Биосинтез, хранение и секреция гормона

На поверхности гонадотрофов имеются рецепторы к Гн-РГ(гонадотропный релизинг-гормон), плотность которых зависит от уровня стероидных гормонов в крови и от концентрации Гн-РГ. Соединение Гн-РГ с рецептором вызывает массивное поступление ионов кальция внутрь клетки, что через несколько минут ведет к выбросу запаса ЛГ (и ФСГ) в кровоток. Кроме того, Гн-РГ вызывает стимуляцию синтеза ЛГ (и ФСГ) и поддерживает целостность гонадотрофов. Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет предположить, что между двумя видами этих клеток имеются паракринные взаимоотношения [5]. Как уже упоминалось, секреция гормонов передней доли гипофиза контролируется гипоталамическими рилизинговыми и ингибиторными факторами, которые секретируются в гипоталамусе и попадают в гипофиз через гипоталамо-гипофизарные портальные сосуды. Однако на продукцию тропных гормонов могут влиять и другие субстанции, синтезируемые как в центральных (Р-эндорфины), так и в периферических (эстрадиол) отделах репродуктивной системы. Регуляция репродукции и функция гонад осуществляются преимущественно гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом, а именно ФСГ, ЛГ и пролактином. ФСГ — вызывает пролиферацию гранулезных клеток, стимулирует рост фолликулов. ЛГ — активизирует синтез андрогенов и совместно с ФСГ способствует овуляции. Секреция ФСГ и ЛГ регулируется гонадотропин-рилизинг-гормоном по механизму обратной связи и зависит также от уровня эстрогенов и андрогенов. Гонадолиберин (люлиберин) секретируется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиатные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами [6]. Пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов. Угнетающее действие на выделение ЛГ оказывают также глюкокортикоиды. Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет прямое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Доказано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую активность гонадотропинов, период его полураспада ЛГ — 25-30 мин. В репродуктивном возрасте ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мМЕ, в постменопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мМЕ в день [5].

Скорость секреции ЛГ у взрослых лиц с нормальной функцией половых желез составляет 500—1000 мЕД/сут. Поскольку скорости метаболического клиренса этого гормона не изменяется в постменопаузе, изменение скоростей секреции отражается на уровне гонадотропинов в плазме.

Существуют 3 типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический, или пульсирующий[6]. Тоническая, или базальная, секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, а циклическая — механизмом положительной обратной связи с участием эстрогенов. Пульсирующая секреция обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберинов. Развитие фолликула в первой половине цикла осуществляется благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Развитие фолликула зависит от количества рецепторов к ФСГ в клетках гранулезной зоны, причем синтез этих рецепторов, в свою очередь, стимулируется эстрогенами. Таким образом, ФСГ приводит к синтезу в определенном фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путем связывания его рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола. Другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина и последующего пика высвобождения ЛГ и ФСГ. Предовуляторное повышение ЛГ и ФСГ стимулирует разрыв граафова пузырька и овуляцию.

Регуляция секреции

Секреция гонадотропинов у овулирующих особей женского пола контролируется сложным и многокомпонентным механизмом, в котором принимают участие гипоталамус и половые железы. Прогрессирую­щее повышение секреции эстрогенов развивающимся фолликулом, который находится под влиянием ФСГ и ЛГ, оказывает стимулирующее действие на гипоталамус, что приводит к усилению секре­ции ГнРГ. Имеется много данных, указывающих на то, что секре­ция эстрогенов в определенной степени определяется собственным яичниковым циклом. Эстрогены повышают также чувствитель­ность гонадотрофов к эффекту ГнРГ; кульминацией всех этих влияний является овуляторный выброс ЛГ и ФСГ. Прогестерон, секретируемый желтым телом, в присутствии эстрогенов также усиливает реакцию гонадотропинов на ГнРГ, но, по-видимому, оказывает тормозное влияние на гипоталамус по механизму отри­цательной обратной связи. Эффект эстрогенов в системе обратной связи на самом деле гораздо сложнее, поскольку в зависимости от дозы и длительности воздействия эстрогенов можно наблюдать как стимулирующие, так и тормозные влияния на гипофиз. Крат­ковременное воздействие эстрогенов снижает как исходную се­крецию ЛГ, так и реакцию ЛГ на ГнРГ. При более длитель­ном воздействии эстрогенов, особенно в относительно малых до­зах, реакция гонадотропинов усиливается. Дальнейшее уве­личение продолжительности введения эстрогенов вновь снижает эту реакцию. Реакцию гонадотропинов на ГнРГ усиливает также предварительное воздействие самого рилизинг-гормона, и этот «самозапускающий» эффект ГнРГ является эстрогензависимым. Так, реакция ЛГ на ГнРГ усиливается при после­довательных инъекциях пептида, причем эстрогены увеличивают степень этого усиления. В отсутствие предыдущего воздействия ГнРГ, что наблюдается после перерезки ножки гипофиза или при некоторых повреждениях гипоталамуса, реакция ЛГ и ФСГ на острое введение ГнРГ может вообще не проявляться.

По поводу точек приложения действия эстрогенов в гипотала­мусе все еще имеются разногласия, но по крайней мере с функ­циональной точки зрения существуют два различных локуса их действия. Положительный эффект обратной связи, который за­ключается в повышении секреции ГнРГ, наблюдается только у особей женского пола и, как считают, замыкается в той части гипоталамуса, которая определяет цикличность репродуктивной функции. Отрицательный эффект эстрогенов по механизму обрат­ной связи в головном мозге легче всего показать после наступле­ния менопаузы или хирургической кастрации, когда введение эстрогенов приводит к снижению содержания ЛГ и ФСГ до уров­ня, наблюдаемого в пременопаузе.

У особей мужского пола на регуляцию секреции гонадотропи­нов, по-видимому, не влияет циклическая функция ни гипотала­муса, ни семенников. Тестостерон оказывает главным образом отрицательное действие в системе обратной связи, причем можно показать замыкание этой системы на уровне как гипоталамуса, так и гипофиза. Повышенные уровни ЛГ и ФСГ, часто регистри­руемые у лиц в возрасте старше 60 лет, а также после кастрации, снижаются при введении тестостерона. У мужчин в отличие от женщин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секре­цию гонадотропинов.

Хотя известно, что именно тестостерон является основным гор­моном, участвующим в регуляции секреции ЛГ в системе обрат­ной связи, существуют веские прямые доказательства продукции семенниками другого полипеп­тидного гормона, называемого «ингибином», который оказывает главный тормозной эффект по механизму обратной связи. Ингибин идентифицирован в жидкости сети семенников животных и в се­менной жидкости здоровых мужчин; по всей вероятности, он при­сутствует и в яичниках, но его полная характеристика — дело бу­дущего. На животных нескольких видов показано, что он угнетает секрецию ФСГ (но не ЛГ) как в исходных условиях, так и в от­вет на ГнРГ, что свидетельствует о его действии на уровне гипофиза. Помимо половых гормонов, действующих по механизму обрат­ной связи, на секрецию ЛГ и ФСГ влияет и пролактин. Предпо­лагается его ингибиторный эффект как на гипофизарном, так и на гипоталамическом уровне, который может определяться либо самим гормоном, либо каким-то посредником его действия. При­мером эффектов пролактина служит отсутствие овуляции в период послеродовой физиологической лактации, а также у больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза. Реакция ЛГ на ГнРГ ослабляется при введении глюкокортикоидов, а также у больных с синдромом Кушинга, что свидетельствует о тормозном влиянии глюкокортикоидов на секрецию ЛГ [4].

Биохимические функции гормона.

Молекулярный механизм действия гормона.

Биохимические функции ЛГ: у женщин стимулирует синтез эстрогенов; регулирует секрецию прогестерона и формирование жёлтого тела. Достижение критического уровня ЛГ приводит к овуляции и стимулирует синтезпрогестерона в жёлтом теле. У мужчин, стимулируя образование глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышает проницаемость семенных канальцев для тестостерона. Тем самым увеличивается концентрация тестостерона в плазме крови, что способствует созреванию сперматозоидов. В свою очередь тестостерон повторно сдерживает выделение ЛГ. У мужчин уровень ЛГ увеличивается к 60 - 65 годам.

С начала пубертатного периода ЛГ и ФСГ регулируют синтез и секрецию половых гормонов      и    гаметогенез.    ЛГ       стимулирует секрецию прогестерона в яичниках и тестостерона в яичках. ФСГ стимулирует секрецию эстрогенов в яичниках. Эстрогены и тестостерон определяют развитие вторичных половых признаков, пубертатное ускорение роста и закрытие эпифизарных зон роста длинных костей. Как и другие гормоны периферических эндокринных желез , эстрогены и тестостерон по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию гонадолиберина , ЛГ и ФСГ .

У самцов ЛГ повышает образование тестостерона, который совместно с ФСГ стимулирует сперматогенез .

Системные эффекты гормона включают развитие вторичных половых признаков, развитие и поддержание акцессорных половых органов, в том числе простаты , семявыносящих протоков и семенных пузырьков .

В интерстициальных клетках негерминативных тканей яичника ЛГ может индуцировать образование ряда андрогенов и их предшественников, в частности андростендиона, дегидроэпиандростерона и тестостерона [11].

Механизм действия водорастворимых гормонов (не проникающих в клетку):

Гормоны (адреналин, глюкагон, АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТСГ, паратиреодный гормон, кальцитонин и др.), которые не могут проникнуть через мембрану, связываются со специфическим рецептором, расположенным на наружной части мембраны. После связывания возникают локальные конформационные изменения, приводящие к активации аденилатциклазы, находящейся на внутренней части мембраны. Эта активная форма фермента начинает превращение АТФ в цАМФ, а циклическая АМФ затем связывается с регуляторной субъединицей протеинкиназы, высвобождая ее каталитическую субъединицу в активной форме.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ), кото­рый вызывает овуляцию и лютеинизацию яичниковых фоллику­лов, стимулирует функцию интерстициальных (лейдиговских) клеток яичек и повышает продукцию стероидов как яичниками, так и яичками. Из-за своей функции у мужчин ЛГ раньше назы­вали также гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки (ГСИК)..

ЛГ связывается рецепторами яичников и семенников и его эффекты опосредуются механизмами с участием цикличес­ких нуклеотидов подобно эффектам других тропных гормонов ги­пофиза. ЛГ стимулирует продукцию прогестерона желтым телом, увеличивает превращение холестери­на в прегненолон; он необходим также для процесса овуляции. Клетками-мишенями ЛГ явля­ются клетки Лейдига, в которых стимулируется продукция андро­генов, особенно тестостерона. Андрогенсвязывающий белок переносит тестостерон в клетки канальцев, где вблизи развиваю­щихся сперматогоний создается высокая концентрация гормона, что способствует их созреванию.

Снижение секреции лютеинизирующего гормона приводит к нарушению детородной функции и бесплодию.

Подобно стероидам, гонадотропины оказывают биологический эффект на ткани-мишени посредством активации специфических рецепторов. Однако в отличие от стероидных гормонов, рецепторы гонадотропинов связаны с мембраной клеток-мишеней. Поверхностные клеточные рецепторы к пептидным гликопротеиновым гормонам являются белками, входящими в структуру клеточной мембраны. После связывания с гонадотропином мембранные рецепторы стимулируют выработку растворимых внутриклеточных мессенджеров, которые, в свою очередь, обеспечивают клеточный   ответ. Регуляторами выработки ЛГ, согласно современным представлениям, помимо гипоталамических либеринов являются ингибин и активин, которые продуцируются гранулёзными и лютеиновыми клетками яичников, а также клетками цитотрофобласта.

ЛГ является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность ферментов семейства цитохромов Р450, отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (ЗВ-гидроксистероидная дегидрогеназа, 17а-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза на участке конверсии холестерина в прегнанолон [7].

Регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается за счёт "короткой" и "ультракороткой" цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация гонадолиберина в гипоталамусе угнетает его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза [5].

На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние также катехоламины: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стимулируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероидные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин угнетают высвобождение гонадолиберина [7].