3.2 Полиморфные формы белков семейства гст

Гены белков ГСТM1 и ГСTT1 характеризуются делеционным полиморфизмом, влияющим на их функцию.

Ген ГСTТ1, как и ген ГСTM1, может содержать обширную делецию в структурной части, и у него также существует функционально неактивный нулевой аллель. В ряде исследований была показана связь между полиморфными вариантами данных ферментов и процессами канцерогенеза рак легкого , рак мочевого пузыря , рак яичников , рак кожи , а также риском развития некоторых заболеваний например, бронхиальной астмы , эндометриоза , атеросклероза и др. - особенно в том случае, когда пациенты являются гомозиготными носителями по нулевому аллелю генотип 0/0.[11] Этнические сравнения показали , что частота встречаемости 0/0 генотипа меньше у представителей негроидной расы (35%), чем у представителей европеоидной (49%) . О возможной связи между нулевыми аллелями генов ГСTТ1 и ГСTM1 и предрасположенностью к развитию нейродегенеративных заболеваний существуют противоречивые данные.[12] В одном из исследований, направленных на изучение возможной связи пяти генов кандидатов с болезнью Паркинсона, такая связь обнаружена не была. Однако проведенное в Великобритании масштабное исследование выявило ряд закономерностей. Повышенный риск развития болезни Альцгеймера был связан с нулевыми аллелями гена ГСTT1 генотип 0/0. Была выявлена ассоциация между гомозиготностью по делеционному аллелю гена ГСTM1 и болезнью Паркинсона , причем эта ассоциация наблюдалась только у мужчин. Исходя из приведенных данных, можно сделать предположение, что гены ГСT, возможно, вовлечены в патогенез различных нейродегенеративных заболеваний. ГСТП1 является главной формой глутатион S-трансферазы, экспрессируемой в коже, и её активность существенно выше у лиц женского пола, чем мужского.[13]

3. 2. 1 Гсtm

У человека встречается 3 аллельных варианта гена ГСTM1: ГСTM1*A и ГСTM1*B - кодирующие белки со сходной ферментативной активностью, и ГСTМ1*0 - который содержит протяженную делецию и кодирует неактивный вариант фермента, (так называемый нулевой аллель).

В Африке частота встречаемости нулевого генотипа ГСТМ1 варьируется от 23 до 48 процентов; в Азии – от 33 до 63 процентов; в Европе – от 39 до 62 процентов; в Северной Америке – от 23 до 62 процентов; в Австралии – от 51 до 54 процентов. Наибольшая частота встречаемости – на островах Тихого океана – от 64 до 100 процентов.

Такие показатели атопии, как уровень общего IgE в сыворотке крови, процент эозинофилов и диаметр пятна в кожном прик-тесте у детей, больных БА, возрастают с накоплением нулевых аллелей в генотипе ГСTM1. Выявлено, что ассоциация гомозигы по нулевому аллелю гена ГСTM1 с бронхиальной астмой, не имевшая статистической достоверности в исследовании «случай – контроль», в семейном анализе возрастает в ряду: дети от здоровых родителей, дети с односторонней наследственной отягощённостью, дети с двусторонней наследственной отягощённостью.[14]

Результаты семейного анализа указывают на важную роль ГСTM1 в формировании восприимчивости к атопической БА, которая реализуется, по-видимому, посредством влияния на становление и функцию иммунной системы, что подтверждается положительной корреляцией числа нулевых аллелей ГСTM1 и такими показателями, как общий IgE, диаметр прик-теста и количество эозинофилов периферической крови. Полиморфизм гена, кодирующего ГСTM1 также может быть связан со случаями заболеваемости раком мочевого пузыря.[15]

Показано, что “нулевой” генотип гена ГСTM1 является протективным фактором развития ЦП алкогольной и смешанной (вирусы гепатита C и B, алкоголь) этиологии. Частота “нулевого” генотипа гена ГСTM1 в объединенной группе больных ЦП (без разделения по этиологическому фактору) составляет 39.2%, у больных алкогольным циррозом – 39% и при заболевании смешанной этиологии (HCV или HBV + алкоголь) – 34.2%, что значительно ниже, чем в контрольной группе (64.6%). Выявлено, что делеционный полиморфизм гена ГСTM1 и вариант A313G гена ГСTP1 коррелируют с выживаемостью больных ЦП. Так, частота “нулевого” генотипа ГСTM1 в группе выживших больных выше (46.6%), чем в группе умерших (30.2%).[8]