16. Что такое фармакогенетика?

Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Цели и методы фармакогенетики

Фармакогенетика изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы и т. д.). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов т. н. транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR1). Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений т. н. персонализированной медицины

История

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был Vogel F. (1959), по другим- Motulsky AG (1957). С этого времени фармакогенетика прошла ряд условно выделяемых нами этапов:

I этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);

II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);

III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

17. Врожденные и наследственные болезни, их распространение в человеческих популяциях.

Изменения генетического аппарата половых органов приводят к патологиям дочерних организмов. Они могут касаться изменений структуры ДНК - генные мутации, структуры хромосом - хромосомные мутации, количество хромосом - геномные мутации. Все виды мутаций вызывают наследственные болезни. К ним относится обширный круг заболеваний: болезни внутренних органов, обмена веществ, крови, эндокринной системы, кожи, глаз, мочеполовой системы, нервные и психические заболевания.

В случае генных мутаций заболевание можно проследить с помощью генеалогического метода, т.к. мутантные гены передаются из поколения в поколение. Большинство же хромосомных аномалий, в частности анеуплодии, характеризуются множественными пороками развития, пониженной жизнеспособностью, психической отсталостью, бесплодием и чаще несовместимы с жизнью. Таким образом большинство хромосомных мутаций не наследуется, но в каждом поколении они появляются в некотором количестве (0, 5-0, 7%) в основном как результат вновь возникшей мутации в половых клетках у фенотипически и генотипически здоровых родителей. Основным сигналом понятия наследственные болезни является не факт наследуемости этих заболеваний, а нарушения в наследственном аппарате половых клеток родителей. Различают моногенные болезни, при которых генетическое нарушение связано с мутацией в единичном локусе хромосомы, и полигенные - обусловленные совокупным действием мутаций в нескольких локусах хромосом. В последнем случае обычным является предрасположенность к заболеванию, сама болезнь является результатом взаимодействия генетических факторов и среды.

Наследственная патология проявляется в разном возрасте: и в эмбриональный, и постэмбриональные периоды, в зрелом и даже пожилом возрасте.

Предрасположенность проявляется в изменении нормы реакции организма на действие факторов внешней среды. Например, у предрасположенных к диабету изменена норма реакции на крахмал и сахар. Они вызывают расстройство умственного, а затем и общего обмена, при расположенности к пигментной ксеродерме чувствительность на УФ лучи. Генетическая индивидуальность проявляется во многих вариациях строения органов, физиологических функций и биохимических реакций (изменчивость по химическому составу тканей, разные типы экскреций, разная активность ферментов). Отсюда возникают различные реакции организмов на воздействие патогенных факторов. Воздействие одной и той же интенсивности для одного является патогенным, для другого безвредным. При любой патологии, в том числе наследственной, обусловлены взаимодействием генетических факторов и среды.

Во многих случаях мутантный аллель обуславливает предрасположенность к болезни. Так в случае подагры пенетрантность заболевания составляет 10-20% у мужчин, проявление к 30-50 годам. Развитию болезни способствует переедание, злоупотребление мясной пищей, виноградными винами, а также велико значение микроэлемента молибдена. При его повышенном содержании в почве заболевание среди населения возрастает (он входит в состав фермента, окисляющего ксантин, гипоксантин в мочевую кислоту).

Феномен предрасположения особенно характерен для полигенных болезней: - атеросклероз, гипертония, шизофрения и др. У предрасположенных к наследственным гипертониям людей заболевание развивается вследствие перенапряжений, конфликтных ситуаций, другие же люди под влиянием таких же факторов не испытывают возникновения заболевания. Также развиваются наследственные патологии близорукости, дальнозоркости и др.

В связи с выше изложенным можно разделить наследственные заболевания на 5 групп в зависимости от соотношения роли среды и генотипа .