2. Использование продуктов 1,2-присоединения металлоорганических реагентов к α,β-еноновым монотерпеноидам

1,2-Аддукты α,β-еноновых монотерпеноидов и металлоорганических реагентов широко используется в направленных синтезах.

В результате 1,2-присоединения металлоорганических реагентов образуется неустойчивый третичный аллиловый спирт, окисление которого сопровождается аллильной перегруппировкой, результатом которой является β-замещенный енон. Исследования показали, что наиболее эффективным окислителем третичного аллилового спирта является Cr(VI) [36].

Огромный вклад в изучение природных соединений внес индийский химик Sricrishna A. и его сотрудники [8, 37, 38, 9, 29]. Ими было предложено использование природного монотерпеноида (R)-карвона (1) в реакциях 1,2-присоединения металлоорганических реагентов с целью получения хиральных синтонов для природных соединений, в частности, тапсанов, таксанов, туопсенов и их производных.

Тапсаны представляют собой группу сесквитерпенов, выделенных из зонтичных растений Thapsia villosa. Производные этих соединений широко используется в медицине в качестве мощных гистаминных препаратов, общих стимуляторов иммунной системы, ингибиторов опухолевых промоутеров [38].

Сесквитерпены ряда туопсена выделены из древесного масла японского дерева Hida [38]. Производные этих соединений широко используются в фармацевтической промышленности и при изготовлении парфюмерной продукции.

1,2-алкилирование диметилкарвона (24) с последующим окислением привело к триметилкарвону (26) и, который после бромирования в аллильное положение изопропиледеновой группы подвергли внутримолекулярной циклизации. Озонолиз полученного бициклического кетона (77) привел в результате к кетоэфиру (79), который использовали в качестве полупродукта в синтезе сесквитерпеноидов ряда туопсенов и ряда тапсанов [7].

Реагенты: а) NBS; b) K^{+ t}BuO^-; c)O₃; Ac₂O, NEt₃, DMAP; d) H₂, 5% Pd/C; e) NH₂NH₂, (CH₂OH)₂, digol; f) CH₂N₂; g)NaOH; h) (COCl)₂, CH₂N₂; i) hν, MeOH; k) Cu, CuSO₄; или Rh(OAc)₄; l) [49].

Использование кетоэфира (79) продемонстрировано A.Srikrishna и K. Anebouselvy на примере синтеза 10-гидрокси-10,11-эпокситапсан-5-ил сенециоата (+)-(107), который широко используется в медицине [9,38].

Реагенты: a) TBDMSCl, DMAP, DMF; b) LAH, Et₂O, 0°C; PCC, CH₂Cl₂; c) N₂CHCO₂Et, SnCl₂·2H₂O, CH₂Cl₂; d) p-TsN₃, NEt₃, CH₃CN; e) Rh₂(OAc)₄,C₆H₆; f) Cu, CuSO₄, c-C₆H₁₂, W-лампа; g) Li, NH₄OH, THF, −33°C; h) Ph₃P⁺CH₃ Br⁻, K^+tAmO⁻, C₆H₆; i) m-CPBA, CH₂Cl₂; j) BF₃·Et₂O, CH₂Cl₂; k) Et₃SiH, CF₃COOH; l) K₂CO₃, MeOH; m) DIBAH, PhMe, −78°C; n) MeOH, p-TSA; o) Me₂C=CHCOOH, DCC, DMAP, PhMe; p) DBU, CH₂Cl₂; q) 3N HCl, THF.

-Метилкарвон (S)-(108) использовали в синтезе сесквитерпена (+)-валерана (117), выделенного из корневищ валерианы и применяемого в медицине [6]. Для этого енон (S)-(108) через Кляйзеновскую перегруппировку продукта конденсации спирта (109) с ортоацетатом трансформировали в циклогексенуксусную кислоту (110). Далее циклопропанированием диазокетона (111) получили трициклическое соединение (112), восстановление которого привело к ключевому бициклу (113).

Реагенты: a) LAH; b) Me₃CС(OEt)₃, EtCO₂H; 10% NaOH, MeOH;c) (COCl)₂; CH₃CHN₂; d) CuSO₄; e) Li-NH₃; H₂, 10%Pd-C; f) MeMgI; TsOH; g) O₃, CH₂Cl₂-MeOH; PPh₃; h) KOH-MeOH; i) Na(CN)BH₃, BF₃ ·OEt₂; j) H₂, 10%Pd-C.

В синтезе (+)-пингвисенола (56) - оптического антипода природного сесквитерпена, который впервые был выделен из печеночного мха Porella vernicosa и P.densifiola и обладает противоопухолевой активностью, также был использован енон (R)-(1) [13,39]. Но предварительно, перед проведением реакции 1,2-присоединения, в a^/-положение молекулы карвона (R)-(1) была введена Ме-группа посредством алкилирования соответствующего литиевого енолята в присутствии DBU, приводящего к смеси эпимеров метилкарвона в соотношении trans : cis = 3:2, из которой кристаллизацией выделили trans-изомер (33) [13, 40]. Исходя из (33), используя триортоацетат и диазометан, получили трициклическое соединение (122), озонолиз двойной связи в котором дал смесь продуктов (123) и (124) в соотношении 3:2. Обработка выделенного хроматографически ацетоксикетона (124) литием в аммиаке привела к частичной дециклизации с образованием бициклического оксикетона (126), далее трансформированного в целевой сесквитерпен (57).

Реагенты: a) MeC(OEt)₃, EtCO₂H; NaOH-H₂O, MeOH; b) (COCl)₂; МеCHN₂; c) CuSO₄; d) O₃, MeOH-CH₂Cl₂; Ac₂O, Et₃N, DMAP; e) Li-NH₃; f) N₂H₄, NaOH; h) PCC; i) CH₂=CHMgBr.

Этот же метилкарвон (33) был использован в синтезе секонортаксенона (131), предшественника таксола, обладающего противоопухолевой активностью [9]. Для этого в -положение была введена вторая Ме-группа. Далее повторным алкилированием, но уже по 1,2-механизму, енона (128) построили необходимый углеродный скелет соединения (131).

Реагенты: a) MeI, LDA, -10°С; b) , Li, THF; PCC; c) LAH; MeI, NaH, Bu₄NI; d) O₃, MeOH-CH₂Cl₂; Me₂S.

Структура енона (1) оказалась подходящей для получения ключевого полупродукта (140) в предложенном A. Srikrishna синтезе фитоалексинов, выделенных из табачных листьев и клеточной суспензии картофельных культур [41-48]. Широкое использование производных фитоалексина в медицине, таких как, солаветивон (143), ангидро-β-ротунол (142), соланаскон (148) и дегидросоланаскон (147), объясняет большой интерес к синтезу этих соединений. Для того чтобы получить ключевой синтон (140), ввели в (R)-карвон (1) бутенильную группу, получив 3-(бут-3-енил) карвон (22). Дальнейшее эпоксидирование и перегруппировка (132) привели к диону (133), окислением которого по Уокеру-Цудзе получили трион (134) с выходом 86%. Защита оксо - функции в полученном трионе (134) позволила восстановить кето – группу. Образовавшийся бискеталь (138) через продукт алкилирования (137) и после снятия защитных групп перевели в ключевой синтон (140) [41].

Реагенты: а) Li, BrCH₂CH₂CH=CH₂, THF, 1h; b) PCC, CH₂Cl₂; с) 30% H₂O₂, 6N aq NaOH, MeOH, 0ºC; d) amberlyst-15 (1:1 w/w), CH₂Cl₂ (0.1 M), rt; e) PdCl₂, CuCl, DMF, H₂O, O₂, rt; f) (CH₂OH)₂, PTSA, C₆H₆; g) LAH, Et₂O, 0ºC, rt; h) NaH, CS₂, MeI, имидазол, THF; Bu₃SnH, AIBN, C₆H₆; i) 1 N aq HCl, THF (1:2), rt; j) пипиридин, AcOH, C₆H₆.

Дальнейшие преобразования (140) позволили получить целевые продукты (142, 143, 147, 148) [41].

Реагенты: a) LHMDS, TMSCl, Et₃N, THF, Pd(OAc)₂, МеCN, rt,  70°C; b) Me₂CuLi, Et₂O,  30°C; c) Me₂CuLi, TMSCl, Et₃N, Et₂O, Pd(OAc)₂, МеCN, rt, 70°C; d) hν, MeOH; а) LHMDS, TMSCl, Et₃N, THF, Pd(OAc)₂, МеCN, rt, 70°C; e) Me₂CuLi, Et₂O, 70°C→ 30°C; f) Me₂CuLi, TMSCl, Et₃N, Pd(OAc)₂, МеCN, rt, 70°C.

Был предложен простой и короткий подход к синтезу строительного блока витамина D. В синтезе замещенного циклогексена (151) была проведена реакция ацетиленирования карвона (R)-(1) [6], с последующим окислением которого получили енон (23), переведенный далее в эфир (150), парциальный озонолиз которого позволил получить требуемый замещенный циклогексен (151).

Реагенты: a) HCºCLi•(CH₂NH₂)₂; b) PCC; c) LAH, -40°C; d) BzCl, DMAP, Py; e) O₃, CH₂Cl₂-MeOH, NaHCO₃, -70°C; Ac₂O, Et₃N, DMAP.