсулинрезистентность, низкая физическая активность, прием лекарственных препаратов, считающихся диабетогенными,- кортикостероиды, тиазиды и др.

Выделяют две группы клинических проявлений сахарного диабета: симптомы, связанные непосредственно с метаболическими нарушениями, и симптомы, обусловленные отдаленными осложнениями заболевания.

Гипергликемия при сахарном диабете обусловлена в основном повышением образования глюкозы в печени и уменьшением ее выведения из крови. Повышение концентрации глюкагона к концентрации инсулина в крови воротной вены уменьшает содержание в печени фруктозо-2,6-бифосфата, ключевого регуляторного интермедиата. В результате подавляется фосфофруктокиназа, а следовательно, и гликолиз; активируется фруктозо-1,6-бифосфотаза и стимулирует глюконеогенез. В то же время происходит распад гликогена и тормозится его синтез. Уменьшение периферической утилизации глюкозы вследствие отсутствия инсулина и преобладающего метаболизма свободных жирных кислот и кетонов как энергетических субстратов также вносит вклад в развитие гипергликемии. В почках профильтрованная глюкоза в норме полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах, но при концентрациях в крови, превышающих 10 ммоль/л (почечный порог), вся глюкоза не может быть реабсорбирована, и часть ее появляется в моче. Почечный порог у разных людей может быть неодинаковым. Он выше у пожилых людей и ниже во время беременности. Результатом гипергликемии и гликозурии является осмотический диурез, при котором повышается осмоляльность плазмы и увеличивается потеря жидкости, что, в свою очередь, стимулирует центр жажды. Осмотический диурез и стимуляция центра жажды вызывают классические симптомы диабета: полиурию и полидипсию. Другими причинами появления этих симптомов могут быть несахарный диабет, гиперкальциемия, хроническая гипокалиемия, хроническая почечная недостаточность, избыточный прием жидкости.

При отсутствии лечения метаболические расстройства могут прогрессировать, приводя к развитию кетоацидоза.

Кетоацидоз может быть первым проявлением сахарного диабета или развиться у пациента с ранее диагностированным диабетом, если он пропустит прием инсулина или доза инсулина станет недостаточной из-за повышенной потребности в нем – в результате инфекционного заболевания, какого-либо острого поражения, такого как инфаркт миокарда, травма, или эмоционального перенапряжения.

Отсутствие инсулина усиливает липолиз и выход свободных жирных кислот из жировой ткани в кровь, а также снижает липогенез. В печени жирные кислоты в норме подлежат полному окислению и обратной этерификации в триглицериды или превращаются в ацетоуксусную и ß-гидроксимасляную кислоты(кетогенез). Некоторое количество ацетоацетата самопроизвольно декарбоксилируется в ацетон. Образующийся ацетон придает дыханию больных характерный запах. Кетоновые тела повышают концентрацию протонов и влияют на физиологическую величину рН. Ацетоуксусная и ß -гидроксимасляная кислоты являются основными кислотами, вызывающими ацидоз. Кетоновые тела стимулируют триггерную зону хеморецепторов, вызывая рвоту. Кроме того, кетоновые тела появляются в моче(кетонурия).

Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию.

Естественный механизм компенсации метаболического ацидоза — усиление дыхания (гипервентиляция), что позволяет выводить избыток углекислого газа из крови и, следовательно, поддерживать нормальное значение рН (дыхание Куссмауля).

При сахарном диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза белков в организме и усилению распада белков. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что ещё более усиливает гипергликемию. Образующийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и, соответственно, в моче - азотемияиазотурия.

Ещё один характерный признак сахарного диабета - повышенный уровень в крови липопротеинов (в основном, ЛПОНП) - гиперлипопротеинемия. Пищевые жиры не депонируются в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания, а поступают в печень, где частично превращаются в триацилглицеролы, которые транспортируются из печени в составе ЛПОНП.

У пациентов с кетоацидозом развивается значительный дефицит воды и электролитов, причем недостаток воды может превышать 5 л, калия и натрия – 500 ммоль каждого. Несмотря на общее снижение запасов калия в организме, неизменно присутствует гиперкалиемия, являющаяся результатом как потерь калия тканями и выходом его во внеклеточную жидкость, так и уменьшения выведения его с мочой по мере снижения клубочковой фильтрации. Концентрация натрия снижена в связи с массивным его выведением и осмотически обусловленным выходом воды из внутриклеточного пространства.

Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется в резком нарушении всех функций организма с потерей сознания. Основные предшественники диабетической комы - ацидоз и дегидратация тканей, обусловленная компенсаторным перемещением жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Это ведёт к потере тканями воды и электролитов, прежде всего ионов Na⁺, K⁺, С1^-, НСО₃^-, что в свою очередь приводит к снижению периферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может возникнуть и в течение нескольких часов. Первыми признаками могут быть тошнота, рвота, заторможенность.

Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является гликозилирование белков, приводящее к изменению их конформации и функций. Некоторые белки в норме содержат углеводные компоненты, причём образование таких гликопротеинов протекает ферментативно. Однако в организме человека может происходить и неферментативное взаимодействие глюкозы со свободными аминогруппами белков – неферментативное гликозилирование белков. В тканях здоровых людей эта реакция протекает медленно. При гипергликемии процесс гликозилирования ускоряется. К одним из первых признаков сахарного диабета относят увеличение в 2-3 раза количества гликозилированного гемоглобина (норма Н_bА_1С 5,8-7,2%)

При высокой концентрации глюкозы в плазме крови протеогликаны, коллагены, гликопротеины гликозилируются, нарушается обмен и соотношение между компонентами базальных мембран, нарушается их структурная организация. В некоторых случаях развивается ангиопатия.

Макроангиопатии проявляются в поражениях крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Патологические изменения во внутренней оболочке артерий и повреждения артериальной стенки в средних и наружных слоях - следствие гликозилирования базальных мембран и белков межклеточного матрикса (коллагена и эластина), что приводит к снижению эластичности артерий. В сочетании с гиперлипидемией это может быть причиной развития атеросклероза. При сахарном диабете атеросклероз встречается чаще, развивается в более раннем возрасте и прогрессирует значительно быстрее, чем в отсутствие диабета.

Микроангиопатии— результат повреждения капилляров и мелких сосудов. Проявляются в форме нефро-, нейро- и ретинопатии.

Диагноз сахарного диабета ставится на основании гипергликемии. Референтное содержание глюкозы в крови человека — 4,1—5,9 ммоль/л; в возрасте от 60 до 90 лет — 4,6—6,4 ммоль/л; у детей — 3,3— 5,6 ммоль/л, у крупного рогатого скота – 2,3 – 4,1 ммоль/л, лошади – 3,5 – 6,3 ммоль/л, собаки – 4,3 – 7,3 ммоль/л, кошки – 3,3 – 6,3 ммоль/л.

У пациента с классическими симптомами и признаками диагноз может быть поставлен при наличии глюкозурии. При таких обстоятельствах концентрации глюкозы в случайной пробе плазмы крови человека или капиллярной крови >11,1 ммоль/л (в венозной крови>10 ммоль/л) подтверждает диагноз диабета; то же при концентрации глюкозы в плазме пробы крови, взятой натощак, >7,0 ммоль/л (в венозной >6,1 ммоль/л). При повышенной, но не достигающей уровня как при диабете, концентрации глюкозы в состоянии натощак может идти речь о гликемии голодания. Таким пациентам необходимо провести обследование на предмет исключения диабета, в частности тест на толерантность к глюкозе[1; 2; 3 С 56, 272; 7; 9 С 215-227, 251].