Лекция 3 Параметры фармацевтической доступности. Методы и устройства для ее определения.

Биофармация как наука, не исключая существующих методов оценки качества лекарств (физико-химические показа-тели, в т.ч. идентификация и количественное определение действующих веществ, органолептические свойства) предлагает свои, специфические методы, позволяющие уже на первых этапах исследования исключить возможность выпуска терапевтически неадекватных лекарств. Важнейшим показа-телем, предлагаемым биофармацией, является фармацевти-ческая доступность (или тест растворимости, согласно старой терминологии), выражающая в количественных величинах (параметрах) степень, в которой действующее вещество высвобождается (растворяется) из лекарственного препарата и скорость, с которой этот процесс происходит.

Фармацевтическая доступность (ФД) - (тест раствори-мости) логически и закономерно связана с биологической (физиологической) доступностью, выражающей степень, в которой вещество всасывается (поступает) из места введения в системный кровоток, и скорость, с которой, этот процесс происходит, так как процессы высвобождения (растворения) предшествуют процессам всасывания.

Процесс высвобождения вещества - переход его в растворенном виде из лекарственного препарата в растворяю-щую среду - с некоторым приближением описывается известным уравнением диффузии:

, где:

- скорость растворения (высвобождения);

К - константа скорости растворения (высвобождения), мин^-1, час^-1;

Со - исходное содержание вещества в лек. препарате;

С- содержание вещества в препарате через время t.

Проинтегрируем, прологарифмируем и преобразуем это уравнение, получаем:

, а учитывая, что С= С_о-С_t , где

С_t - количество вещества, переходящее в раствор за время t

Уравнение записывается следующим образом:

, или

В десятичных логарифмах это уравнение принимает вид:

Отсюда константа скорости высвобождения К:

Исходя из полученного уравнения рассчитывают еще один параметр фармацевтической доступности - период полувысво-бождения (t_50%):

, он выводится:

,

Для оценки еще одной величины фармацевтической доступности – степени высвобождения, предложено использо-вать соотношение площадей под кривыми кинетики высвобождения. Последние строятся в системе координат, как

Сt =f(t).

Планиметрическим способом вычисляются площади под кинетическими кривыми высвобождения (растворения) вещества из исследуемого лекарства Sx и для стандартного (сравниваемого) лекарства S_ст. Соотношение площадей Sx к Sст выраженное в процентах носит название степени фармацевтической доступности (СФД):

Р исунок 3.1

В биофармацевтическом эксперименте убедительно доказано, что отношение площадей под кривыми кинетики высвобождения является степенью полноты высвобождения.

В качестве стандартной лекарственной формы используют истинные (водные) растворы, если же вещество не растворимо в воде - его микрокристаллическую суспензию с хорошо охарактеризованными размерами частиц, агрегативной устойчивостью, степенью и скоростью высвобождения вещества.

На высвобождение вещества из лекарственных препаратов в раствор влияют различные переменные - температура, состав и количество растворителя, интенсивность перемешивания, устройство аппаратуры и др., которые четкo стандартизуются для получения воспроизводимых результатов.

Базируется высвобождение лекарственного вещества в основном на процессе диффузии. Для всех твердых, мягких формированных лекарственных форм в основе методов определения высвобождаемости лежит принцип дезинтеграции (механического разрушения, размягчения, плавления и т.д.) с последующей диффузией включенного в них лекарственного вещества в растворяющую среду. В качестве последней используется вода, физиологический раствор, искусственный кишечный или желудочный сок и т.д.

Ч аще определение кинетики высвобождения проводится в обычной аппаратуре для распадаемости лекарственных форм, при этом анализируют количество лекарственного вещества в интервалах времени диффундирующего из целых или распавшихся лекарственных форм в определенный объем жидкости (среда растворения). Количество растворенного лекарственного вещества в процентах во времени представляет графически как „кривую растворения'' — кривую высвобождения.

Рисунок 3.2

Схемы приборов для определения скорости растворения динамическими методами.

В ряде конструкций приборов (рисунок 3.2) растворяющая среда не удаляется из емкости прибора на протяжении всего времени определения. Приборы, представляющие собой термостатируемые при 37°С емкости с различными мешалками и заполненные растворяющей средой - приборы с пропеллерной, трехлопастной и другими видами мешалок, с качающейся корзинкой, с пробирками, закрепленными на вращающемся диске, со встряхиваемой с частотой 65 колебаний в секунду колбе и др.