Участие остеонектина в минерализации

Инициация кристаллизации с участием глицерофосфолипидов

Центры кристализации могут формировать протеолипиды, которые образуются при взаимодействии фосфопротеинов и кислых фосфолипидов, связанных с кальцием.

Наидолее активно Са и РО₄^3- связываются с неколлагеновыми белками остеонектином и Gla-протеином, синтез и секреция которых возрастает на стадии костеобразования.

Они обеспечивают правильную ориентацию фибрилл коллагена и образование апатитов. В каналах образованных микрофибриллами расположены центры кристаллизации. Гликозилированные остатки коллагена важны в формировании центров кристаллизации. От них отщепляется галактоза, что увеличивает заряд в радикале.

По завершению процесса наступает покой.

Остеобласты оказываются замурованными в минерализованном матриксе, теряют свою активность и превращаются в остеоциты.

Процесс ремоделирования обеспечивает на протяжении всей жизни прочность кости, за счет обмена органических и неорганических составляющих минерализованного матрикса. Регуляция ремоделирования роста и развития костной ткани

Начало перестройки костной ткани вызывают различные физические факторы ( парциальное давление кислорода, механические нагрузки на кости, микроповреждения).

Снижение оксигенации костной ткани Снижение оксигенации костной ткани вызывает активацию анаэробного гликолиза в остеокластах, конечным продуктом которых является лактат. Накопление лактата приводит к лактоацидозу.

Снижение рН в клетке стимулирует секрецию остеокластами лизосоимных ферментов (коллагеназ, гликозидаз, сульфатаз) способных разрушать структурные белки и гликопротеины матрикса. Гликолиз органической основы матрицы нарушает связь с ней кристаллов и их быстрому разрушению. Продукты распада белков, гликозаминогликанов, гидроксиапатитов поступают в кровь, причем кальций и остаток фосфорной кислоты могут усваиваться остеобластами и использоваться для восстановления минеральной составляющей костной ткани.

Образование центров кристаллизации с участием волокон коллагена

Локальные и системные факторы, регулирующие функции костных клеток.

Факторы, регулирующие рост и развитие костной ткани делят на: локальные и системные.

Местные: цитокины, факторы роста, присутствующие в минерализованном матриксе, простагландины, которые секретируются клетками костной ткани и участвуют в паракринной и аутокринной регуляции.

Системные факторы: паратгормон, кальцитриол, кальцитонин, эстрогены, андрогены, а так же СТГ, тироксин, глюкокортикоиды, инсулин, глюкагон, паротин.

Паратгормон стимулирует резорбцию костной ткани, повышая активность остеокластов. Рецепторы к гормону имеются у остеобластов и остеоцитов. Передача осуществляется через аденилатциклазную систему. Образующийся цАМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует переносчик ионов кальция, что приводит к повышению концентрации кальция в цитозоле остеобластов. Сальций образует комплекс с кальмодулином, который взаимодействует с кальций-кальмодулин-зависимыми протеинкиназами и активирует их. Активированные протеинкиназы передают сигнал гормона на хроматин, в клетке подавляется синтез коллагена и неколлагеновых белков, активирующих минерализацию матрикса, а так же снижается экспонирование на мембране остеобластов щелочной фосфатазы.

Гормон увеличивает продукцию и секрецию цитокинов, активирующих остеокласты и неколлагеновых белков, обеспечивающих прикрепление остеокластов к поверхности кости, а так же ферментов нейтральной коллагеназы и цитратсинтазы.

Цитокины взаимодействуют с мембранными рецепторами остеокластов, и далее через ряд протеинкиназ информация поступает в ядро клетки. В клетке активируется экспрессия генов: карбоангидразы, коллагеназы, и других лизосомных ферментов, а так же мембранных белков: Н⁺-АТФ-азы, Н⁺/К⁺-АТФ-азы, переносчика СI^-/Н⁺.

Паратгормон контролирует продолжительность резорбции. При увеличении в остеобластах концентрации цАМФ и кальция они присоединяются в регуляторные центры рецептора гормона. Что приводит к изменению конформации рецептора и снижению его сродства к паратгормону, а следовательно, к ослаблению гормонального сигнала. Активированные остеокласты секретируют кислую фосфатазу, которая дефосфорилирует адгезивные белки, поэтому они теряют связь с поверхностью кости и интенсивность резорбции постепенно снижается.

Кальцитриол ( 1,25(ОН)₂ Д3 дигидроксихолекальциферол)

Клетки-мишени тсеобласты, преостеобласты, моноциты, которые имеют ядерные рецепторы к гормону. Активируя рецепторы преостеобластов, кальцитриол стимулирует дифференцировку клеток, увеличивает синтез и секрецию коллагена и щелочной фосфатазы. Действуя на хроматин зрелых остеобластов, вызывает репрессию синтеза этих белков, но индуцирует синтез неколлагеновых белков, активирующих остеокласты, - остеокальцина, остеопонтина, сиалопротеина. При действии кальцитриола на моноциты увеличивается скорость образования зрелых многоядерных остеокластов.

Кальцитонин – мощный ингибитор активности остеокластов и процесса образования зрелых остеокластов. Каждая клетка имеет около 300 000 рецепторов к кальцитонину. Сигнал передается через G-белки двух типов, которые могут активировать аденилатциклазу и фосфолипазу С. Любой процесс трансдукции сигнала приводит к поступлению кальция в цитозоль остеокласта из зоны резорбции, это вызывает деполяризацию мембраны, нарушение Са-зависимой связи клетки с поверхностью кости, исчезновению щеточной каемки и переход клетки в неактивное состояние. Кальцитонин оказывает большое влияние на процесс минерализации молодых растущих костей, поэтому образование новых костей у детей и подростков происходит быстрее , чем резорбция.

Кортизол – подавляет синтез белков минерализованного матрикса. Мищенью является остеобласт. В них он образует комплекс с цитоплазматическим рецептором, который проникает в ядро и взаимодействует с регуляторными зонами хроматина. Он тормозит пролиферацию, замедляет синтез коллагена I типа, некоторых неколлагеновых белков, протеогликанов и остеонектина. Он замедляет костеобразование, вызывает костную резорбцию, так как индуцирует синтез рецептора к паратгормону и мембранных G-белков, участвующих в передаче сигнала.

Женские половые гормоны и прогестины синтезируются в яичниках из холестерина, наиболее активен 17β-эстрадиол. Проникает внутрь клетки, связывается с рецептором и вызывает экспрессию гена белка остеопротегерина, что приводит к снижению скорости образования многоядреных остеокластов и замедлению процесса резорбции кости.

Стимулирует в них синтез коллагена Iтипа, щелочной фосфатазы, остеонектина и др. они вызывают раннюю минерализацию, поэтому в период полового созревания происходит остановка роста скелета у девочек подростков при недостаточой выработке эстрогенов наблюдаются изменения в тканях парадонта и нарушение формирования костной ткани.

В почках он повышает количество фермента 1α-гидроксилазы, а так же индуцирует синтез в энтероцитах рецепторов к этому гормону.

Кальцитриол – основной гормон обеспечивающий всасывание кальция в ЖКТ, и поэтому при снижении уровня эстрогенов в клетках кишечника снижается количество рецепторов гормона и всасывание пищевого кальция.

Недостаток кальция приводит к нарушению процесса ремоделирования кости преобладание процессов резорбции над костеобразованием. С возрастом снижается уровень эстрогенов в крови, снижается синтез белка остеопротегерина, сдерживающего резорбцию, а с наступлением менопаузы он вообще прекращается.

Активированные остеокласты резорбируют большой объем кости, а остеобласты неуспевают устранять следы разрушения, и развивается остеопороз.

Андрогены (тестостерон) инициируют синтез в остеобластах фактора, ингибирующего дифференцировку преостеокластов, то есть замедляет остеопродукцию. При наступлении половой зрелости тормозят процесс роста костей скелета в длину. Анаболический эффект гормонов проявляется наиболее активно в присутствии СТГ.

Гормоны щитовидной железы – тироксин и трийодтиронин участвуют в регуляции ремоделирования кости. Повышают интенсивность обмена кости, и костеобразование начинает отставать от резорбции, это может привести к потере кости. При их недостатке – замедляется образование и минерализация костной ткани.

СТГ – повышает активность остеобластов, которые стимулируют остеокласты, что приводит к очаговой деминерализации ранее образованной кости. В этих зонах он индуцирует увеличение объема органической основы кости и ее минерализацию.

Инсулин – активирует метаболизм остеобластов, стимулирует синтез костного матрикса, обеспечивает минерализацию костной ткани.

Но, у больных сахарным диабетом снижается плотность кости по сравнению со здоровыми людьми, что является следствием метаболических и гормональных изменений при данном заболевании.

Маркеры метаболизма костной ткани

Биохимические маркеры – это вещества, изменения которых в крови и других биологических жидкостях свидетельствует о скорости ремоделирования, патогенезе заболеваний костной ткани, эффективности лечения.

Снижается экспрессия генов белков: Коллагена, остеонектина, ЩФ, и др., активирующих минерализацию

Повыфшается экспрессия генов белков: RANCL, остеокальцина, остеопонтина, сиалопротеина кости и цитрата

Фермент гидролизует коллаген остеоида и создает условия для функционирования остеокластов

Экспрессия генов ферментов: карбоангидразы, коллагеназы, и других лизосомных ферментов

Фермент дефосфорилирует остепонтин, сиалопротеин и др.