Вопрос 20

Медицинская генетика (или генетика человека, клиническая генетика, генопатология) — область медицины, наука, которая изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предрасположенности и условий окружающей среды. Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, разработка путей предотвращения воздействия негативных факторов среды на наследственность человека. Установлено, что геном постоянно претерпевает разнообразные изменения. Несмотря на эффективность механизмов коррекции и репарации ДНК, часть повреждений или ошибок в ДНК остаётся. Изменения в последовательности пуриновых или пиримидиновых оснований в гене, не исправленные ферментами репарации, получили название "мутации". Одни из них остаются в соматических клетках, в которых они возникли, а другие обнаруживаются в половых клетках, передаются по наследству и могут проявляться в фенотипе потомства как наследственная болезнь.

Классификация мутаций

Тип мутаций	Характер мутационных изменений	Примеры последствий
Геномный	Изменение числа хромосом	Болезнь Дауна (появление дополнительной хромосомы 21)
Хромосомные	Общее число хромосом не меняется. Наблюдают перестройки хромосом, обычно видимые при микроскопическом исследовании.	Мышечная дистрофия Дюшенна (делеции Х-хромосомы)
Генные	Изменения затрагивают один кодон или небольшой отрезок гена и не обнаруживаются цитогенетически	Серповидно-клеточная анемия, вызванная заменой одного нуклеотида в гене β-цепи глобина

Мута́ция (лат. mutatio — изменение) — стойкое (то есть такое, которое может быть унаследовано потомками данной клетки или организма) преобразование генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды. Термин предложен Хуго де Фризом. Процесс возникновения мутаций получил название мутагенеза. Причины мутаций

Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около  — на нуклеотид за клеточную генерацию.

Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.

Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК, транскрипции и генетическая рекомбинация.

Связь мутаций с репликацией ДНК. Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации. Например, из-за дезаминирования цитозина напротив него в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин, образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция (точечная замена пиримидина на другой пиримидин или пурина на другой пурин).

Связь мутаций с рекомбинацией ДНК. Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер. Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой — делеция.

Насле́дственные заболева́ния — заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в наследственном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы — генные болезни. Наследственные заболевания обусловлены нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

От наследственных заболеваний следует отличать врождённые заболевания, которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности. Наследственные болезни и врождённые заболевания представляют собой два частично перекрывающихся множества.

Причины: В основе наследственных заболеваний лежат нарушения (мутации) наследственной информации — хромосомные, генные и митохондриальные. Отсюда — классификация наследственных заболеваний. Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Термин «аутосомный» указывает на то, что мутантный ген локализован в аутосоме, «Х-сцепленный» — в половой Х-хромосоме, а «Y-сцепленный» — в половой Y-хромосоме. Выделение доминантного и рецессивного типов наследования существенно с медицинской точки зрения, так как при доминантном типе наследования клиническое проявление болезни обнаруживается у гомо- и гетерозигот, а при рецессивном — только у гомозигот, то есть значительно реже. Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, — клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (то есть родители и дети).

Протеинопатия — нарушение структуры определённого белка, ведущее к его ненормальной аккумуляции и токсическому воздействию на организм. Множество распространённых заболеваний связаны с протеинопатиями, в их числе болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет 2 типа. Существуют также специфические редкие патологии, при которых прослеживается более непосредственная связь с нарушением структуры определенного белка.

Наследственные протеинопатии развиваются в результате повреждений в генетическом аппарате данного индивидуума. Какой-либо белок не синтезируется вовсе или синтезируется, но его первичная структура изменена. Примеры наследственных протеинопатии – гемоглобинопатии. В зависимости от роли дефектного белка в жизнедеятельности организма, от степени нарушения конформации и функции белков, от гомо- или гетерозиготности индивидуума по этому белку наследственные протеинопатии могут вызывать болезни, протекающие с различной степенью тяжести, вплоть до летального исхода ещё до рождения или в первые месяцы после рождения.

Понятие введено Полингом в 1949 году. (Синонимы: протеинопатии)

А) ферментопатии (дефекты ферментов- фенилкетонурия и галактоземия)

Б) неферментные протеинопатии (серповидноклеточная анемия)

А) ферментные протеинопатии

К ферментопатиям аминокислотного обмена относится фенилкетонурия (дефект фермента фенилаланингидроксилазы), превращающей фенилаланин в п-гидроксифенилаланин (тирозин). В результате происходит накопление фенилпировиноградной кислоты (2-оксо-3-фенилпропановой), а также 2-гидрокси-3-фенилпропановой и фенилуксусной. Это приводит к тяжелому отставанию в умственном развитии у детей, где прежде всего патология и проявляется спустя некоторое время или сразу после рождения.

Галактоземия (ферментопатия углеводного обмена).

Дефект фермента галактозо-1-фосфат трансферазы. Галактозо-1-фосфат токсичен для организма. Поступающая с молоком галактоза превращается в галактозо-1-фосфат, но далее не превращается в УДФ-галактозу из-за отсутствия или неактивности выше обозначенного фермента. У грудных наблюдается замедление умственного и физического развития. Если не приостановить кормление грудью, то возможен летальный исход.

Б) Неферментные протеинопатии

Серповидноклеточная анемия.

Мутация в 6-м кодоне ДНК (замена последовательности Ц-Т-Т на Ц-А-Т) приводит к замене при трансляции (синтез бетта-цепи гемоглобина) остатка ГЛУ (глутаминовая кислота, положение 6) на остаток аминокислоты ВАЛ (валин). Замена гидрофильного остатка на гидрофобный приводит к слипанию молекул гемоглобина в ассоциаты (особенно в дезокси-форме), отчего искажается форма клетки, содержащей гемоглобин- эритроцита. Клетки при рассматривании под микроскопом имеют вид полумесяца, откуда патология получила название. Клинические симптомы впервые наблюдались в Чикаго в 1904 г., однако причина заболевания была установлена много позже. Мутировавший гемоглобин получил название HbS, или Гемоглобин Чикаго 6 GlyàVal.

Молекулярные патологии вызваны изменениями генетического кода- так называемыми МУТАЦИЯМИ. Различают ХРОМОСОМНЫЕ мутации (изменение числа хромосом) и молекулярные (ГЕННЫЕ) мутации. Последние появляются в результате одного из нескольких возможных процессов:

1. ТРАНЗИЦИЯ- или замена пар оснований

2. ДЕЛЕЦИЯ- или выпадение одной или нескольких пар

3. ВСТАВКА

4. Изменение местоположения.

МУТАГЕНЫ- факторы, вызывающие мутации, различают

А) природные

Б) чужеродные (химические вещества, в том числе лекартсва, и физические или биологические факторы- излучения вирусы и т.п.). Мутагены в окружающей среде многочисленны. Ежегодно рождается около 15 тысяч детей с дефектами генов, обусловленных лишь одними только испытаниями ядерного оружия.

Принципы лечения и профилактики молекулярных патологий

1. Исключение из пищи субстрата блокированной реакции (например, обедненная фенилаланином диета).

2. Обогащение пищи веществами, отсутствующими в результате нарушения обмена (например, при ОРОТАТАЦИДУРИИ- нарушении синтеза оротовой кислоты, являющейся предшественником пиримидиновых оснований, развивается металлобластическая анемия. Обогащение диеты цитидиловой кислотой позволяет обойти заблокированную стадию превращений).

3. Обогащение организма кофакторами при дефекте апофермента сложного фермента (назначение значительных доз витаминов и коферментов).

4. Связывание и выведение из организма токсических продуктов.