2. Реакции сэлектрофильнымиреагентами. Направление реакции с электрофильными реагентами существенным образом зависит от природы атакующего реагента и условий их проведения.

Алкилирование, ацилирование пиразола протекает обычно с об­разованием продуктов N-замещения. Так, при взаимодействии пира­зола с йодистым метилом в нейтральной или щелочной среде образу­ется N-метилпиразол:

Реакции электрофильного замещения с участием атомов углерода пиразольного цикла возможны только с сильными электрофильными реагентами (нитрование, сульфирование, галогенирование).

Это объясняется наличием в молекуле атома азота пиридинового типа, обладающего электроноакцепторными свойствами, что при­водит к понижению реакционной способности азолов в реакциях S_E по сравнению с фураном, пирролом и тиофеном. Замещение проис­ходит преимущественно по положению 4 (наиболее удаленному от ато­мов азота положению).

Поскольку пиразол не обладает ацидофобными свойствами, его нитрование и сульфирование проводят концентрированными азотной и серной кислотами соответственно. Обе реакции протекают через ста­дию образования неактивного катиона пиразолия, что значительно за­трудняет протекание реакции:

Галогентрование пиразола происходит сравнительно легко:

3. Реакции восстановления. В зависимости от условий восстанов­ления пиразола образуется частично гидрированный продукт — пиразолин или полностью восстановленное производное — пиразолидин:

Производные пиразола

Из производных пиразола нас будет интересовать пиразолон-5, структура которого лежит в основе многих лекарственных препаратов.

Пиразолон-5 — таутомерное вешество и может существовать в СН₂-, ОН- и NH-формах.

В приведенном равновесии существенно преобладает СН₂-форма, поэтому предпочтение отдают названию пиразолон-5.

Важнейшим производным пиразолона-5 является 3-метил-1-фе- нилпиразолон-5, который является полупродуктом для получения ряда лекарственных препаратов жаропонижающего и болеутоляющего дей­ствия — антипирина, амидопирина, анальгина.

3-Метил-1-фенилпиразолон-5 впервые был синтезирован в 1883 г. немецким химиком Людвигом Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина:

Метил-1 -фенипиразолон-5 существует также в трех таутомерных формах:

АНТИПИРИН

Получают метилированием 3-метил-1-фенилпиразолона-5 (в NH- форме):

Антипирин — препарат жаропонижающего действия.

Амидопирин

Атом водорода СН-группы в молекуле антипирина обладает по­вышенной подвижностью, что обусловлено близостью и акцепторным действием соседней СО-группы, и легко замещается на другие атомы и атомные группы.

Амидопирин получают по следующей схеме: антипирин нитрозируется нитритом натрия в присутствии НС1, затем восстанавливают

нитрозоантипирин до 4-аминоантипирина, последний алкилируют йодистым метилом.

Образование 4-нитрозоантипирина, вещества изумрудно-зелено­го цвета, является качественной реакцией на антипирин.

Анальгин

В химическом отношении анальгин представляет собой производ­ное антипирина.

Качественной реакцией, позволяющей отличить антипирин, ами­допирин и анальгин друг от друга, является их взаимодействие с хло­ридом железа (III).

Для лекарственных препаратов этого ряда характерно сочетание жаропонижающего и болеутоляющего действия.

Имидазол

Бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления 91 °С и температурой кипения 256 °С, раство­римое в воде, спирте и эфире.

Способы получения

Получают имидазол из глиоксаля, аммиака и формальдегида. По­этому имидазол иногда еще называют глиоксамином.

Химические свойства

Для имидазола характерны такие же реакции, как для пиразола. Имидазол проявляет амфотерные свойства:

Алкилирование и ацилирование протекает по пиридиновому ато­му азота:

Нитрование и сульфирование протекают преимущественно по 4-му положению. Реакции протекают в жестких условиях, вследствие образо­вания в кислой среде малоактивного катиона имидазолия.

С бромом в воде или хлороформе имидазол легко образует три- бромпроизводное.

Имидазольный цикл устойчив к действию окислителей и восста­новителей. Однако под действием Н₂0₂ происходит разрушение цик­ла с образованием оксамида:

БЕНЗИМИДАЗОЛ

Бензимидазол представляет собой конденсирован ную гетероциклическую систему, которая сос^гои'^г" > имидазольного и бензольного ядер.

Получают бензимидазол и его производные конденсацией о-фенилендиамина с кислотами:

По химическим свойствам бензимидазол подобен имидазолу. Он проявляет амфотерный характер, для него характерна азольная тауто­мерия, реакции алкилирования протекают по «пиридиновому» атому азота. А вот реакции нитрования и сульфирования бензимидазола идут с участием бензольного ядра (в положение 5).

Производным бензимидазола является такой лекарственный препарат, как дибазол. Его получают взаимодействием о-фенилендиами­на с фенилуксусной кислотой:

Дибазол обладает сосудорасширяющим, спазмолитическим и ги­потензивным действием.

ТИАЗОЛ

Бесцветная жидкость с неприятным запахом (t_кип 117°С). Тиазол в своей структуре содержит два гетероатома — азот и серу.

Способы получения

Основным методом синтеза тиазола и его замещенных является взаимодействие α-галогенокарбонильных соединений с тиамидами (синтез Ганча).

Взаимодействие амида тиомуравьиной кислоты с хлоруксусным альдегидом ведет к образованию тиазола:

Химические свойства

Наличие атома азота пиридинового типа сообщает тиазолу основ­ные свойства (взаимодействие с НС1), по этому атому происходит ал- килирование тиазольного ядра; реакции электрофильного замещения протекают по 5-му положению, а реакции нуклефильного замещения протекают по положению 2. Тиазол трудно окисляется и восстанавли­вается.

Производные тиазола

Важное значение имеет 2-аминотиазол как полупродукт в синтезе лекарственных препаратов.

2-Аминотиазол проявляет более выраженные основные свойства по сравнению с тиазолом. Центром основности по-прежнему остает­ся циклический атом азота, так как пара электронов ЫН₂-группы со­пряжена с ароматической системой.

Алкилирование протекает по циклическому атому азота, а реак­ции ацилирования — по аминогруппе. 2-Аминотиазол вступает в ре­акцию диазотирования:

Аминотиазол широко используется в производстве лекарствен­ных препаратов. Производными 2-аминотиазола являются сульфанил­амидные препараты норсульфазол и фталазол, которые обладают ан­тимикробным действием:

Особую значимость имеет также продукт полного восстановления тиазола — тиазолидин, который входит в состав антибиотиков пени­циллинового ряда общей формулы:

ОКСАЗОЛ И ИЗООКСАЗОЛ

Оксазол и изооксазол — бесцветные жидкости (t_кип оксазола 69 °С, изооксазола 95 °С).

Оксазол и изооксазол проявляют ароматические свойства. Реакции электрофильного замещения протекают преимущественно по 4-му положению. Оба гетероцикла проявляют слабые основные свойства.

Ядро изооксазола входит в состав противотуберкулезного препа­рата — циклосерина:

Среди производных океанола известны вещества, обладающие антибактериальным, жаропонижающим, анальгетическим и снотвор­ным действием.