4.Зміст лекційного матеріалу: Графологічна структура лекції

Ревматоїдний артрит (РА) - хронічне багатофакторне системне захворювання сполучної тканини невідомої етіології, аутоімунного ґенезу або опосередкованого через імунну систему, яке характеризується симетричним прогресуючим ерозивно-деструктивним поліартритом, що призводить до тяжких механічних дефектів, кістково-м'язових деформацій, інвалідізації хворих.

Поширеність РА серед осіб старше 15 років складає в середньому 0,38%, а серед жінок у віці 56 років і старше - 1,4%. З віком частота захворювання зростає. Найчастіше хворіють особи у віці 30-40 років. Близько 80% всіх хворих на РА припадає на вік 35-50 років. Жінки хворіють у 3-4 рази частіше, ніж чоловіки.

Етіологія та фактори, що сприяють розвитку ревматоїдного артриту

Етіологія РА до сього часу не встановлена. Однак відомі провідні чинники, що сприяють його виникненню:

1) Генетичні фактори:

При РА підвищена частота наявності НLA антигену DR4 (HLA DR4), HLA DW4, HLA DRW4.

2) Інфекційні фактори (агенти):

2.1. Стрептококи групи В.

2.2. Мікоплазми.

2.3. Вірус Епштейна-Барр, що локалізується переважно у В-лімфоцитах і здатний порушувати синтез імуноглобулінів.

3) Імунні фактори.

4) Гормональні фактори.

5) Фактори зовнішнього середовища.

6) Інші фактори.

Патогенез ра

Під впливом гіпотетичного етіологічного фактора (або факторів) активізуються клітини Тh1 - субпопуляція лімфоцитів СD4 +. Це спричинює виділення Тh1-хелперами цитокіну (сигнального білка) інтерлейкіну-2 (ІЛ-2), що індукує проліферацію Т-лімфоцитів. Активовані Т-клітини секретують цілий ряд доречних при даній патології сигнальних білків, крім зазначеного ІЛ-2: гама-інтерферон, лімфотоксін, ІЛ-3, фактор некрозу пухлин-альфа (ФНП-альфа).

ФНП-альфа грає ключову роль при РА. Він стимулює макрофаги, а вони послідовно синтезують ФНП-альфа, ІЛ-1 та ІЛ-6. ІЛ-6 пригнічує секрецію ІЛ-1, а останній - ФНП-альфа. ІЛ-1 та ФНП-альфа – це прозапальні цитокіни. ІЛ-6 є з одного боку прозапальним, а з іншого - протизапальним цитокіном. Ген ІЛ-6 локалізується на короткому плечі сьомої хромосоми і складається з 5 екзонів і 4 інтронів. ІЛ-6 виконує різноманітні функції, відіграє центральну роль у регуляції імунної відповіді, запалення і гемопоезу. Він є точкою прикладання дії препарату тоцілізумаб (Актемра) - рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора ІЛ-6 з підкласу IgG1, який селективно зв'язується і пригнічує як розчинні, так і мембранні рецептори ІЛ-6, тобто є специфічним імунодепресивним препаратом, антагоністом рецепторів ІЛ-6.

ФНП-альфа також є сильним стимулятором ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8, які активують хондроцити, остеокласти і фібробласти для вивільнення матриксних металопротеїназ (ММП - сімейство позаклітинних цинк-залежних ендопептидаз, здатних руйнувати всі типи білків позаклітинного матриксу, також вони здатні спричинювати руйнування сполучної тканини) і лейкотрієнів, відповідальних за пошкодження м'яких та кісткової тканин. ФНП-альфа індукує утворення не тільки ІЛ-1, ІЛ-6, а й ІЛ-8. Ці медіатори відповідальні за апоптоз, міграцію нейтрофілів у вогнище запалення, імунну відповідь на неоантигени та системні запальні реакції.

При РА ФНП-альфа сприяє розвитку запалення, що призводить до синовіту, пошкодження хрящової тканини і утворення кісткових ерозій.

Ген ФНП-альфа представлений однією копією на шостій хромосомі людини всередині головного комплексу гістосумісності.

Звертаємо увагу, що синтез ФНП-альфа здійснюють не тільки Т-лімфоцити і макрофаги, а й фібробласти (колагенобласти). Останні є клітинами сполучної тканини і здатні трансформуватися у хондробласти, колагенобласти, остеобласти. Встановлення ключової значущості ФНП-альфа при РА привело до створення ефективного препарату, спрямованого на молекулярну мішень – ФНП-альфа - рекомбінантного людського моноклонального антитіла, прямого інгібітору ФНП-альфа - адалімумабу (Хуміра).

Остеокласти є основними ефекторними клітинами в патогенезі пошкодження кісткової тканини при РА, і до сьогодення вважається, що активатор рецептора NF-kВ ліганд остеопротегірінової (RANK/ OPG) системи та ФНП-альфа є ключовими факторами при остеокластогенезі.

Імунозапальний процес в першу чергу вражає синовіальну оболонку суглобів (мал. 1). Розвивається синовіт. При цьому утворюється агресивна грануляційна тканина - ревматоїдний панус. Фрагменти росту цієї тканини розчиняють і руйнують підлеглий хрящ.

Значну роль в подальшому розвитку патологічних подій займає система Янус-кіназ (система JAK-STAT), для корекції порушень якої розроблено лікарський засіб тофацитініб.

Слід особливо підкреслити, що прогресування РА є процесом, що динамічно розвивається, і який (як з точки зору патогенетичних механізмів, так і клініко-інструментальних лабораторних проявів) умовно поділяється на три стадії:

1) рання (безсимптомна) стадія, що характеризується судинною і клітинною активацією;

2) розгорнута (швидка хронізація запалення) стадія, що характеризується порушеннями ангіогенезу, активацією ендотелія, клітинною міграцією, інфільтрацією активованими СD4 + Т-лімфоцітами синовіальної тканини, утворенням РФ і ІК, синтезом «прозапальних» цитокінів, простагландинів, колагенази, металопротеиназ;

3) пізня стадія, для якої характерна соматична мутація і дефекти апоптозу синовіальних клітин.