6. Серозит:

а) плеврит

б) перикардит

7. Ураження нирок:

а) перисистуюча протеїнурія

б) циліндрурія

8. Ураження нервової системи

а) судоми

б) психоз

9. Гематологічні зміни:

а) гемолітична анемія

б) лейкопенія

в) лімфопенія

г) тромбоцитопенія

10. Імунологічні порушення:

а) Анти-ДНК: антитіла до нативної ДНК у високому титрі, або

б) Анти-Sm: присутність антитіл до Sm ядерного антигену, або

 в) Виявлення антифосфоліпідних антитіл.

11. Антиядерні антитіла.

ПРИНципи диференційної діагностики

автоімунних кризів і септичних кризів при СЧВ

Прояви	Автоімунний криз	Септичний стан
Сприяючі фактори	Інсоляція, вакцинація, гіперчутливість до ліків, припинення лікування	Загострення хронічної або нашарування інтеркурентної інфекції
Лихоманка	Немає	Є
Спленомегалія	Є	Немає
Ураження серозних оболонок	Часто	Рідко
Клапанні вади	Переважно мітральна недостатність	Переважно аортальна недостатність
Серцева недостатність	Виражена або посилюється	Не посилюється
Ураження легенів	Судинна гіперергічна пневмонія	Гнійні бронхопневмонії
Ураження нирок	Дифузний гломерулонефрит	Емболії ниркових судин
Тромбози	Лише при антифосфоліпідному синдромі	Дуже часто
Гемокультура	Негативна	Позитивна
Наростання титру антитіл до бактерійних антигенів	Відсутнє	Характерне
Рівень лейкоцитів	Нормальний або знижений	Підвищений
Зміни в лейкоцитах	Нехарактерні	Токсична зернистість
Нейтрофільоз	Немає	Є
Вміст гаммаглобуліну	Зростає	Не змінюється
Вовчакові клітини	Часто	Відсутні або виявляються «несправжні» клітини Тарта
Рівень антитіл до ДНК	Зростає	Не змінюється
Ефективні лікувальні засоби	Глюкокортикоїди у мегадозах	Засоби етіотропної терапії

Доволі частими і вкрай небезпечними ускладненнями СЧВ є автоімунні кризи (обумовлюються відсутнім чи неефективним лікуванням, гіперінсоляцією) і септичні стани (їх причиною частіше є активація хронічних вогнищ інфекції або нашарування інтеркурентної інфекції на тлі імуносупресії). Перебіг цих ускладнень багато в чому подібний, а лікування – принципово відрізняється.

Лікування СЧВ полягає у застосуванні засобів імуносупресивної, протизапальної та фотопротективної терапії.

У пацієнтів з легшим перебігом захворювання часто достатньо ефективна така терапія:

 нестероїдні протизапальні препарати. Традиційно застосовуються саліцилати у високих дозах, проте після появи потужніших і більш селективних протизапальних засобів (теноксикам, мелоксикам, напроксен, етодолак, суліндак) вони призначаються дещо рідше. Дози підбираються індивідуально;

 амінохінолінові засоби – хлорохін (делагіл, хінгамін, резохін) – по 0,25 мг один раз на добу після вечері і гідроксихлорохін (плаквеніл) – по 0,2-0,5 мг на добу. Препарати мають здатність гальмувати автоімунний процес безпосередньо (попередження утворення комплексів ДНКанти-ДНК), їм також властива імуносупресивна дія (за рахунок пригнічення проліферації лімфоцитів та їх цитокінової активності) і здатність попереджувати розвиток фотосенсибілізації. Амінохіноліни призначаються протягом тривалого часу, як правило, – на 6-12 міс;

 фракціоновані низькомолекулярні гепарини (наприклад, фраксипарин по 0,3-0,8 мл/добу протягом 10-20 днів 2-4 рази на рік). Препарати регулюють роботу як клітинної (зниження продукції лімфокінактивованих кілерів), так і гуморальної ланок (пригнічення фіксації циркулювальних імунних комплексів до клітин крові та ендотелію), попереджують розвиток ДВЗ синдрому;

 еферентна терапія (ентеросорбція, плазмаферез) у багатьох випадках допомагає як вплинути на перебіг самого патологічного процесу (посилення елімінації імунних комплексів та інших факторів, які розбалансовують роботу імунних механізмів), так і зменшити побічні прояви, зумовлені іншими медикаментами.

При тяжкому перебігу захворювання, що супроводжується ураженням нирок і нервової системи, резистентним артритом і полісерозитом, у разі неефективності перелічених засобів застосовують глюкокортикоїди. У таких випадках призначають високі дози стероїдів (1-2 мг/кг маси на добу) протягом 4-12 тиж, а у випадку вовчакового нефротичного синдрому – 3-6 міс. Високу добову дозу ділять на 2-3 прийоми через 8-12 год. Проте такий режим глюкокортикоїдів значно швидше зумовлює розвиток гіпоталамо-гіпофізарних розладів і наднирникової недостатності, не забезпечуючи при цьому кращого терапевтичного ефекту. Побічні ефекти виникають рідше, якщо приймати через 1-2 дні гормони з короткотривалою дією. Однак при високій активності процесу таке лікування може сприяти розвитку загострень.

Дуже важливим є своєчасне виявлення небажаної побічної дії глюкокортикоїдної терапії, наприклад рання діагностика інфекційних ускладнень і своєчасне призначення антибактерійних засобів. При підборі етіотропної терапії необхідно враховувати спектр збудників, характерних для патологічних процесів у пацієнтів з керованою імуносупресією. У стабільній стадії СЧВ доцільно провести імунізацію проти грипу і пневмококової інфекції. Щеплення в цій стадії безпечне.

При неефективності глюкокортикоїдів, навіть у високих дозах і наростанні ниркової недостатності, застосовують глюкокортикоїдну пульс-терапію (режим гігантських доз – 1000-3000 мг/добу у преднізолоновому еквіваленті протягом 3 днів поспіль) або призначають цитостатики (азатіоприн по 2-3 мг/кг на добу, циклофосфан – по 1,5-2 мг/кг на добу окремо чи в комбінації, циклоспорин по 2-5 мг/кг на добу). При швидкому розвитку процесу іноді вдаються до пульс-терапії циклофосфаном (по 10-15 мг/кг 1 раз на місяць), хоч такий режим значною мірою пригнічує кістковий мозок. Після 1-2 міс лікування і досягнення неактивної стадії можна спробувати зменшити дозу цитостатиків, зважаючи на їх високу токсичність, або навіть припинити їх приймання.

У випадках автоімунних кризів лікування полягає у призначенні комбінованої імунотерапії та інтенсивної детоксикації. Незважаючи на парентеральне введення глюкокортикоїдів, при пульс-терапії призначають антациди перорально.

1-й день: 1200 мг преднізолону (10 флаконів Solupred-120) + 1000 мг циклофосфану + 60 мл маалоксу;

2-3-й дні: 1200 мг преднізолону + 1000 мг циклофосфану + 5-10 тис. ОД фракціонованого гепарину внутрішньовенно + 60 мл маалоксу;

з 4-го дня: 40 мг преднізолону + 100-150 мг циклофосфану або азатіоприну + фракціонований гепарин підшкірно.

Ефективність лікування значно посилюється при здійсненні його на тлі гемосорбції або плазмаферезу. З 4-5-го днів детоксикацію можна проводити шляхом ентеросорбції.

Ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит (РА) – це хронічний прогресуючий полісистемний процес, основною ознакою якого є персистентний запальний синовіїт із симетричним ураженням периферичних суглобів автоімунного генезу. Захворювання уражає 1 % населення, причому жінок утричі частіше, ніж чоловіків. 80 % хворих припадає на вік 35-50 років. РА формується в 4 рази частіше при наявності у близьких родичів серопозитивного РА. Обтяжений алергологічний анамнез збільшує ризик розвитку захворювання у 10-15 разів.

ІМУНОПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ (VIDEO)

Фаза	Ключові фактори і клітини	Результат
І – індукції	Етіологічний фактор (можливо, вірус) на фоні змінених імуноре-гуляторних механізмів	Гіперемія і набряк синовії, інфільтрація її Т-хелперами, сенсибілізація лімфоцитів, синтез і секреція лімфокінів
ІІ – медіаторна	Лімфокіни	Активація макрофагів і нейтрофілів, які стимулюють синтез простагландинів, колагенази. Новоутворення кровоносних судин, гіпертрофія і гіперплазія синовії
ІІІ – лімфоїдна	Плазмоцити	Синтез імуноглобулінів, у т.ч. – ревматоїдного фактора, утворення імунних комплексів, що фагоцитуються нейтрофілами
IV – агресив-’на	Нейтрофіли, макрофаги, фібробласти	Продукція протеолітичних ферментів, проліферація фібробластів. Розростання панусу і деградація суглобового хряща
V – деструк-тивна	Т-лімфоцити, остеобласти	Продукція фактора некрозу пухлин, який стимулює остеокласти. Останні резорбують кісткову тканину, зумовлюючи остеопороз, деструкцію і деформацію.

Підтверджено зв’язок РА з деякими антигенами гістосумісності – HLA В8, В15, В27, DR1, DR4, DW14. Так, антиген DR4 виявлено у 70 % осіб європеоїдної раси, хворих на РА. Провокаційними факторами можуть бути віруси (наприклад, кору і краснухи). У той же час, вірус Епштейна-Барр сприяє підтримці та реактивації патологічного процесу, не будучи фактором виникнення РА.

Імунологічні прояви при РА:

 ревматоїдний фактор – автоантитіла класу IgM, які реагують з власними IgG. Він не є патогномонічним для РА, оскільки часто виявляється при інших колагенозах. Крім того, він постійно присутній у 5 % здорового населення і у 10-20 % людей похилого віку, тимчасово – після вакцинації або переливання крові. Доведено, що його виявлення у здорових осіб чітко корелює з ризиком розвитку РА;

 різке зростання співвідношення хелпери/супресори, а також збільшення вмісту HLA-DR-позитивних Т-клітин, що вказує на гіперактивацію імунітету в цілому і Т-ланки – у першу чергу. Зростання рівня IgA і циркулювальних імунних комплексів;

 нейтрофільний лейкоцитоз у синовіальній рідині, часто –зі зниженим вмістом С3 і С4, що свідчить про активацію комплементу імунними комплексами;

 поява С-реактивного білка, що теж корелює з активністю захворювання і разом з підвищеним вмістом церулоплазміну вказує на прогресування ураження суглобів;

 наявність еозинофільного лейкоцитозу теж потяжчує прогноз.

Критерії діагностики РА

за даними американської ревматологічної асоціації (ARA), 1987 рік

1. Ранкова скутість, що триває більше 30 хвилин..

2. Артрит суглобів кистей.

3. Симетричний артрит.

4. Артрит трьох і більше суглобових зон.

5. Наявність підшкірних ревматоїдних вузликів.

6. Характерні рентгенологічні зміни в суглобах.

7. Виявлення у крові ревматоїдного фактора.

Класифікаційні критерії РА ACR/EULAR 2010

Класифікаційні критерії	Бали
А. Втягнення суглобів
1 великий суглоб	0
2-10 великих суглобів	1
1-3 дрібних суглобів (з/без втягнення великих суглобів)	2
4-10 дрібних суглобів (з/без втягнення великих суглобів)	3
˃10 суглобів (як мінімум 1 дрібний суглоб)	5
В. Серологія
негативний РФ та негативні АССР-АТ	0
слабопозитивний РФ чи слабопозитивні АССР-АТ	2
різкопозитивний РФ чи різкопозитивні АССР-АТ	3
С. Тривалість симптомів
˂6 тижнів	0
>=6 тижнів	1
D. Реагенти гострої фази
Нормальний СРБ і ШОЕ	0
Підвищений СРБ і ШОЕ	1

Діагноз РА встановлюється при наявності 6 і більше балів

Лікування. Специфічної терапії РА не існувало протягом тривалого часу. Зараз вважається, що використання пероральної толеризації (терапія пероральними толерогенами) є ефективним етіотропним лікуванням на ранніх етапах захворювання.

Патогенетичне лікування включає такі групи засобів:

1) нестероїдні протизапальні засоби (для тривалого прийому краще використовувати препарати пролонгованої дії – теноксикам, мелоксикам, німесулід, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб – за рахунок меншої кратності прийому і вибірковості дії на циклоксигеназу І типу, вони менше пошкоджують слизові оболонки). Блокуючи циклоксигеназу, ці засоби сповільнюють утворення простагландинів і тромбоксанів, що забезпечує протизапальний і знеболювальний ефект. Препарати не впливають на перебіг хвороби і не гальмують процесів деструкції хряща, а тому не можуть призначатися як монотерапія;

2) препарати золота – кризанол, ауранофіл (по 3 мг 2 рази на добу);

3) D-пеніциламін (250 мг на добу натще, збільшуючи денну дозу на 250 мг кожні 3 міс. до 750-1000 мг);

4) амінохіноліни (плаквеніл по 4-6 мг/кг на добу);

5) сульфаніламіди (сульфасалазин по 2 г на добу) – добре переносяться і забезпечують виражене сповільнення чи навіть припинення деструкції хряща;

6) глюкокортикоїди (преднізолон по 0,5-1 мг/кг при загостренні процесу, з імуносупресивною метою, і зниженням дози надалі до 5-10 мг у ремісії, з протизапальною метою). При застосуванні в малих дозах, як правило, не сповільнюють процес, а лише зменшують суб’єктивні вияви;

7 цитостатики раніше застосовували лише при неефективності вище названих засобів базисної терапії, особливо при наявності позасуглобових проявів, швидко прогресуючого перебігу з раннім розвитком деформацій та остеопорозу. Зараз цитостатики є основними засобами, які модифікують перебіг хвороби – тобто препаратами базисної терапії. Їх призначення часто призводить до перелому перебігу захворювання до сприятливішого, хоч іноді зумовлює лише тимчасове сповільнення розвитку хвороби при появі небажаних явищ і ускладнень. Вибір дози цитостатиків залежать від активності процесу:

 лефлуномід (арава) – 100 мг/добу протягом 3 днів, надалі – по 10-20 мг/добу. На сьогодні препарат є найефективнішим і найбезпечнішим серед засобів базисної терапії;

 метотрексат – по 25-50 мг/тиджень з подальшим зниженням до 15-20 мг/тиждень;

 азатіоприн – по 200-300 мг/добу з подальшим зниженням до 100 мг/добу;

 циклофосфан – по 200-300 мг/добу з подальшим зниженням до 50-150 мг/добу;

 хлорбутин – по 5-15 мг/добу.

МКАТ до ФНП – ремікейд (інфліксимаб) – один з найефективніших базисних препаратів для лікуванні ревматоїдного артриту. Позитивний клінічний ефект при його застосуванні часто з’являється вже через 1-2 тижні, а через 4-8 тижнів у 70 % досягається ремісія, вдається зменшити дози цитостатиків. Значний синергізм при комбінованому призначенні з цитостатиками. Недоліком препарата, окрім високої вартості, є зниження лікувальної активності при тривалому застосуванні за рахунок синтезу до нього антитіл в організмі хворого.

Застосування енбрелу (етанерцепта) – рекомбінантного розчинного рецептора до ФНП, фіксованого до Fc-рецептора IgG₁,– пов’язане з меншою кількістю побічних ефектів, навіть при поєднаному призначенні з цитостатиками. Широке використання препарата обмежене значною вартістю і складністю введення.

Є повідомлення про виражений імуномодулювальний ефект пентоксифіліну (тренталу) при РА за рахунок блокування ним фактора некрозу пухлин. Поєднання пентоксифіліну (300 мг/добу) і преднізолону (5 мг/добу) дозволяє у багатьох випадках не лише зменшити клінічні прояви, а і призупинити процес.

У жінок дітородного віку виражений терапевтичний ефект дає тривале застосування пероральних естрогено-прогестеронових препаратів.

Автоімунний тиреоїдит

Автоімунний тиреоїдит – це автоімунна хвороба, яка характеризується клітинноопопсередкованими і гуморальними автоімунними реакціями на специфічні для щитоподібної залози антигени з розвитком характерної запальної інфільтрації і пошкодженням залозистої тканини.

Доведено зв’язок цієї патології з деякими типами вірусів як пусковими факторами (збудники паротиту, кору, краснухи, аденовіруси). Встановлено також зв’язок з HLA-антигенами, що до певної міри пояснює сімейний характер захворювання. Крім того, автоімунний тиреоїдит описаний в однояйцевих близнюків, а у батьків хворих дітей, як правило, виявляють антитиреоїдні антитіла.

На автоімунне походження хвороби Гашимото вказують:

 наявність циркулювальних автоантитіл;

 гіперчутливість сповільненого типу на тиреоїдні антигени;

 втягнення в автоімунний процес процес таких антигенів як:

1) тиреоглобулін (колоїдний антиген першого типу) – йодовмісний білок, попередник тиреоїдних гормонів, який містить до 50 антигенних детермінантів, що звичайно маскуються сіаловою кислотою, 6 з них можуть бути автоантигенами;

2) мікросомальний антиген (міститься в цитоплазмі клітин фолікулів), антитіла до якого можуть проявляти цитотоксичний ефект і руйнувати тканину залози;

3) колоїдний антиген другого типу, близький за структурою до тиреоальбуміну;

4) тироксин (трийодтиронін) – звичайно виступає в ролі гаптена, але змінюючи структуру під впливом протеаз, може ставати автоантигеном;

5) тетрайодтиронін – як правило, діє як гаптен;

6) поверхневі мембранні антигени залози.

Імунну відповідь на власні антигени у цьому випадку не можна пояснити лише «нормальним» синтезом антитіл на забар’єрні, звичайно приховані антигени щитоподібної залози. Хоча тиреоглобулін постійно присутній у крові здорових людей, автоантитіла до нього в нормі не утворюються ніколи.

У крові хворих на автоімунний тиреоїдит виявляють не лише блокувальні, але і цитотоксичні антитіла, які у присутності комплементу можуть пошкоджувати клітини щитоподібної залози. Дуже часто виникають клітинноопосередковані реакції. В таких випадках виявляють позитивні шкірні реакції через добу після внутрішньошкірного введення екстракту щитоподібної залози: еритема, набряк, ущільнення, мікрокрововиливи у шкіру з переважанням нейтрофілів. Лімфоцити цих хворих мають пряму цитотоксичну дію, виділяючи деякі лімфокіни, зокрема лімфотоксин. Певну роль відіграють також К-клітини (антитілозалежна клітинна цитотоксичність): антитіла класу G взаємодіють з рецепторами К-лімфоцитів, які зумовлюють лізис тиреоцитів без комплементу.

Комбінований вплив цих факторів спричиняє лімфоїдну інфільтрацію органа з наступним розвитком фіброзу, що клінічно проявляється зниженням функції щитоподібної залози.

Лікування автоімунного тиреоїдиту полягає у призначенні засобів протизапальної і замісної терапії:

 глюкокортикоїди по 0,5-2 мг/кг маси (у преднізолоновому еквіваленті) протягом 4-6 тиж., лише при ранньому виявленні;

 тиреоїдні гормони по 25-150 мкг L-тироксину залежно від ступеня пригнічення функції щитоподібної залози.

Автоімунний гепатит

Автоімунний гепатит – це хронічне некротично-запальне ураження печінки невідомої етіології, при якому виявляють циркулювальні автоантитіла і високий рівень глобулінів у сироватці крові.

Гістологічно процес проявляється фіброзом з наявністю «містків» і порушенням архітектоніки печінки; з часом може формуватися картина цирозу. Крім того, виділяють 2 форми, при яких автоімунний гепатит поєднується з біліарним цирозом:

 перехресний синдром – гістологічні прояви первинного біліарного цирозу поєднуються із серологічною симптоматикою автоімунного гепатиту (антимітохондріальні антитіла і антитіла до ліпопротеїну печінки);

 автоімунна холангіопатія – одночасно виявляються гістологічні ознаки автоімунного гепатиту і первинного біліарного цирозу.

Такі випадки, як правило, тяжче перебігають і більш резистентні до стандартних методів терапії. Прогноз погіршується також при появі гістологічних ознак цирозу.

Пусковим моментом автоімунного гепатиту дуже часто буває вірусна інфекція (віруси гепатитів, Епштейна-Барр, кору) в осіб із HLA-DR-обумовленими розладами синтезу комплементу і рецепторів Т-лімфоцитів. У частині випадків це може зумовити недостатність функції Т-супресорів. Виявилося, що пусковим фактором може стати тривале лікування інтерферонами, яке зумовлює активацію латентного автоімунного гепатиту. Процес завершується синтезом антиядерних і антиактинових автоантитіл.

Автоімунний гепатит часто поєднується з іншими автоімунними процесами, що свідчить про генетичну схильність до розвитку автоімунних процесів у таких пацієнтів. Найчастіше виявляють: автоімунний тиреоїдит, тиреотоксикоз, виразковий коліт, гемолітичну анемії, ідіопатичну цитопенію, цукровий і нецукровий діабет, целіакію, поліміозит, міастенію гравіс, легеневий фіброз, перикардит, гломерулонефрит, гіпереозинофільний синдром, синдром Шегрена.

 ХАРАКТЕРИСТИКА АВТОАНТИТІЛ ПРИ АВТОІМУННОМУ ГЕПАТИТІ

Тип антигенів	Характерні автоантитіла	Нетипові автоантитіла
І тип (класичні)	Антиядерні, антиактинові, проти гладких м’язів і асіалоглюкопротеїнового фактора	Антимітохондріальні, антинейтрофільні, проти- печінкового розчинного антигену, печінково-підшлункового протеїну
ІІ тип (anti-LKM-1)	Анти-LKM-1, протипечінкового цитозолю	Антиядерні

LKM – печінково-ниркові мікросоми

 Для підтвердження діагнозу автоімунного гепатиту використовують як перелічені серологічні, так і гістологічні критерії.

Медикаментозне лікування автоімунного гепатиту проводиться лише при активності процесу (визначеній за змінами біохімічних показників, гістологічними параметрами). При безсимптомному перебігу, а також у період ремісії терапія не проводиться.

Засобами вибору при автоімунному гепатиті є глюкокортикоїди і цитостатики.