1.Аутосомно – доминантные заболевания

Перед тем, как перейти к описанию аутосомно-доминантных заболеваний и их молекулярно –генетических характеристик, хотелось бы назвать наиболее часто встречаемые заболевания:

• Нейрофиброматоз 1: 3500 ( доля мутаций составляет 40% )

• Фамильная гиперхолестеринемия 1:500

• Болезнь Альцгеймера 0.02 – 10.6%

• Синдром Марфана 2-3 : 10000 ( доля мутаций составляет 20-25 %)

• Хорея Генгтингтона 1: 2500

• Синдром Паркинсона 1-2 : 1000

• Поликистоз почек 1 : 1000

• Множественный склероз 1 : 6000 [11] .

1.1 Нейрофиброматоз

• Нейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена-Уотсона.

Ген NF1 характеризуется необычайно высокой частотой возникновения мутаций.

Ген заболевания локализован на хромо­соме 17. Он отличается большой про­тяженностью, составляя 350 тыс пар нук­леотидов и состоит из 53 зкзонов. Установлен первичный биохимический про­дукт гена - нейрофибромин Это белок, со­держащий 2818 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 250 кДа. Свое действие нейрофибромин осу­ществляет либо как ингибитор ras-эктивности, либо как белок – супрессор опухоли. Нейрофибромин переводит активную ГТФ (гуанозин-3-трифосфатаза) в неактивную ГДФ-связанную форму При нейрофиброматозе I типа нарушен процесс перехода комп­лекса ГТФ ras в комплекс ras-белка с эффекторным белком р120. Нарушение это­го перехода приводит к активации ГТФазы и накоплению комплекса эффекторного бел­ка с белком ras, что стимулирует процессы роста клеток нервного гребня и их производ­ных - шванновских клеток.

Белок - супрессор опухоли - играет важную роль в нормальной регуляции кле­точной пролиферации и дифференцировке. Дефицит белка способствует потере контроля над клеточной пролиферацией или недостаточной дифференцировке кле­ток и формированию опухоли.

Делеция хромосомы 17 обнаружена в ря­де соматических клеток - нейрофибромах и глиомах зрительных нервов. Развитие злокачественных опухолей при нейрофиброматозе I типа (нейрофибросаркоме) обу­словлено делецией гена в области коротко­го плеча хромосомы 17. Образование опре­деленных опухолей вследствие двойной делеции локуса нейрофиброматоза I типа сви­детельствует о том, что ген нейрофиброма­тоза I типа функционирует как ген-супрес- сор опухоли.

При нейрофиброматозе I типа отмечены различные типы мутаций и перестроек в гене — транслокации, делеции, инверсии и точковые мутации.

• Нейрофиброматоз II типа ( также известный как "центральный нейрофиброматоз ).

Нейрофиброматоз II типа (NF2) - вы­зывается мутацией гена, кодирующего белок нейрофибромин-2 (merlin). Ген заболевания локализован на хромосоме 22 q 12.2. Определе­ны разнообразные мутации в гене NF2 - миссенс-мутации, сплайсинговые мута­ции, субмикроскопинескив делеции и др., которые встречаются у 66% больных [12].

Болезнь ,характеризуется формированием билатеральной акустической шванномы, поражающей восьмую пару черепномозговых нервов, а также других опухолей, ассоциированных с центральной нервной системой, таких как менингиомы и эпендимомы. возникает в результате мутации гена merlin . Наибольшую степень сходства merlin имеет с белками подсемейства ERM (EZRIN- RADIXIN- MOESIN). Отсюда название MERLIN - MOESIN-EZION-RADIXIN-like- protein [7].