Часть 4а. Разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения взрослых больных

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

• Терапевтические рекомендации, отобранные для этой публикации, основаны на данных, поз­воляющих оценить их эффективность и безопас­ность в популяции. Естественно, реакция кон­кретного больного на терапию может сущест­венно отличаться от среднего ответа в популяции. Принятие терапевтических решений нередко является результатом компромисса между рекомендациями врача и тем, что готов выполнять пациент.

Лекарственные средства для лечения БА могут быть назначены различными путями, включая ингаляции, пероральный прием и парентераль­ное введение (подкожное, внутримышечное и внутривенное). Основное преимущество при по­ступлении лекарственного препарата непосред­ственно в дыхательные пути с помощью ингаля­ции - более эффективное создание высоких концентраций препарата в дыхательных путях и устранение или сведение к минимуму систем­ных побочных эффектов.

• Хотя метод излечения БА еще не найден, можно ожидать, что у большинства больных БА можно и нужно достичь контроля заболевания и удер­ жать его.

• Контроль БА может быть достигнут у многих па­ циентов, и его можно определить как:

• минимальная выраженность (в идеале отсут­ ствие) хронических симптомов, включая ноч­ ные симптомы;

• минимальные (нечастые) обострения;

• отсутствие необходимости в скорой и неот­ ложной помощи;

• минимальная потребность (в идеале отсутст­ вие) в применении р₂-агониста (по мере не­ обходимости);

• отсутствие ограничений активности, в том числе физической;

• суточные колебания ПСВ менее 20%;

• нормальные (близкие к нормальным) показа­ тели ПСВ;

• минимальная выраженность (или отсутствие) нежелательных эффектов от лекарственных препаратов.

• Лечение нужно выбирать исходя из тяжести те­ чения БА у больного, доступности противоаст- матических препаратов, особенностей системы здравоохранения и индивидуальных условий жизни больного.

• При интермиттирующей БА большинству боль­ ных не рекомендуется ежедневное применение лекарственных средств. Лечение обострений должно зависеть от их тяжести. При необходимо­ сти для устранения симптомов БА можно прини­ мать ингаляционный р₂-агонист быстрого дейст­ вия. Иногда при интермиттирующей БА бывают тяжелые обострения, и таких больных нужно ле­ чить как пациентов, имеющих персистирующую БА средней степени тяжести.

• Больным с легкой персистирующей БА для поддержания контроля заболевания требуется ежедневный прием препаратов. Предпочтитель­ но лечение ингаляционными ГКС. Теофиллин за­ медленного высвобождения, кромоны или анти- лейкотриеновые средства могут быть альтерна­ тивным выбором.

• Предпочтительной схемой лечения при персис­ тирующей БА средней степени тяжести явля­ ется регулярное применение комбинации инга­ ляционных ГКС и ингаляционного р₂-агониста длительного действия 2 раза в сутки. Альтерна­ тивами р₂-агонисту в рамках этой комбиниро­ ванной терапии являются теофиллин замедлен­ ного высвобождения или антилейкотриеновый препарат. Альтернативой комбинированной те­ рапии является применение высоких доз инга­ ляционных ГКС.

• Первичная терапия тяжелой персистирующей

БА включает ингаляционные ГКС в больших до­зах плюс ингаляционные р₂-агонисты длительно­го действия 2 раза в сутки. Альтернативами инга­ляционному (Jg-агонисту длительного действия как дополнительному компоненту терапии явля­ется пероральный теофиллин замедленного вы­свобождения, антилейкотриеновый препарат или пероральный р₂-агонист. При необходимос­ти возможно добавление этих препаратов к ком­бинации высоких доз ингаляционных ГКС и инга­ляционного р₂-агониста длительного действия.

• После достижения контроля БА и его поддержа­ ния в течение не менее 3 мес нужно провести попытку постепенного уменьшения объема под­ держивающей терапии для определения мини­ мального уровня терапии, который требуется для поддержания контроля.

В этом разделе основное внимание уделено общим ас­пектам фармакотерапии БА и длительному лечению БА у взрослых. Ведение БА у детей обсуждается в другом разделе.

Л ЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Лекарственные препараты при БА назначаются для ус­транения и предотвращения симптомов и обструкции дыхательных путей и включают базисные препараты, контролирующие течение заболевания, и симптомати­ческие средства.

Препараты, контролирующие течение заболева­ния, - лекарственные средства, которые принимают ежедневно, длительно и которые помогают достичь и сохранить контроль над персистирующей БА. Эти пре­параты называют по-разному: профилактические, пре­вентивные или поддерживающие препараты; эта группа включает противовоспалительные средства и бронхо-литики длительного действия. Самыми эффективными препаратами для контроля БА, которые могут приме­няться в виде монотерапии, являются в настоящее вре­мя ингаляционные ГКС. Так называемые противоаллер­гические препараты также могут использоваться для контроля заболевания, хотя данных по их эффективнос­ти при длительном лечении БА недостаточно. Следует подчеркнуть, что клинических исследований, в которых ставился бы вопрос об эффективности любого противо-астматического препарата в плане достижения полного контроля БА и профилактики ее симптомов и обостре­ний, очень немного.

В большинстве исследований изучалось влияние препаратов на один показатель контроля БА и более, например на снижение частоты обострений, уменьше­ние выраженности хронической симптоматики, улучше­ние функции внешнего дыхания, снижение гиперчувст-

вительности дыхательных путей и улучшение качества жизни больного. Ингаляционные ГКС подавляют воспа­лительный процесс в дыхательных путях, уменьшают гиперреактивность дыхательных путей и контролируют и предотвращают возникновение симптомов БА¹'⁸⁹"⁹¹. Бронхолитики в основном расширяют дыхательные пу­ти, расслабляя гладкую мускулатуру бронхов. Они уст­раняют и/или подавляют бронхоспазм и связанные с ним симптомы острого приступа БА, но не устраняют воспаление в дыхательных путях и не снижают их гипер­реактивность⁹²'⁹³. Несколько продолжительных иссле­дований показали, что лечение противовоспалительны­ми препаратами более эффективно, чем бронхолитика-ми, в отношении длительного контроля симптомов, улучшения функции легких и снижения реактивности дыхательных путей¹'²'⁹³"⁹⁷.

Симптоматические препараты, или препараты неот­ложной помощи, включают препараты быстрого дейст­вия, которые устраняют бронхоспазм и облегчают со­путствующие симптомы, такие как свистящие хрипы, чувство стеснения в грудной клетке и кашель. Симпто­матические препараты называют по-разному: препара­ты быстрого облегчения, средства скорой помощи.

В данном разделе представлен обзор характеристик различных препаратов для контроля заболевания и симптоматической терапии. Некоторые клинические исследования показали существенную неоднородность индивидуального ответа больных на противоастмати-ческие препараты⁹⁸. Однако концепция «больных, отве­чающих», и «больных, не отвечающих» на лечение, ко­торую развивали эти исследования, очень часто была основана на единственном показателе результата лечения, например утреннем значении ПСВ или ОФВ_Г Развитие фармакогеномики в будущем может привести к разработке такого метода лечения БА, который будет более адаптирован к индивидуальной реакции каждого больного на различные препараты⁹⁹. Прежде чем ис­пользующийся в настоящее время эмпирический под­ход будет заменен на выбор метода лечения на осно­вании конкретных генотипов, необходимо провести дополнительные исследования. Таким образом, тера­певтические рекомендации, выбранные для данного раздела, основаны на показателях эффективности и безопасности, полученных на популяционном уровне. Естественно, реакция конкретного больного на тера­пию может существенно отличаться от среднего ответа в популяции. Принятие терапевтических решений не­редко является результатом компромисса между реко­мендациями врача и тем, что готов выполнять пациент.

Путь введения

Препараты для лечения БА могут вводиться различными путями, включая ингаляционный, пероральный и парен­теральный (подкожный, внутримышечный и внутривен­ный). Основное преимущество при поступлении лекар­ственного препарата непосредственно в дыхательные пути при ингаляции - более эффективное создание вы­соких концентраций препарата в дыхательных путях и устранение или сведение к минимуму системных

нежелательных эффектов. Некоторые лекарства, эф­фективные при БА, могут применяться только путем ин­галяции, потому что после приема внутрь они не всасы­ваются (например, антихолинергические и кромоны). Начало действия бронхолитиков гораздо быстрее, когда они назначаются ингаляционным путем, чем после пе-рорального приема¹⁰⁰'¹⁰¹.

Аэрозольные препараты для лечения представлены в виде дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), активируемых дыханием ДАИ, сухих дозированных ин­галяторов с сухим порошком (ДПИ) и «влажных» аэро­золей, которые подаются через небулайзер. Больных нужно научить пользоваться конкретным ингалятором и регулярно проверять технику его использования. Про-тивоастматические препараты для ингаляций исполь­зуются как изолированно, так и с помощью ингалятора, содержащего комбинацию лекарств; последний чаще всего содержит ГКС и бронхолитик.

Недостаток ДАИ заключается в необходимости обу­чать больного и сформировать у него определенные навыки, чтобы координировать активацию ингалятора и вдыхание препарата. Использование спейсера (резер-вуарной камеры) улучшает поступление препарата из ингалятора, дозирующего аэрозоль под давлением (уровень доказательности А)¹⁰². Он позволяет части­цам лекарства попасть в камеру, где они находятся в виде суспензии от 10 до 30 с¹⁰³. В это время пациент может вдохнуть препарат. Спейсеры также уменьшают отложение препарата в полости рта и ротоглотке, уменьшая кашель и вероятность развития кандидоза полости рта при использовании ГКС (уровень доказа­тельности А). Кроме того, применение спейсеров для доставки ингаляционных ГКС снижает их системную биодоступность и риск системных нежелательных эффектов¹⁰⁴ (уровень доказательности В). Некото­рые исследования позволяют предполагать, что высо­кие дозы р₂-агонистов быстрого действия, вводимые через спейсер, вызывают расширение бронхов, экви­валентное тому, которое достигается при использова­нии небулайзеров во время лечения тяжелых обостре­ний¹⁰⁵¹⁰⁶. Систематический обзор, в котором сравни­вали доставку при ингаляции из ДАИ со спейсером и небулайзер как средства ингаляционного назначения больших доз р₂-агонистов быстрого действия у боль­ных с тяжелым обострением БА, показал, что примене­ние двух систем доставки препарата ведет к одинако­вым клиническим результатам у взрослых пациентов, но у детей применение для дозированного аэрозоля со спейсером дает лучшие клинические результаты¹⁰² (уровень доказательности В). Больным, которым трудно пользоваться ДАИ, можно предложить приме­нять дозированные аэрозоли, которые активируются при дыхании¹⁰⁷.

ДПИ не содержат фреон в качестве распылителя. Для пользования ими необходимо овладеть техникой ингаляции, которая отличается от той, что используется при ингаляции дозированного аэрозоля, и в целом она более проста. Чтобы провести ингаляциию из ДПИ, не­обходимо наличие определенного минимального уров-

Таблица 7-3.	Расчетные эквипотентные дозы
(мкг) ингаляционных ГКС20
Препарат	Низкая доза	Средняя доза	Высокая доза
Взрослые
БДП	200-500	500-1000	>1000
Будесонид	200-400	400-800	>800
Флунизолид	500-1000	1000-2000	>2000
Флютиказон	100-250	250-500	>500
Триамцинолона	400-1000	1000-2000	>2000
ацетонид
Дети
БДП	100-400	400-800	>800
Будесонид	100-200	200-400	>400
Флунизолид	500-750	1000-1250	>1250
Флютиказон	100-200	200-500	>500
Триамцинолона	400-800	800-1200	>1200
ацетонид

Примечания

• Самым важным при определении адекватного режима дози­ рования является суждение врача об ответе пациента на тера­ пию. Клиницист должен мониторировать реакцию больного по нескольким клиническим параметрам и соответствующим образом корректировать дозу. Принцип поэтапного подхода к терапии подразумевает, что после достижения контроля БА дозу препаратов следует осторожно снижать до минимально необходимой для поддержания контроля, уменьшая тем са­ мым возможность нежелательных эффектов.

• Некоторые дозы могут выходить за пределы указанных в инст­ рукции к применению препарата.

• Дозы, которые подаются с помощью ДАИ, выражаются в коли­ честве препарата, проходящего через клапан. Не весь этот препарат попадает в организм больного, Дозы для ДПИ выра­ жены в количестве препарата после активации.

ня скорости вдыхаемого воздушного потока, поэтому во время обострения некоторым пациентам бывает трудно пользоваться ими. Дозу следует корректировать так, чтобы обеспечить достаточное поступление препарата при той скорости вдоха, которой может достичь паци­ент. Из некоторых ДПИ поступает только препарат в чи­стом виде, а из других - препарат в смеси с наполните­лем (например, лактозой), поэтому режим дозирования должен учитывать тот факт, что разные ДПИ обеспечи­вают разное поступление препарата в легкие. При сме­не дозированного аэрозоля на ДПИ может потребовать­ся коррекция дозы препарата¹⁰⁸. ДПИ более экологич­ны, чем дозированные аэрозоли под давлением, потому что в них не используется хлорфлюорокарбоны (ХФК), но в условиях повышенной влажности хранение некото­рых сухих порошков для этих устройств может пред­ставлять определенные трудности.

В настоящее время ХФК в ДАИ заменяются на гид-рофторалканы (ГФА)¹⁰⁹. Дозы бронхолитиков при пе­реводе с ингалятора с ХФК на ингалятор с ГФА, как по­казывают исследования, одинаковы¹⁰⁹. Однако формы выпуска некоторых ГКС с ГФА дают более высокую фракцию мелких частиц, поступающих в легкие, что мо­жет сопровождаться как более высокой эффективнос­тью, так и более выраженными системными эффекта­ми¹¹⁰'¹¹¹.

Препараты для контроля заболевания

Препараты для контроля заболевания используются ежедневно, длительно для достижения и поддержания контроля персистирующей БА. Они включают ингаляци­онные ГКС, системные ГКС, натрия кромогликат (кромо-лин натрия), недокромил натрия, теофиллин замедлен­ного высвобождения, ингаляционные (3₂-агонисты дли­тельного действия, антилейкотриеновые препараты и системную нестероидную терапию. В настоящее время наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ингаляционные ГКС.

Ингаляционные глюкокортикостероиды

• Путь введения - ингаляционный.

• Механизмы действия. Ряд исследований показал, что лечение ингаляционными ГКС в течение 1 мес или более достоверно уменьшает патологические признаки воспаления дыхательных путей при Бд90-93,112 при длительной терапии состояние ги­ перреактивности дыхательных путей продолжает улучшаться².

• Роль в лечении. В настоящее время ГКС являются самыми эффективными противовоспалительными препаратами для лечения БА. Исследования показа­ ли их эффективность в плане улучшения функции внешнего дыхания, снижения гиперреактивности дыхательных путей¹¹³, уменьшения выраженности симптомов, снижения частоты и тяжести обостре­ ний и улучшения качества жизни¹'⁸⁹"⁹¹'¹¹⁴ (уровень доказательности А). Ингаляционные ГКС являются препаратом выбора для больных с персистирующей БА любой степени тяжести.

ГКС различаются по силе действия и биодоступнос­ти после ингаляционного введения, однако эти разли­чия изучались в сравнительно небольшом числе иссле­дований. Сравнение доз разных ГКС затруднено из-за продолжительности их действия и относительно «плос­кого» характера дозозависимых кривых. В табл. 7-3 перечислены примерно эквипотентные дозы различных ингаляционных ГКС, назначаемых через различные ингаляторы²⁰. Большинству больных для контроля БА достаточно 500 мкг беклометазона дипропионата (БДП) в сутки или эквивалента этой дозы. Поскольку кривая дозозависимости для ГКС относительно плос­кая (для таких показателей, как, например, симптомы, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактив­ность дыхательных путей), перевод на высокие дозы ингаляционных ГКС почти не улучшает контроль БА, но увеличивает риск побочных эффектов¹¹⁵. Присоедине­ние препарата из другого класса базисных средств предпочтительнее перед увеличением дозы ингаляци­онных ГКС (уровень доказательности А). Однако су­ществует четкая связь между дозой ингаляционных ГКС и профилактикой тяжелых обострений БА¹¹⁶. Следова­тельно, у некоторых больных с тяжелой БА пред­почтительно длительное лечение более высокими до­зами ингаляционных ГКС, которое позволяет умень­шить дозу или отменить пероральные ГКС. При этом профиль безопасности более высоких доз ингаляцион-

ных ГКС явно более благоприятный, чем у пероральных

_ГКС117,118

• Нежелательные эффекты. Местные нежелательные эффекты при ингаляционном применении ГКС вклю­чают кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздраже­ния верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройст­вом со спейсером¹¹⁹. Полоскание рта водой (с по­следующим оплевыванием) после ингаляции и ис­пользование спейсера может предотвратить разви­тие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ингаляцион­ные ГКС всасываются в легких и, таким образом, не­избежно некоторая их часть попадает в системный кро­воток. Риск системных нежелательных эффектов ин­галяционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также его биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той его части, которая всо­салась в легких и, вероятно, в кишечнике¹²⁰, поэтому системные эффекты будут различны у разных инга­ляционных ГКС. Несколько сравнительных исследо­ваний продемонстрировали, что будесонид и флю-тиказона пропионат обладают меньшим системным действием, чем БДП и триамцинолон⁸⁹-¹²⁰'¹²¹. Риск си­стемных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодос­тупность и риск системных нежелательных действий большинства ГКС¹²².

Контролируемые клинические исследования проде­монстрировали, что длительная терапия высокими до­зами ингаляционных ГКС может сопровождаться сис­темными эффектами, включая истончение кожи и повы­шенную проницаемость капилляров¹²³'¹²⁴, подавление функции коры надпочечников¹⁰⁴'¹²⁰, уменьшение плот­ности костной ткани¹²⁵¹²⁶. Кроме того, в перекрестных исследованиях было показано, что применение ингаля­ционных ГКС сопровождалось развитием катаракты и глаукомы¹²⁷-¹²⁸, однако в проспективных исследованиях данных за развитие заднекапсулярной катаракты полу­чено не было¹²⁹"¹³¹. Клиническое значение подавления функции надпочечников или снижения активности ос­теобластов в ходе терапии высокими дозами ингаляци­онных ГКС пока неизвестно. Одна из трудностей при оценке этой клинической значимости заключается в том, чтобы дифференцировать эффект высоких доз ингаля­ционных ГКС от эффекта курсов пероральной терапии ГКС, которую получают больные тяжелой БА. Данных, ко­торые подтверждали бы необходимость превентивной терапии остеопороза у больных, получающих ингаляци­онные ГКС, не существует. Нет и данных о том, какое влияние оказывают ингаляционные ГКС на развитие ту­беркулеза легких или метаболизм кальция и плотность костной ткани улице дефицитом питания. Влияние инга­ляционных ГКС на рост обсуждается в части 4Б главы 7 (разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения детей).

Существующие в настоящее время данные позволя-

ют предполагать, что при назначении ингаляционных ГКС взрослым в дозах, эквивалентных 500 мкг БДП или меньших, системные нежелательные эффекты не являются реальной проблемой, но некоторые пациенты могут оказаться чувствительными к системным эффек­там и при лечении меньшими дозами. Ингаляционные ГКС эффективно контролируют БА, и при решении во­проса об их применении в лечении персистирующей БА следует учитывать возможный риск системных нежела­тельных эффектов. Риск неконтролируемой БА следует сопоставить с риском, сопутствующим этому лечению (по всей вероятности, малозначимым).

Системные глюкокортикостероиды

• Путь введения - пероральный или парентеральный.

• Механизмы действия. Предполагаемые механизмы действия такие же, как у ингаляционных ГКС. Одна­ ко системные ГКС могут достигать других клеток- мишеней, чем ингаляционные ГКС.

• Роль в лечении. Для контроля тяжелой персистирую­ щей БА может потребоваться длительная перораль- ная терапия ГКС (ежедневно или через день), однако ее применение ограничено риском существенных нежелательных эффектов. Следует отметить, что те­ рапевтический индекс (соотношение эффект/неже­ лательный эффект) при длительном лечении БА ин­ галяционными ГКС всегда выше, чем при любой дли­ тельной пероральной или парентеральной терапии ГКС¹¹⁷¹¹⁸. Ингаляционные ГКС более эффективны, чем пероральные ГКС, принимаемые через день¹¹⁷. Если предстоит длительная терапия пероральными

ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффек­ты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают мини­мальным минералокортикоидным эффектом, относи­тельно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мус­кулатуру. Короткий период полувыведения позволяет назначать их через день. По возможности, при длитель­ной терапии пероральные ГКС следует назначать один раз в сутки, утром, ежедневно или через день¹¹⁷¹³². Как правило, это позволяет достичь адекватного кон­троля БА и свести к минимуму их системные нежела­тельные действия. Некоторым больным с очень тяже­лой БА может потребоваться ежедневный пероральный прием ГКС или даже прием два раза в сутки.

• Нежелательные эффекты. Системные нежелатель­ ные эффекты при длительной пероральной или па­ рентеральной терапии ГКС включают остеопороз, артериальную гипертензию, диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофи- зарно-надпочечниковой системы, катаракту, глауко­ му, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. Больные БА, длительно полу­ чающие системные ГКС в любой форме, должны

также получать превентивную терапию по поводу

остеопороза¹³³'¹³⁴.

Редко надпочечниковая недостаточность может раз­виться после прекращения длительной терапии супрес­сивными дозами пероральных ГКС. При любом случае такой отмены необходимо наблюдать за возможным по­явлением клинических и лабораторных признаков над-почечниковой недостаточности. Отмена пероральных ГКС может также способствовать проявлению до той поры скрыто протекавших заболеваний, таких как синд­ром Churg-Strauss¹³⁵.

Рекомендуется соблюдать осторожность и прово­дить тщательное медицинское наблюдение и в тех слу­чаях, когда предполагается назначение системных ГКС больным БА, которые страдают также туберкулезом, па­разитарными инфекциями, остеопорозом, глаукомой, диабетом, тяжелой депрессией или язвенной болез­нью. Если у больного, длительно принимающего перо-ральные ГКС для лечения БА, присутствуют остаточные рентгенологические признаки неактивного туберкуле­за, и пациент никогда не принимал эффективные про­тивотуберкулезные препараты, ему нужно назначить химиопрофилактику изониазидом.

Среди пациентов, которые подвергались воздейст­вию вирусов герпеса (даже короткое время) во время приема системных ГКС, описаны случаи герпетических инфекций с летальным исходом. Если пациент контак­тировал с больным ветряной оспой, необходимо поду­мать о следующих мероприятиях: отмена системных ГКС, назначение противогерпетического иммуног­лобулина, а если у больного развиваются характерные для ветряной оспы высыпания, то, вероятно, и о терапии ацикловиром¹³⁶¹³⁷. Пероральные ГКС также повышают восприимчивость больных к инфицирова­нию опоясывающим лишаем (герпесом), и при появле­нии признаков этой инфекции надо предпринимать те же мероприятия, что и при генерализованной ветряной оспе.

Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия

• Путь назначения - ингаляционный.

• Механизмы действия. Точные механизмы действия кромогликата натрия и недокромила натрия полно­ стью не установлены, хотя эти НПВП дозозависи- мым образом частично подавляют lgE-опосредован- ное высвобождение медиаторов из тучных клеток человека, а также оказывают клеточно-селективный и медиатор-селективный супрессивный эффект на другие клетки воспалительного ряда (макрофаги, эозинофилы, моноциты). Есть некоторые данные о том, что эти препараты ингибируютхлоридные кана­ лы клеток-мишеней¹³⁸.

Отдаленные эффекты кромогликата натрия на хро­нические воспалительные изменения у больных БА прямо не показаны, за исключением одного исследо­вания, в котором длительное лечение кромогликатом натрия сопровождалось значимым снижением процен­та эозинофилов в промывных водах бронхов¹³⁹. Отда­ленные эффекты недокромила натрия на хронические

воспалительные изменения при БА пока не продемон­стрированы¹⁴⁰.

• Роль в лечении. Кромогликат натрия или недокро­ мил натрия можно назначать для контроля легкой персистирующей БА. Будучи назначенными профи­ лактически, эти препараты подавляют раннюю и по­ зднюю фазы бронхиальной обструкции, вызванной аллергенной стимуляцией, а также острый бронхос- пазм при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха и двуокиси серы. Кромогликат натрия уменьшает выраженность симптомов и частоту обо­ стрений¹⁴¹, однако в исследованиях его положи­ тельный эффект на неспецифическую гиперреак­ тивность дыхательных путей показан неубедитель­ но. Клинические исследования у взрослых больных БА показывают, что недокромил натрия улучшает симптоматику и функцию внешнего дыхания, а так­ же уменьшает неспецифическую гиперреактивность дыхательных путей¹⁴², хотя этот препарат менее эф­ фективен, чем ингаляционные ГКС¹⁴³ (уровень до­ казательности В).

Механизмы действия кромонов изучены недоста­точно, чтобы прогнозировать эффект у конкретного па­циента. Для определения эффективности препарата у отдельных больных может потребоваться их пробное применение в течение 4-6 нед.

• Нежелательные эффекты. Кромогликат натрия и не­ докромил натрия вызывают минимальные нежела­ тельные эффекты, например иногда при вдыхании порошка возникает кашель. Некоторым больным не нравится вкус недокромила натрия.

Метилксантины

• Путь введения - пероральный.

• Механизмы действия. Теофиллин - бронхолитик, кото­ рый может оказывать и экстрапульмональные эффек­ ты, в том числе противовоспалительные¹⁴⁴. Бронхо- расширяющее действие теофиллина может быть обусловлено подавлением активности фосфодиэсте- разы и наблюдается при высоких концентрациях пре­ парата (более 10 мг/л), в то время как его противовос­ палительный эффект реализуется через неизвестный механизм и возникает на меньших концентрациях (5-10 мг/л). В малых дозах теофиллин незначительно влияет на хронический воспалительный процесс в ды­ хательных путях при БА¹⁴⁵¹⁴⁶. В большинстве иссле­ дований эффект препарата на бронхиальную гиперре­ активность был слабым или отсутствовал.

• Роль в лечении. Теофиллин замедленного высво­ бождения и аминофиллин можно применять для контроля течения БА. Многочисленные клинические исследования показали, что длительный прием тео­ филлина замедленного высвобождения эффективно контролирует симптомы БА и улучшает функцию внешнего дыхания легких. Назначенный в форме препарата с замедленным высвобождением, он об­ ладает большой продолжительностью действия, и поэтому его целесообразно применять для контроля ночных симптомов, которые сохраняются, несмотря

на регулярное использование противовоспалитель­ных средств¹⁴⁷. Теофиллин применяют также в каче­стве дополнительного бронхолитика у больных с тя­желой БА¹⁴⁸. Теперь, когда показана эффективность малых доз теофиллина для контроля БА как у взрос­лых, так и у детей, его можно назначать пациентам с более легкой формой заболевания и в качестве до­полнительной терапии к низким и высоким дозам ингаляционных ГКС, если возникает необходимость в усилении контроля БА¹⁴⁹"¹⁵³ (уровень доказа­тельности В). В качестве дополнительной терапии теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные Р₂-агонисты длительного действия¹⁵⁴'¹⁵⁵ (уровень доказательности А), однако он представляет со­бой более дешевую альтернативу. Из-за риска нежелательных эффектов и трудностей в мониторировании терапии (см. далее обсуждение не­желательных эффектов) в некоторых странах теофил­лин считается терапией резерва, которую оставляют на те случаи, когда с помощью ингаляционных ГКС и инга­ляционных р₂-агонистов не удается достичь целей ле­чения. В других странах теофиллин рекомендуют на­значать на более ранних этапах ежедневной длитель­ной терапии, поскольку этот бронхолитик может контролировать БА, особенно ее ночные симптомы, и недорого стоит.

• Нежелательные эффекты. В более высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может вызвать значительные нежелательные дейст­вия, хотя их, как правило, можно избежать путем подбора нужной дозы и соответствующего наблюде­ния. Симптомы и признаки теофиллиновой интокси­кации затрагивают многие органы. Самыми частыми и рано возникающими нежелательными явлениями являются симптомы со стороны желудочно-кишеч­ного тракта - тошнота и рвота. Однако теофиллино-вая интоксикация у детей и взрослых может прояв­ляться и судорогами и даже привести к летальному исходу, причем без предшествующих признаков ги­перстимуляции центральной нервной системы. Не­желательные реакции со стороны сердечно-легоч­ной системы включают тахикардию, аритмии, ино­гда перевозбуждение дыхательного центра. Как правило, при концентрациях препарата в сыво­ротке до 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность больных в пре­парате может варьировать, но общая тактика относи­тельно режима дозирования и мониторинга при дли­тельной терапии теофиллином заключается в создании равновесных сывороточных концентраций теофиллина от 5 до 15 мкг/мл (28-85 мкМ). В начале лечения боль­шими дозами теофиллина (10 мг/кг массы тела в сутки или более), а также с регулярными интервалами после этого рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации теофиллина. Мониторинг рекомендуется проводить и в тех случаях, когда при приеме обычных доз препарата у больного появляются нежелательные действия, когда ожидаемые цели лечения не достигнуты и когда возникают состояния, которые изменяют мета-

Таблица 7-4. Начало и продолжительность действия ингаляционных (32-агонистов
Начало действия	Продолжительность действия
	короткая	длительная
Быстрое	Фенотерол Пирбутерол Прокатерол Сальбутамол (альбутерол) Тербуталин	Формотерол
Медленное		Сальметерол

болизм теофиллина (лихорадочные заболевания, бере­менность, болезни печени, застойная сердечная недо­статочность, прием некоторых препаратов, включая ци-метидин, некоторые хинолоны и некоторые макролиды). При назначении теофиллина в низких дозах нежелатель­ные реакции возникают реже, уменьшается и потреб­ность в определении концентраций препарата в плазме (если только не возникают нежелательные действия или недостаточный терапевтический эффект).

Ингаляционные $₂-агонисты длительного действия

Ингаляционные (3₂-агонисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют про­должительность действия более чем 12 ч. Большинство ингаляционных р₂-агонистов короткого действия име­ют продолжительность действия от 4 до 6 ч. В табл. 7-4 сравниваются начало и продолжительность действия различных ингаляционных р₂-агонистов.

• Путь введения - ингаляционный.

• Механизмы действия. Ингаляционные |3₂-агонисты длительного действия обладают бронхорасширяю- щей активностью, которая продолжается не менее 12 ч. Подобно другим р₂-агонистам, они расслабля­ ют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоци- лиарный клиренс, уменьшают сосудистую проницае­ мость и могут изменять высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов¹⁵⁶-¹⁵⁷. Исследования биоптатов показывают, что при лечении ингаляцион­ ными (3₂-агонистами длительного действия призна­ ки хронического воспаления в дыхательных путях у больных БА не нарастают⁹²'¹⁵⁸; в действительности при длительном применении этих препаратов отме­ чается даже небольшой противовоспалительный эффект¹⁵⁹'¹⁶⁰. Лечение ингаляционными р₂-агонис- тами длительного действия по бронхорасширяюще- му эффекту сопоставимо с пероральной терапией или превосходит ее. Ингаляционные (3₂-агонисты длительного действия обеспечивают также длитель­ ную (>12 ч) защиту от факторов, приводящих к брон- хоконстрикции¹⁶¹. Исследования клинической фар­ макологии этих препаратов показали, что при регу­ лярном применении ингаляционных р₂-агонистов длительного действия продолжительность их брон- хопротективного эффекта уменьшается¹⁶²¹⁶³. Одна­ ко клиническое значение этих данных пока неясно, поскольку проведенные длительные клинические ис-

следования не показали никакого уменьшения эф­фективности с течением времени¹⁸². Формотерол является полным агонистом Р₂-рецептора, в то вре­мя как сальметерол представляет собой частичный агонист¹⁶⁴, но клиническое значение этого различия неясно.

• Роль в лечении. Ингаляционные р₂-агонисты дли­тельного действия следует назначать до повышени-я доз ингаляционных ГКС в тех случаях, когда стан­дартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют достичь контроля БА (уровень доказа­тельности А). Поскольку длительная терапия инга­ляционными р₂-агонистами длительного действия, по-видимому, не влияет на персистирующие воспа­лительные изменения при БА, их применение все­гда должно сочетаться с ингаляционными ГКС⁹⁶'⁹⁷ (уровень доказательности А). Включение ингаля­ционных р₂-агонистов длительного действия в еже­дневную схему лечения ингаляционными ГКС улуч­шает балльную оценку симптомов, снижает ночные проявления БА, улучшает функцию легких, умень­шает потребность в применении ингаляционных Р₂-агонистов быстрого действия¹⁶⁵"¹⁶⁷ и уменьшает число обострений¹¹⁶'¹⁶⁵'¹⁶⁸ (уровень доказатель­ности А).

В настоящее время несколько исследований пока­зали, что включение ингаляционного р₂-агониста дли­тельного действия (сальметерола или формотерола) в схему лечения больных, у которых БА не удается кон­тролировать низкими или высокими дозами ингаляци­онных ГКС, позволяет достичь лучшего контроля забо­левания, чем просто увеличение дозы ингаляционных ГКС в 2 раза и более¹¹⁶'¹⁶⁹¹⁷⁰ (уровень доказательно­сти А). Более высокая эффективность от добавления ингаляционного р₂-агониста длительного действия к ингаляционному ГКС (по сравнению с увеличением до­зы ингаляционного ГКС) привела к разработке ингаля­торов с фиксированными комбинациями препаратов (флютиказона пропионат плюс сальметерол, будесо-нид плюс формотерол). Контролируемые исследова­ния показали, что введение ГКС и р₂-агонистов дли­тельного действия с помощью комбинированного инга­лятора столь же эффективно, как и раздельное введение каждого препарата¹⁸²"¹⁸⁴ (уровень доказа­тельности В). Ингаляторы с фиксированными комби­нациями препаратов более удобны для пациентов, по­вышают комплайнс, обеспечивают одновременное вве­дение р₂-агониста длительного действия и ГКС и обычно менее дорогостоящи, чем введение каждого препарата по отдельности.

Ингаляционные р₂-агонисты длительного действия можно применять также для профилактики бронхоспаз-ма, спровоцированного физической нагрузкой, когда они могут обеспечивать более длительную защиту, чем инга­ляционные р₂-агонисты быстрого действия¹⁶². Продол­жительность расширения бронхов и защиты от действия факторов, вызывающих бронхоспазм, при применении сальметерола и формотерола одинакова, однако между ними существуют фармакологические различия. Формо-

терол имеет более быстрое начало действия, чем саль­метерол¹⁷¹'¹⁷², что делает его подходящим как для купи­рования симптомов, так и для их профилактики, хотя его эффективность и безопасность в качестве средства не­отложной помощи нуждается в дальнейшем изучении.

• Нежелательные эффекты. Лечение ингаляционными р₂-агонистами длительного действия вызывает меньше системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечно-сосудистой системы, тре­ мор скелетных мышц и гипокалиемия), чем их перо- ральное применение. Данных о том, что ингаляцион­ ные (3₂-агонисты длительного действия приводят к обострению течения БА или усилению хронического воспалительного процесса в дыхательных путях,

_нет116,173,174

Пероральные $₂-агонисты длительного действия

Пероральные Р₂-агонисты длительного действия вклю­чают такие лекарственные формы, как сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бамбутерол, пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин.

• Путь введения - пероральный.

• Механизмы действия. Пероральные р₂-агонисты длительного действия являются бронхолитиками. Подобно другим р₂-агонистам, они расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцили- арный клиренс, снижают проницаемость сосудов и могут модулировать высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

• Роль в лечении. Пероральные (3₂-агонисты длитель­ ного действия могут быть полезными в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в до­ полнение к ингаляционным ГКС, если их стандарт­ ные дозы не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. По-видимому, бамбутерол столь же эффективен, как и сальметерол, в лечении БА у больных, плохо отвечающих на монотерапию низки­ ми дозами ингаляционных ГКС, хотя он может чаще вызывать нежелательные эффекты¹⁷⁵'¹⁷⁶.

• Нежелательные эффекты. Возможные нежелатель­ ные эффекты включают стимуляцию сердечно-со­ судистой системы, тревогу и тремор скелетной мускулатуры. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы могут развиваться и при комбинированной терапии пероральными Р₂-агонистами и теофиллином.

Антилейкотриеновые препараты

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс противоастматических средств, к которым относятся антагонисты рецепторов к цистеинил-лейко-триену (цисЛП) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлу-каст) и ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон).

• Путь введения - пероральный.

• Механизмы действия. Ингибиторы 5-липооксигеназы подавляют синтез всех лейкотриенов. Антагонисты рецепторов лейкотриена блокируют цисЛП-рецеп­ торы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток и

тем самым угнетают эффекты цистеинил-лейкотрие-нов, которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Эти механизмы запускают нерезко выраженное расширение бронхов и уменьшают бронхоконстрикцию, индуцированную аллергенами, физической нагрузкой и двуокисью серы¹⁷⁷'¹⁷⁸. Кро­ме того, есть данные о некотором противовоспали­тельном действии этих препаратов¹⁷⁹'¹⁸⁰.

• Роль в лечении. Значение антилейкотриеновых средств в ведении БА продолжает изучаться. Клини­ ческие исследования показали, что они обладают слабым и нестойким бронхорасширяющим эффек­ том, уменьшают выраженность симптомов, улучша­ ют функцию внешнего дыхания и снижают число обо­ стрений БА¹⁷⁷'¹⁷⁸'¹⁸¹. Их эффективность менее выра­ жена, чем ингаляционных ГКС, и у тех больных, которые уже получают ингаляционные ГКС, антилей- котриеновые препараты не могут заменить их без риска потери контроля БА¹⁸²-¹⁸³. Существуют данные о том, что их использование в качестве дополнения к лечению позволяет снизить дозы ингаляционных ГКС у больных умеренной и тяжелой БА¹⁸⁴, а также улуч­ шает контроль БА у больных, плохо отвечающих на терапию низкими или высокими дозами ингаляцион­ ных ГКС (уровень доказательности В). Однако в ка­ честве дополнительного компонента терапии эти средства менее эффективны, чем ингаляционные (3₂-агонисты длительного действия¹⁸⁶ (уровень до­ казательности В). Их преимуществами является таблетированная форма выпуска. При их примене­ нии у некоторых больных с аспириновой астмой мож­ но получить хороший эффект¹⁸⁷.

• Нежелательные эффекты. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся, и до настоящего времени побочных эффектов этого класса лекарств почти не описано. Лечение зилеутоном сопровожда­ лось явлениями гепатотоксичности, поэтому в ходе приема этого препарата рекомендуется мониторинг функциональных печеночных проб. Есть несколько сообщений о развитии синдрома Churg-Strauss на фоне лечения рассматриваемыми препаратами¹³⁵. В большинстве этих случаев (хотя не во всех) разви­ тие синдрома Churg-Strauss сопутствовало умень­ шению дозы системных ГКС¹⁸⁸¹⁸⁹. Этиологическая связь между приемом антилейкотриеновых препа­ ратов и синдромом Churg-Strauss все еще неясна.

Антигистаминные препараты второго поколения (Н₁ -блокаторы)

• Путь введения - пероральный.

• Механизмы действия. Механизм действия противо­ аллергических препаратов из группы ЬЦ-блокаторов (акривастин, астемизол,ацеластин, цетиризин,эба- стин, фексофенадин, кетотифен, лоратадин, мизо- ластин и терфенадин) при БА четко не установлен, однако считается, что они подавляют развитие ал­ лергических реакций.

• Роль в лечении. Существующие в настоящее время данные не позволяют предполагать важную роль

этих препаратов в лечении БА. У лиц с сопутствую­щим аллергическим ринитом они могут оказывать небольшое положительное влияние на течение БД190-192 (уровень доказательности В).

• Нежелательные эффекты. Самым частым побочным эффектом некоторых антигистаминных препаратов остается сонливость, особенно в начале терапии. Астемизол и терфенадин могут вызывать тяжелые нежелательные эффекты со стороны сердца (нару­ шения ритма), поэтому их лучше избегать. Кетоти­ фен может вызывать прибавку массы тела.

Другие пероральные противоаллергические препараты

Среди противоаллергических средств, которые в неко­торых странах применяются для лечения БА, можно на­звать траниласт, репиринаст, тазаноласт, пемироласт, озагрел, целатродаст, амлексанокс и ибудиласт.

• Путь введения - пероральный.

• Механизмы действия. Эти вещества подавляют ак­ тивацию тучных клеток, влияют на синтез медиато­ ров воспаления и аллергии или действуют как анта­ гонисты медиаторов.

• Роль в лечении. Прежде чем давать рекомендации по включению этих пероральных противоаллерги­ ческих препаратов в схемы длительной терапии БА, необходимо провести дальнейшие исследования по их сравнительной эффективности. По-видимому, противоастматический эффект этих препаратов ог­ раничен¹⁹³.

• Нежелательные эффекты. Потенциальным нежела­ тельным эффектом является сонливость. Другие се­ рьезные нежелательные эффекты этой крайне неод­ нородной группы лекарственных средств пока не описаны.

Системная нестероидная терапия

Для снижения потребности в пероральных ГКС у боль­ных с тяжелой БА, у которых имеются выраженные не­желательные действия ГКС, пытаются применять раз­ные методы лечения¹⁹⁴. Эти методы лечения, направ­ленные на уменьшение дозы стероидов, включают иммуномодуляторы и некоторые макролиды.

• Путь введения - пероральный.

• Роль в лечении. Схемы лечения, направленные на снижение дозы пероральных ГКС, необходимых больным с тяжелой БА, могут включать такие препа­ раты, как тролеандомицин, метотрексат¹⁹⁵"¹⁹⁷, цик­ лоспорин¹⁹⁸ и препараты золота¹⁹⁹²⁰⁰. Эти лекарст­ ва следует, назначать только отдельным пациентам под наблюдением пульмонолога, поскольку их воз­ можный эффект по снижению дозы стероидов мо­ жет не оправдать риска серьезных нежелательных действий. В двух метаанализах, в которых рассмат­ ривался подобный эффект метотрексата, было по­ казано небольшое преимущество от назначения этого препарата, сопровождавшееся, однако, высо­ кой частотой побочных действий²⁰¹²⁰² (уровень до­ казательности В). В некоторых контролируемых

исследованиях была показана определенная эф­фективность внутривенно вводимого иммуноглобу­лина, однако в других исследованиях он оказался неэффективным²⁰³"²⁰⁵. Кроме того, подобное лече­ние очень дорого и сопровождается высокой часто­той нежелательных реакций, поэтому рекомендо­вать его нельзя. Небольшим влиянием на воз­можность снижения дозы стероидов обладают некоторые макролиды, их назначают одновременно с метилпреднизолоном, вследствие чего метабо­лизм последнего тормозится²⁰⁶²⁰⁷.

• Нежелательные эффекты. Побочные эффекты зави­ сят от препарата, но обычно включают тошноту, рво­ ту и боли в животе. Более редкими, но потенциально тяжелыми нежелательными эффектами являются гепатит, нежелательные реакции со стороны систе­ мы крови, легких, а также тератогенное действие.

Аллергенспецифическая иммунотерапия

Специфическая иммунотерапия (СИТ) с использовани­ем экстрактов аллергенов применяется во многих стра­нах для лечения аллергических заболеваний, в том чис­ле БА. Наибольший эффект от нее был получен при ле­чении аллергического ринита.

• Путь введения - подкожная инъекция. В настоящее время изучаются возможности сублингвального применения (под язык).

• Механизмы действия. Хотя механизмы действия СИТ полностью не установлены, некоторые исследования позволяют предполагать, что СИТ может смещать иммунный баланс от Th2- к Th1-клеткам с увеличени­ ем образования IL-12 и интерферона-у²⁰⁸'²⁰⁹. СИТ также увеличивает концентрации противовоспали­ тельного цитокина IL-10²¹⁰. Как конкретно и при ка­ ких условиях эти сдвиги изменяют иммунную регуля­ цию аллергического воспаления, точно неизвестно.

• Роль в лечении. Наибольший эффект СИТ отмечался при ее использовании у больных аллергическим ри­ нитом, не отвечавших на традиционную фармакоте­ рапию или устранение аллергенов из окружающей среды, а также в тех случаях, когда пациенты не хотят длительно принимать лекарственные средства. Не­ сколько исследований продемонстрировали, что СИТ экстрактами часто встречающихся аэроаллер­ генов может дать определенный эффект у больных атопической БА²¹¹²¹². Однако несколько крупных, хорошо контролируемых исследований такого эф­ фекта не подтвердили¹⁴²'²¹³. Кокрановский обзор²¹⁴, в котором рассматривались 54 рандомизированных контролируемых исследования СИТ при БА, под­ твердил эффективность этого вида лечения БА (уро­ вень доказательности А). В частности, в нем под­ черкнуты клинически важные результаты - снижение балльной оценки симптомов и потребности в лекар­ ственных препаратах, а также улучшение специфи­ ческой и неспецифической гиперреактивности дыха­ тельных путей. Важно, что результаты Кокрановского обзора были единообразны, а число обследованных больных превышало 1000, что делает интерпретацию

этого метаанализа обоснованной. Несмотря на эти доказательства, остается ряд вопросов относитель­но роли СИТ в лечении БА. Во-первых, у каких боль­ных наиболее вероятен ее эффект? Во-вторых, мо­жет ли быть более эффективной СИТ, направленная на одни конкретные аэроаллергены, чем на другие? В-третьих, какова отдаленная эффективность СИТ по сравнению с другими видами противовоспалитель­ной терапии? Наконец, на какие клинические резуль­таты вероятнее всего влияет СИТ? В силу этих вопросов, а также относительно умерен­ной эффективности СИТ при БА, особенно по сравне­нию с ингаляционными ГКС, возможные преимущества этого вида лечения необходимо сопоставлять с риском нежелательных (иногда летальных) явлений и неудоб­ством проведения длительного курса инъекционной те­рапии, включая получасовое ожидание после каждой инъекции. С учетом имеющейся в настоящее время ин­формации, СИТ следует назначать только после того, как были предприняты все меры для устранения прово­цирующих факторов в окружающей среде, а фармако­терапия, включая ингаляционные ГКС, не позволила достичь контроля БА у конкретного больного²¹⁵. Срав­нительных исследований СИТ и лекарственной терапии БА не проводилось.

• Нежелательные эффекты. При проведении СИТ мо­ гут развиваться местные и системные нежелатель­ ные эффекты. Реакции в месте инъекции могут варьировать от сразу образующегося небольшого волдыря до генерализованной и болезненной ал­ лергической реакции замедленного типа. Систем­ ные эффекты могут включать анафилактические ре­ акции, которые могут угрожать жизни, а также тяже­ лые обострения БА. Эти системные реакции лучше всего купируются подкожным введением адренали­ на и другими медикаментозными средствами²¹⁴. У больных с тяжелой БА отмечены случаи смерти от СИТ. Следовательно, каждый пациент с тяжелой персистирующей БА, получающий СИТ, должен про­ ходить оценку функции внешнего дыхания перед каждым введением аллергена.

Средства неотложной помощи

Средства неотложной помощи - препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровожда­ющие его симптомы - включают быстродействующие ингаляционные р₂-агонисты, системные ГКС, ингаляци­онные антихолинергические препараты, теофиллин ко­роткого действия и пероральные (3₂-агонисты коротко­го действия.

Ингаляционные $₂~^{агонисты} быстрого действия

Ингаляционные (5₂-агонисты быстрого действия обес­печивают быстрое купирование симптомов и включают сальбутамол (альбутерол), тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Формотерол обладает быст­рым началом и большой продолжительностью дейст­вия.

• Путь введения - ингаляционный.

Таблица 6-1. Обучение: неотъемлемая часть ведения больных БА Для чего нужно обучать? Хорошая образовательная подготовка может снизить забо­леваемость и смертность, дать возможность людям учиться и работать, а также снизить затраты на лечение (особенно если удается уменьшить число госпитализаций) и непрямые за­траты. Кого нужно обучать? • Лиц, определяющих политику и планирование, чтобы они мог­ли отдать приоритет БА и организовать необходимую помощь. • Медицинских работников - врачей, медицинских сестер, фар­мацевтов, студентов медицинских учебных заведений и про­фессиональных сиделок. • Широкие слои населения - учителей, работодателей, настав­ников. • Пациентов, членов их семей и их близких. Какие темы необходимо включить в обучение? • Информация о содержании руководств по БА. • Информация о диагностике. • Информация о способах предотвращения обострений и ухуд­шения функции легких. • Обучение самоведению в соответствии с разработанным планом. • Возможности распознавать ухудшения БА. • Знания о различных видах лечения. • Правильное использование ингалятора и пикфлоуметра. Как обучать? • Обучая медицинских работников, необходимо подчеркивать важность профилактического лечения, т.е. лечение БА с целью предотвращения появления симптомов и обострений болезни. • Необходимо понимать, что образование пациентов включает: - предоставление информации и обучение определенным на­выкам; - изменение поведения пациента. • Необходимо развитие партнерских отношений и хорошего взаимопонимания между пациентом и медицинским работ­ником. • Мониторинг, аудит и установление стандартов являются так­же необходимыми частями процесса и ответственностью официальных лиц и профессиональных организаций. Где обучать? • Обучение работников здравоохранения необходимо прово­дить в предназначенных для этого учебных заведениях, а так­же при последипломном образовании. • Обучение широкой общественности необходимо проводить посредством публикаций в газетах и журналах, а также по­средством телевизионных программ. • Обучение пациентов является непрерывным процессом, с не­обходимостью проверки и получения новых знаний при каж­дой встрече с работником здравоохранения.

Таблица 6-2. Возможные члены государственной или локальной группы планирования по БА • Работники здравоохранения, отвечающие за планирование • Специалисты в области общественного здоровья • Врачи поликлиник • Педиатры • Пульмонологи • Фармацевты • Аллергологи • Медицинские сестры • Специалисты по медицинскому образованию • Группа поддержки пациентов

отмечают регулярные расстройства сна и ограничение повседневной активности⁸.

Эти недостатки могут иметь значительные последст­вия для пациентов с тяжелыми формами БА. В одном из исследований продемонстрировано, что у 74% пациен­тов, госпитализированных с тяжелыми формами БА, та­кое развитие событий можно было бы предотвратить более адекватным предшествующим лечением⁹. Анализ смертей вследствие БА продемонстрировал, что в 90% случаев имелись факторы, которых можно избежать¹⁰. Исследования также показывают, что 78% лиц, умерших от БА, были ранее госпитализированы по поводу БА¹¹, и 40% из них были госпитализированы в течение 12 мес перед смертью¹². Пациенты, имеющие в анамнезе гос­питализации по поводу БА, особенно если они подвер­гались искусственной вентиляции, должны быть отнесе­ны в группу высокого риска смерти от БА. Образование и обучение навыкам самоведения могут быть особенно важными для этих пациентов; отсутствие этого у паци­ентов с плохо контролируемой БА может увеличить риск их поступления в отделение интенсивной терапии.

Обучение является необходимой частью лечения БА. Общие сведения об этом представлены в табл. 6-1. Необходимо обучение первичной профилактике, вто­ричной профилактике и лечению БА.

О РГАНИЗАЦИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ОБУЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ

Д ля обеспечения надлежащей организации работы ме­дицинских работников в масштабе страны или одного из регионов необходимо создание группы планирова­ния по БА (уровень доказательности D). Возможные члены этой группы перечислены в табл. 6-2. В некото­рых странах, таких как Финляндия и Перу, планирова­ние по БА проходит на государственном уровне в со­трудничестве с отделами здравоохранения; в других странах, таких как Австрия, Государственная компания по БА представляет собой объединение организаций здравоохранения, правительства, фармацевтических компаний и организации поддержки пациентов. Стра­ны настолько сильно различаются по экономическим и культурным основам, что приоритеты и проблемы, представленные для каждой группы планирования, могут значительно разниться. Некоторые из задач, которые необходимо рассмотреть, представлены в табл. 6-3.

Руководства

Руководства по лечению БА должны быть адаптированы для местных условий локальными группами планирова­ния по БА, состоящими из медицинских работников, оказывающих первичную помощь и дальнейшее веде­ние (уровень доказательности D). Руководства необ­ходимы для того, чтобы все члены группы по лечению

• Механизмы действия. Ингаляционные (3₂-агонисты быстрого действия (симпатомиметики) оказывают бронхорасширяющий эффект. Подобно другим (3₂-агонистам, они расслабляют гладкую мускулатуру дыхательных путей, усиливают мукоцилиарный кли­ ренс, снижают сосудистую проницаемость и могут изменять высвобождение медиаторов из тучных кле­ ток¹⁵⁶. Лечение ингаляционными (3₂-агонистами быс­ трого действия сопоставимо с пероральной тера­ пией или превосходит ее по бронхорасширяющей эффективности и возможности избежать нежела­ тельных эффектов. Клиническое значение полимор­ физма р₂-рецепторов требует дальнейшего изуче­ ния²¹⁶.

• Роль в лечении. Ингаляционные р₂-агонисты быст­ рого действия являются препаратами выбора для лечения острых приступов БА и применяются про­ филактически для БА, провоцируемой физическими нагрузками²¹⁷ (уровень доказательности А). Инга­ ляционные Р₂-агонисты быстрого действия приме­ няются для купирования эпизодического бронхос- пазма. Рекомендуется использовать ингаляционные |3₂-агонисты быстрого действия «по потребности» для контроля симптомов, что является и хорошим индикатором потребности в дополнительной тера­ пии. Однако частое или регулярное применение ин­ галяционных р₂-агонистов быстрого действия как способ хронической терапии БА не позволяет адек­ ватно контролировать ее симптомы, изменчивость ПСВ или бронхиальную гиперреактивность. В одном исследовании регулярное (в отличие от использова­ ния «по потребности») применение р₂-агониста фе- нотерола сопровождалось ухудшением контроля БА²¹⁸, но последующие исследования показали, что регулярное применение сальбутамола больными с разными степенями тяжести БА (от легкой до тяже­ лой) не оказывает никаких нежелательных эффектов по сравнению с применением «по потребнос­ ти»¹⁰⁹"¹¹¹. В любом случае регулярное применение ингаляционных р₂-агонистов быстрого действия 4 раза в сутки почти уступило место применению ингаляционных р₂-агонистов длительного действия. Частое - даже ежедневное - применение ингаляци­ онных р₂-агонистов быстрого действия является тре­ вожным симптомом, свидетельствующим об ухудше­ нии течения БА и о необходимости назначить или уси­ лить постоянную противовоспалительную терапию. Аналогичным образом, отсутствие быстрого и стойкого ответа на применение р₂-агониста при обострении БА требует повышенного внимания и может указывать на необходимость короткого курса пероральных ГКС.

Применение формотерола (р₂-агониста с быстрым началом и большой продолжительностью эффекта) «по потребности» улучшает контроль БА по сравнению с применением тербуталина - Р₂-агониста с коротким началом и короткой продолжительностью действия - у больных со среднетяжелой БА, принимающих ингаля­ционные ГКС²¹⁹. Роль формотерола в контроле БА хо­рошо документирована, а для оценки его роли в качест-

ве средства неотложной помощи нужны дальнейшие исследования.

• Нежелательные эффекты. Лечение ингаляционными Р₂-агонистами быстрого действия вызывает меньше системных нежелательных эффектов (таких как та­ хикардия, аритмии, тремор скелетных мышц и гипо- калиемия), чем пероральная терапия.

Системные глюкокортикостероиды

• Путь введения - пероральный или парентеральный.

• Механизмы действия - см. выше обсуждение сис­ темных ГКС в разделе «Препараты для контроля за­ болевания».

• Роль в лечении. Хотя эти препараты начинают дейст­ вовать через 4-6 ч, они играют важную роль в лече­ нии тяжелых обострений, поскольку предотвращают прогрессирование обострения, уменьшают необхо­ димость в госпитализации в отделение интенсивной терапии или реанимации, предотвращают ранний повторный рецидив после неотложной терапии и уменьшают число осложнений заболевания. Предпо­ чтительна пероральная терапия, которая столь же эффективна, как и внутривенное введение гидрокор­ тизона²²⁰²²¹ (уровень доказательности В). Как правило,прием преднизона, преднизолона и метил- преднизолона продолжают в течение 3-10 дней. Ти­ пичным примером короткого курса пероральной те­ рапии ГКС при обострении можно считать назна­ чение 30 мг преднизолона в сутки на протяжении 5-10 дней в зависимости от тяжести обострения. Когда симптомы уменьшатся, а показатели функции внешнего дыхания легких приблизятся к наилучшим индивидуальным для данного пациента значениям, пероральную терапию ГКС можно прекратить или по­ степенно отменить, при условии, что ингаляционная терапия ГКС продолжается.

• Нежелательные эффекты. Возможные нежелатель­ ные эффекты кратковременной системной терапии высокими дозами ГКС включают обратимые нару­ шения углеводного обмена, повышение аппетита, задержку жидкости, прибавку массы тела, лунообразное лицо, изменение настроения, артери­ альную гипертензию, язвенную болезнь, асептичес­ кий некроз бедренной кости. Как правило, после ко­ роткого курса пероральной или парентеральной те­ рапии эти нежелательные реакции не возникают.

Антихолинергические препараты

• Путь введения - ингаляционный.

• Механизмы действия. Ингаляционные антихолинер­ гические препараты (ипратропиума бромид, окси- тропиума бромид) - это бронхолитики, которые бло­ кируют эффект ацетилхолина, высвобождающегося из холинергических нервных окончаний в дыхатель­ ных путях. После ингаляции эти препараты вызыва­ ют расширение бронхов путем снижения собствен­ ного холинергического тонуса ветвей блуждающего нерва в дыхательных путях. Они также блокируют рефлекторную бронхоконстрикцию, вызванную вды-

ханием раздражающих веществ. Они не уменьшают раннюю и позднюю фазы аллергических реакций и не влияют на воспалительный процесс в бронхах. Ингаляционные антихолинергические препараты являются при БА менее мощными бронхолитиками, чем ингаляционные р₂-агонисты, и, как правило, они обладают более медленным началом действия (30-60 мин до достижения максимального эф­фекта).

• Роль в лечении. В некоторых публикациях указывает­ ся на то, что ипратропиума бромид усиливает дейст­ вие р₂-агониста быстрого действия при одновремен­ ном введении с помощью небулайзера при обостре­ нии БА²²²²²³. Метаанализ исследований, в которых вместе с р₂-агонистом в небулайзер вводили ипрат­ ропиума бромид, показал, что антихолинергический препарат приводил к статистически значимому, хотя и умеренному улучшению функции внешнего дыха­ ния легких и достоверно уменьшал риск госпитали­ зации²²⁴ (уровень доказательности В). Преимуще­ ства ипратропиума бромида в длительном лечении БА не установлены, хотя считается, что он является альтернативным бронхолитиком для больных, у кото­ рых при лечении р₂-агонистами быстрого действия возникают такие нежелательные явления, как тахи­ кардия, аритмия и тремор.

• Нежелательные эффекты. Ингаляция ипратропиума или окситропиума может вызывать сухость во рту и горький вкус. Данных о неблагоприятном влиянии на секрецию слизи нет²²⁵.

Метилксантины

• Путь введения - пероральный или парентеральный.

• Механизмы действия. Теофиллин - бронхолитик, как правило, менее эффективный, чем ингаляционный Р₂-агонист.

• Роль в лечении. Теофиллин короткого действия можно применять для купирования симптомов, хотя его действие начинается существенно позже, чем р₂-агониста быстрого действия¹⁴⁷ (уровень дока­ зательности А). Роль теофиллина/аминофиллина в лечении обострений БА остается противоречивой. Теофиллин короткого действия может и не давать никакого дополнительного бронхорасширяющего эффекта по сравнению с адекватными дозами Р₂-агонистов быстрого действия, но он может улуч­ шать функцию дыхательного центра или дыхатель­ ной мускулатуры и удлинять или делать более ста­ бильным ответ на Р₂-агонист быстрого действия в промежутке между приемами.

• Нежелательные эффекты. Как уже отмечалось, тео­ филлин может вызывать существенные нежелатель­ ные эффекты, хотя их, как правило, можно избежать при правильном дозировании и наблюдении. Если нет возможности определить концентрацию препа­ рата в сыворотке, то теофиллин короткого действия не следует назначать больным, уже постоянно при­ нимающим теофиллин замедленного высвобож­ дения.

Пероральные $₂-агонисты короткого действия

• Путь введения - пероральный.

• Механизмы действия. Пероральные Р₂-агонисты ко­ роткого действия - это бронхолитики, которые рас­ слабляют гладкую мускулатуру бронхов.

• Роль в лечении. Пероральные р₂-агонисты короткого действия можно использовать у небольшого числа больных, которые не могут пользоваться ингаляци­ онными препаратами.

• Нежелательные эффекты. Возможность развития та­ ких нежелательных побочных эффектов, как стимуля­ ция сердечно-сосудистой системы, тремор скелет­ ных мышц, гипокалиемия и раздражительность, при проведении пероральной терапии гораздо выше.

Нетрадиционные методы лечения

Хотя альтернативные и народные методы лечения у не­которых больных могут быть весьма популярны, они по­ка недостаточно изучены, а их эффективность большей частью не доказана. Однако их применение заслужива­ет изучения²²⁶'²²⁷. Применение нетрадиционных мето­дов лечения широко распространено и сопровождает­ся значительными затратами со стороны отдельных больных²²⁸. В некоторых странах народные методы яв­ляются основными; во многих странах возник интерес к использованию различных нетрадиционных методов лечения. Научную базу этих подходов к терапии следу­ет тщательно изучить, особенно в тех странах, где эти методы используются часто. Подобные нетрадицион­ные методы лечения не прошли валидизацию по обыч­ным стандартам, и оценить их в рамках рандомизиро­ванных клинических исследований трудно. Более того, нельзя исключить психотерапевтический эффект тако­го «комплексного» подхода, характерного для многих нетрадиционных методов лечения.

Хотя нетрадиционные и вспомогательные методы лечения нельзя рекомендовать для лечения БА до тех пор, пока они не будут изучены более подробно, здесь мы опишем самые распространенные из них.

Акупунктура. Применение акупунктуры началось бо­лее 2000 лет тому назад, и примерно в то же время по­явилось подробное описание методики. Народная ки­тайская медицина всегда основана на целостном (хо­листическом, «комплексном») подходе: нарушенное болезнью равновесие в организме восстанавливают диетой, изменением образа жизни, иглоукалыванием и траволечением. На Западе и в городах Китая акупункту­ра редко применяется для лечения БА в рамках такого комплексного подхода, где она является, скорее, вспо­могательным средством. Этот целостный подход очень сложен для изучения, и имеющиеся данные указывают, что сама по себе акупунктура не показана для лечения БА²²⁹. В обзоре 13 исследований по эффективности иг­лоукалывания в лечении больных БА был разработан суммарный балл, складывавшийся из 18 заранее опре­деленных критериев, по которым оценивали качество исследований. Полученные результаты показали, что качество даже 8 лучших исследований было весьма по­средственным. Авторы обзора пришли к заключению,

что утверждения об эффективности акупунктуры в ле­чении БА не подтверждены результатами хорошо про­веденных клинических исследований²³⁰. В другом сис­тематическом обзоре было найдено только 7 исследо­ваний приемлемого качества, но даже в них группа плацебо была часто неадекватной. В более или менее приемлемых исследованиях акупунктура не приводила к достоверному улучшению течения БА²²⁹. Акупунктуру нельзя считать совсем безвредным методом: описаны случаи заболевания гепатитом В, двухсторонних пнев­мотораксов и ожогов.

Гомеопатия. Доказательств эффективности гомео­патии при БА не существует. Систематический обзор, для которого удалось найти только три исследования гомеопатии при БА, не позволил прийти к каким-либо выводам по ее эффективности²³¹. Тем не менее гомео­патия широко используется и в некоторых странах явля­ется единственным видом нетрадиционной медицины, входящей в состав государственной медицины. Чтобы оценить эффективность гомеопатии, необходимо про­ведение более тщательных исследований.

Траволечение. Многие современные лекарственные препараты берут свое начало в народной медицине, в том числе (3₂-агонисты, антихолинергические препара­ты, метилксантины и кромогликат натрия - последний был создан из аналогов природного кромона - келлина, входящего в состав растения Amni visnaga, произраста­ющего в Западной Азии.

В- различных странах многие травы используются для лечения БА, и лекарственные травы довольно популярны для лечения БА и других заболеваний. С незапамятных времен люди использовали травы для лечения. Однако до. настоящего времени никаких сообщений о клиничес­ких исследованиях лекарственных трав, использующихся в народной медицине, не публиковалось.

Многие люди считают, что раз лекарственные травы «натуральные», они безопасные. Однако никаких тре­бований к эффективности и безопасности препаратов из лекарственных трав не существует. Некоторые из этих популярных препаратов могут быть опасными, что можно видеть на примере развития окклюзионной бо­лезни печеночных вен вследствие употребления имею­щегося в продаже препарата из растения окопник ле­карственный (Symphytum officinale). Это растение про­дается как травяной чай и в виде измельченных сухих корней, и его токсичность связана с присутствием ал­калоидов пирролизидина.

Аюрведическая медицина. «Аюрведа» - санскрит­ское слово, в переводе означающее «знание жизни». Аюрведическая медицина - это сложная система меди­цинской помощи, которая применяется на Индийском полуострове в течение тысяч лет²³². Она состоит из 20 различных компонентов, которые включают транс­цендентальную медитацию, лекарственные травы, пульсдиагностику и йогу. Данные о том, что трансцен­дентальная медитация может помочь при БА, скудны и неубедительны. Эффект одного из аспектов йоги - ды­хательной гимнастики, называемой «пранаяма», был хо­рошо изучен в двойном слепом контролируемом иссле-

довании, в котором использовалась методика дыхания и метод плацебо. Через 2 нед различий между двумя группами по показателям функции (внешнего дыхания) легких, балльной оценке симптомов и частоте исполь­зования ингалятора не было²³³. Однако отмечалось не­большое, но достоверное уменьшение реакции на гис-тамин в группе, которая лечилась дыхательной гимнас­тикой «пранаяма». Причина такого улучшения не ясна. Аюрведическая медицина должна изучаться в хорошо спланированных клинических исследованиях.

Ионизаторы придают отрицательный заряд взве­шенным в воздухе частицам, которые притягиваются к положительно заряженным стенам и полу. В контроли­руемых исследованиях достоверный эффект у больных БА от применения таких ионизаторов показать не уда­лось²³⁴. Наличие генератора отрицательных ионов в комнате имеет ряд недостатков, в том числе образова­ние озона (раздражитель дыхательных путей). Приме­нять их для лечения БА не рекомендуется.

Остеопатия и хиропрактика. Контролируемое ис­следование хиропрактической терапии позвоночника не выявило достоверных преимуществ этого лечения при БА²³⁵. Эффективность других разновидностей ма­нуальной терапии, включая остеопатию и кинезитера-пию, до сих пор не доказана²³⁶. Есть утверждения о це­лесообразности использования при БА методики Алек-сандера, которая заключается в серии позиционных упражнений, однако контролируемые исследования на эту тему не проводились²³⁷.

Спелеотерапия. Лечение БА с помощью периодиче­ского пребывания под землей, в том числе в соляных копях, было популярно в некоторых регионах, таких как Восточная Европа. Однако контролируемых исследова­ний этого вида лечения мало, и никаких выводов о его эффективности до проведения адекватно контролируе­мых исследований делать нельзя²³⁸.

Метод Бутейко - техника дыхания, заключающаяся в серии упражнений, при которых пациенты уменьшают глубину и частоту дыхания. Она используется в России, Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Мето­дика основана на теоретическом предположении, что задержка дыхания увеличивает концентрацию СО₂ в конце выдоха, что ведет к расширению бронхов и даже излечению заболевания. В рандомизированном контро­лируемом исследовании²³⁹ было показано, что у боль­ных БА, дышавших «по Бутейко», уменьшалась альвео­лярная вентиляция (что было особенно выражено у пациентов с тенденцией к гипервентиляции) и потреб­ность в р₂-агонистах. Была выявлена тенденция к уменьшению потребности в ГКС, однако объективных изменений просвета дыхательных путей не произошло. Применение методики Бутейко не изменяло показатели РаСО₂ в конце выдоха, следовательно это явно не мо­жет быть механизмом небольшого,но,вероятно, реаль­ного улучшения состояния больных, у которых имеется тенденция к гипервентиляции и избыточному примене­нию р₂-агонистов.

Прочие методы. Данных об эффективности гипноза и внушения, натуропатии, поведенческой терапии и би-

ологической обратной связи при лечении БА либо ма­ло, либо они противоречивы. Ясно, что необходимо проведение более тщательных исследований. Строго рекомендуется продолжать обычную терапию, даже ес­ли предпринимаются попытки лечения этими или дру­гими методами нетрадиционной медицины.

С ТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД

К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

Х отя метод излечения БА пока не найден, уместно ожи­дать, что у большинства больных БА можно и нужно до­стичь и поддерживать контроль за заболеванием. Кон­троль за заболеванием определяют как:

• минимальная выраженность (в идеале отсутствие) хронических симптомов, включая ночные;

• минимальные (нечастые) обострения;

• отсутствие потребности в неотложной помощи;

• минимальное (в идеале отсутствие) использование |3₂-агонистов «по потребности»;

• отсутствие ограничений активности, в том числе фи­ зической;

• суточные колебания ПСВ менее 20%;

• нормальные или близкие к нормальным показатели ПСВ;

• минимальные проявления или отсутствие нежела­ тельных эффектов лекарственных препаратов.

Выбор лечения

Выбор метода медикаментозной терапии зависит от тяжести БА, лечения, которое пациент получает в на­стоящее время, фармакологических свойств и до­ступности противоастматических препаратов и эконо­мических соображений. Поскольку БА - одновременно состояние и хроническое, и динамическое, план меди­каментозной терапии должен учитывать возможные ин­дивидуальные различия больных и возможные измене­ния с течением времени у одного и того же больного. Важнейшим компонентом любого плана лечения яв­ляется мониторирование эффективности лечения (включая количественную оценку функции внешнего дыхания и симптомов) и адаптация лечения к вариа­бельности БА.

Подход к медикаментозной терапии, который кор­релирует с классификацией БА по степени тяжести, позволяет сделать план гибким. Как уже обсуждалось ранее, классификация тяжести БА должна включать оценку симптомов и анамнеза заболевания, проводи­мое лечение, клиническое обследование и, при воз­можности, оценку функции внешнего дыхания.

Разумный подход к лечению предполагает увеличе­ние количества (видов), дозы лекарств, а также иногда кратности их применения при нарастании степени тя­жести БА. Цель этого подхода состоит в том, чтобы по­лучить эффект от терапии с применением наименьше­го количества препаратов. Таким образом, разрабаты-

вая план лечения БА, врач должен решить вопрос о том, стоит ли назначать вначале максимальное ле­чение, которое может включать применение ударной дозы или короткого курса пероральных ГКС и/или мак­симальных доз ингаляционных ГКС в сочетании с р₂-агонистами длительного действия (уровень доказа­тельности D) для скорейшего достижения контроля БА с последующим уменьшением дозы и числа препаратов или же начинать лечение в зависимости от тяжести БА и при необходимости постепенно усиливать его. Как только удается удержать контроль БА в течение 3 мес, можно обсуждать вопрос об уменьшении терапии на ступень вниз. Это необходимо для того, чтобы устано­вить минимальную дозу препаратов, требующуюся для контроля БА.

До настоящего времени лишь несколько исследова­ний были посвящены оценке эффективности различных всесторонних лечебных программ, направленных на достижение широкого круга терапевтических целей по контролю за течением БА. Нижеследующие рекоменда­ции основаны на понимании патогенеза БА и экстрапо­ляции данных контролируемых клинических исследова­ний, которые оценивали влияние конкретных методов лечения на симптомы БА, показатели функции внешне­го дыхания, частоту использования бронхолитиков «по потребности» для неотложной помощи и другие пока­затели.

В табл. 7-5 представлен ступенчатый подход к те­рапии, направленный на достижение и поддержание контроля БА. Ступенчатая система классификации тя­жести БА учитывает то лечение, которое в настоящее время получает пациент (см. табл. 5-6). В табл. 7-5 представлены все препараты, которые можно рекомен­довать для лечения БА каждой степени тяжести. В текс­те даются указания по выбору препарата из имеющихся вариантов. Стоимость препарата является очевидным фактором, определяющим выбор лечения. Стоимость лечения варьирует в разных странах и служит только од­ним из компонентов, которые определяют общие за­траты на такое заболевание, как БА.

Как достичь контроля над бронхиальной астмой и поддерживать его

В этом разделе описано лечение, необходимое на раз­личных этапах или уровнях тяжести БА. Наличие одного клинического признака степени тяжести или более по­могает классифицировать пациента в соответствии с определенной ступенью (см. табл. 5-5). При оценке степени тяжести учитывается проводимая терапия (см. табл. 5-6).

При ступенчатом подходе к терапии переход на бо­лее высокую ступень показан в том случае, если контро­ля не удается достичь или контроль теряется на фоне проводимой терапии, причем необходимо быть уверен­ным, что пациент правильно принимает препараты. Ча­стое (например, чаще 3 раз в неделю) появление таких симптомов, как кашель, свистящие хрипы, одышка и усиленное использование бронхолитиков короткого действия, может указывать на неадекватный контроль

Таблица 7-5. Рекомендуемые лекарственные средства в зависимости от степени тяжести заболевания. Взрослые
Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля заболевания, для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный (52-агонист быстрого действия по потребности*, однако не чаще 3-4 раз в день
Степень тяжести"	Ежедневный прием препаратов для контроля заболевания	Другие варианты лечения***
Ступень 1 Интермиттирующая БА****	• Нет необходимости
Ступень 2 Легкая персистирующая БА	• Ингаляционный ГКС (<500 мкг БДП или эквивалент)	• Теофиллин замедленного высвобождения, или • кромон, или • антилейкотриеновый препарат
Ступень 3 Персистирующая БА средней степени тяжести	• Ингаляционный ГКС (200-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный р2-агонист длительного действия	• Ингаляционный ГКС (500-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс теофиллин замедленного высвобождения, или • ингаляционный ГКС (500-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс пероральный р2-агонист длительного действия, или • ингаляционный ГКС (>1000 мкг БДП или эквивалента), или • ингаляционный ГКС (500-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс антилейкотриеновый препарат
Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА	• Ингаляционный ГКС (>1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный Р2-агонист длительного действия плюс один или более из следующих препаратов, если это необходимо: • теофиллин замедленного высвобождения • антилейкотриеновый препарат • пероральный р2-агонист длительного действия • пероральный ГКС
Для всех ступеней: после достижения контроля БА и его сохранения в течение по крайней мере 3 мес следует попытать­ся постепенно уменьшать поддерживающую терапию, чтобы установить минимальный объем лечения, требующегося для поддержания контроля.

* Другими вариантами средств неотложной помощи (в порядке возрастания стоимости) являются: ингаляционный антихолинергический препарат, перо­ральный р₂-агонист короткого действия и теофиллин короткого действия. ** См. классификацию степени тяжести в табл. 5-5 и 5-6.

*** Другие варианты лечения перечислены в порядке возрастания стоимости. Сравнительная стоимость препаратов может варьировать в разных странах. "** Пациенты с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны получать лечение соответственно персистирующей БА средней степени тя­жести (уровень доказательности D).

заболевания. Особенно полезным индикатором являет­ся появление симптомов в ночные и ранние утренние часы. Измерение ПСВ и ее суточных колебаний помога­ет провести первоначальную оценку степени тяжести БА, мониторировать начальные этапы лечения, а также оценить изменения степени тяжести БА и подготовиться куменьшению терапии.

Лечение, предлагаемое далее для каждой сту­пени, является лишь общей рекомендацией; при­водимые уровни доказательности основаны на ссылках, данных в тексте ранее. Конкретные планы лечения должны составляться врачами в зависимости от доступности противоастматических препаратов, со­стояния системы здравоохранения и индивидуальных

особенностей больного. Многократное применение препарата для неотложной помощи (более 4 раз в сут­ки) указывает на плохой контроль БА и на необходи­мость усиления интенсивности лечения.

Ступень 1 - интермиттирующая БА. Течение БА у больного считается интермиттирующим, если симпто­мы (эпизоды кашля, свистящего дыхания или одышки) возникают реже 1 раза в неделю в течение не менее 3 мес, причем эти эпизоды обычно длятся только от не­скольких часов до нескольких дней. Симптомы ночной астмы появляются не чаще 2 раз в месяц. В межприс-тупные периоды симптомы отсутствуют, а показатели функции легких остаются полностью нормальными, т.е. до использования бронхолитика значение ОФВ, превы-

шает 80% от должного или ПСВ превышает 80% от наи­лучшего индивидуального значения, а разброс показа­телей ПСВ не превышает 20%.

Больные с интермиттирующей формой БА - это па­циенты с аллергией, которые иногда контактируют с ал­лергеном (например, кошкой или собакой), вызываю­щим симптомы БА, однако в отсутствие контакта с ал­лергеном симптомы болезни у них полностью отсутствуют, а показатели функции легких находятся в пределах нормы. Интермиттирующую форму БА уста­навливают также у больных с эпизодами БА физическо­го усилия (например, под влиянием плохих погодных условий).

К интермиттирующему течению нельзя относиться слишком легко. Тяжесть обострения может быть раз­личной у разных больных и в разное время. Тяжелые обострения у больных с интермиттирующей БА бывают редко, но не являются исключением.

Низкая частота появления симптомов и тот факт, что вне обострений у больного отмечаются абсолютно нор­мальные показатели функции легких, являются обосно­ванием для того, чтобы не рекомендовать при этой форме БА длительную терапию препаратами контроля. Кроме того, больные, у которых симптомы заболевания возникают лишь время от времени, будут плохо выпол­нять рекомендации по длительному приему лекарств. Скорее, нужно купировать только обострения болезни как таковые, в зависимости от их тяжести.

Для большинства больных с легкой интермитти­рующей БА рекомендуется применение ингаляци­онных (3₂-агонистов быстрого действия по потреб­ности (уровень доказательности А). Пациентов с интермиттирующей БА и тяжелыми обострениями нужно лечить как больных с персистирующей БА средней степени тяжести (уровень доказательно­сти D).

Лечение включает применение препаратов, при не­обходимости, перед физической нагрузкой (предпо­чтителен ингаляционный р₂-агонист быстрого дейст­вия; альтернативой является препарат из группы кро-монов или антилейкотриеновый препарат) (уровень доказательности В) или при контакте с аллергеном (предпочтителен препарат из группы кромонов) (уро­вень доказательности В). При необходимости, чтобы купировать симптомы БА, можно воспользоваться ин­галяционным р₂-агонистом быстрого действия (уро­вень доказательности А). Альтернативой ингаляци­онным р₂-агонистам короткого действия могут быть ингаляционные антихолинергические препараты, перо-ральные Р₂-агонисты короткого действия или теофил-лин короткого действия, хотя эти препараты начинают действовать позднее и/или имеют более высокий риск развития нежелательных эффектов (уровень доказа­тельности А). Иногда более тяжелые или длительные обострения требуют назначения короткого курса перо-рал ьных ГКС.

Если необходимость в приеме препаратов появля­ется чаще одного раза в неделю на протяжении более 3 мес, следует расценивать пациента как больного с

легкой персистирующей БА. Тот же вывод делается и в том случае, если показатели функции легких в межпри-ступном периоде становятся измененными.

Ступень 2 - легкая персистирующая БА. У больного имеется легкая персистирующая БА, если симптомы и/или ухудшение функции легких возникают с такой ча­стотой, что требуют ежедневного длительного приме­нения препарата для контроля БА. Легкая персистиру­ющая БА диагностируется в том случае, если симптомы возникают чаще чем 1 раз в неделю, но реже чем 1 раз в день в течение более 3 последних месяцев, и некото­рые из этих эпизодов нарушают сон или уровень физи­ческой активности, а также при наличии хронических симптомов, которые требуют почти ежедневного симп­томатического лечения, и появлении ночных симпто­мов чаще 2 раз в месяц. У больного с легкой персисти­рующей БА значения ПСВ до приема препарата превы­шают более 80% от должного или индивидуального лучшего значения, а вариабельность ПСВ находится в пределах 20-30%. Кроме того, кашлевой вариант БА также следует считать легкой персистирующей формой заболевания.

Больным с легкой персистирующей БА требуется ежедневный прием препаратов, контролирующих течение заболевания, для установления и поддер­жания контроля БА. Главный способ лечения легкой персистирующей БА - это ежедневный и регуляр­ный прием противовоспалительных препаратов. Предпочтительно лечение ингаляционным ГКС (уро­вень доказательности А). Рекомендуемая начальная доза ингаляционных ГКС составляет 200-500 мкг БДП или будесонида в сутки, 100-250 мг флюти-казона пропионата в сутки или эквивалентная им (см. табл. 7-3), разделенная на 1 или 2 приема (уро­вень доказательности В). Альтернативой при выборе препарата для контроля БА (перечислены в порядке воз­растания стоимости) являются теофиллин замедленного высвобождения, кромоны и антилейкотриеновые препа­раты, но они менее эффективны, чем ингаляционные ГКС, или эффективны только у части больных, которых можно идентифицировать только после пробного курса терапии (уровень доказательности А). Можно предло­жить и терапию теофиллином замедленного высвобож­дения, хотя необходимость мониторировать сывороточ­ные концентрации теофиллина может сделать такое ле­чение не всегда выполнимым. Необходимо провести длительные исследования по сравнению эффективности этих альтернативных препаратов для контроля БА у боль­ных с легкой персистирующей БА.

Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, пациенту должен быть доступен ингаляционный р₂-агонист, который он будет ис­пользовать при необходимости для купирования симптомов, но частота его применения не должна превышать 3-4 раз в сутки. Как альтернативой для расширения бронхов можно пользоваться ингаляцион­ными антихолинергическими препаратами, перораль-ными р₂-агонистами короткого действия или теофил­лином замедленного высвобождения, хотя эти препа-

раты начинают действовать позднее и/ или имеют бо­лее высокий риск развития нежелательных эффектов. Из-за этого больным, длительно получающим препара­ты теофиллина замедленного высвобождения, нельзя назначать теофиллин короткого действия для купиро­вания симптомов БА. Применение симптоматических препаратов более 4 раз в сутки указывает на плохой контроль БА на данной схеме терапии, и следует расце­нивать пациента как имеющего следующую, более тя­желую степень БА.

Если пациент начал длительную терапию теофилли-ном замедленного высвобождения, кромоном или анти-лейкотриеновым препаратом, а симптомы спустя 4 нед от начала лечения все еще сохраняются, следует назна­чить ингаляционные ГКС. Ингаляционные ГКС можно назначить или вместо других препаратов, или вместе с ними, что позволяет сочетать их действие в течение пе­реходного периода.

Ступень 3 - персистирующая БА средней тяжести. Среднетяжелая персистирующая БА характеризуется ежедневным наличием симптомов в течение длитель­ного времени или симптомами ночной астмы, возника­ющими чаще 1 раза в неделю. Диагноз персистирую-щей БА средней тяжести ставится пациенту с исходным значением ПСВ до приема медикаментов более 60%, но менее 80% от должного или индивидуального луч­шего значения и вариабельностью ПСВ от 20 до 30% в сутки. Если течение БА не удается контролировать низ­кими дозами ингаляционных ГКС (ступень 2), то такую БА также следует расценивать как персистирующую средней степени тяжести.

Больные с легкой персистирующей БА требуют ежедневного лечения препаратами, контролирую­щими течение заболевания, для установления и поддержания контроля БА. Препараты выбора для лечения среднетяжелой персистирующей БА - это комбинация ингаляционного ГКС (200-1000 мкг БДП, 400-1000 мкг будесонида, 250-500 мг флютиказона или эквивалентная этим, разделен­ная на 2 приема в сутки) с ингаляционным р₂-аго-нистом длительного действия 2 раза в сутки (уро­вень доказательности А). Если течение БА не удается контролировать низкими дозами ингаляционных ГКС (до 500 мкг БДП или эквивалента), то необходимо под­ключить регулярное применение ингаляционного Р₂-агониста длительного действия. Если этого тоже не­достаточно, следует увеличить дозу ингаляционного ГКС. Удобными в этом отношении являются ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов, содер­жащие ГКС и р₂-агонист длительного действия. Для уменьшения нежелательных эффектов со стороны по­лости рта и глотки, а также системного всасывания ре­комендуется для ингаляции ГКС использовать спейсер.

Хотя комбинированная терапия ГКС и ингаляцион­ным р₂-агонистом длительного действия наиболее эф­фективна и является терапией выбора (уровень дока­зательности А), можно использовать альтернативную дополнительную терапию, которая включает следую­щие препараты (в порядке возрастания стоимости):

• теофиллин замедленного высвобождения. Он не от­ носится к дорогостоящим, но и менее эффективен, чем ингаляционный р₂-агонист длительного дейст­ вия. Необходимо мониторировать концентрации теофиллина в сыворотке, которые должны находить­ ся в терапевтическом диапазоне от 5 до 15 мкг/мл;

• пероральный Р₂-агонист длительного действия. Он может быть столь же эффективным, как ингаляцион­ ный (3₂-агонист длительного действия, хотя риск не­ желательных эффектов у него выше;

• антилейкотриеновый препарат. Он менее эффекти­ вен, чем ингаляционный р₂-агонист длительного действия.

Альтернативой указанной комбинированной тера­пии является увеличение дозы ингаляционных ГКС, од­нако лучше подключить препарат для контроля БА из другого класса, нежели увеличивать дозу ингаляцион­ного ГКС.

Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, у пациента наготове должен быть ингаляционный р₂-агонист, который он будет ис­пользовать при необходимости для купирования симптомов, но частота его применения не должна превышать 3-4 раз в сутки. Как альтернативой для расширения бронхов можно пользоваться ингаляцион­ными антихолинергическими препаратами, перораль-ными р₂-агонистами короткого действия или теофил-лином замедленного высвобождения, хотя эти препа­раты начинают действовать позднее и/или имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Из-за риска серьезных нежелательных эффектов больным, длительно получающим препараты теофиллина замед­ленного высвобождения, нельзя назначать теофиллин короткого действия для купирования симптомов БА.

Ступень 4 - тяжелая персистирующая БА. У больно­го с тяжелой персистирующей БА симптомы болезни очень изменчивы, присутствуют постоянно, часто воз­никают ночные симптомы, имеется ограничение физи­ческой активности и, несмотря на прием препаратов, рецидивируют тяжелые обострения. У больного с тя­желой персистирующей БА исходная ПСВ до приема препарата составляет менее 60% от должного или наи­лучшего индивидуального значения, а суточные коле­бания ПСВ превышают 30%. В этом случае контролиро­вать БА так, как это было описано выше, может быть не­возможно.

При тяжелой хронической БА цель лечения заключа­ется в достижении наилучших возможных результатов: минимальной выраженности симптомов, минимальной потребности в ингаляционных р₂-агонистах быстрого действия, наилучшей индивидуальной ПСВ, минималь­ных суточных (ночь-день) колебаниях ПСВ и минималь­ных нежелательных реакциях на препараты. Для лече­ния обычно требуется применение препаратов, контро­лирующих БА, несколько раз в сутки. Основной способ лечения тяжелой персистирующей БА - это комбинация ингаляционного ГКС в высоких дозах (>1000 мкг БДП или эквивалент плюс ингаляцион­ный р₂-агонист длительного действия 2 раза в сут-

ки (уровень доказательности А). Иногда лучшего контроля удается добиться при использовании ингаля­ционных ГКС не 2, а 4 раза в сутки²⁴⁰'²⁴¹ (уровень до­казательности А).

В добавление к ингаляционным ГКС предпочтитель­но назначать ингаляционный (3₂-агонист длительного действия, однако можно использовать и теофиллин за­медленного высвобождения, антилейкотриеновый пре­парат или пероральный Р₂-агонист длительного дейст­вия (уровень доказательности В). Эти препараты так­же можно добавлять к комбинированной терапии высокими дозами ингаляционного ГКС и ингаляцион­ным р₂-агонистом длительного действия. На случай не­обходимости больному должен быть доступен ингаля­ционный р₂-агонист короткого действия. Если есть не­обходимость в длительном назначении пероральных ГКС, то их следует назначать в минимально возможных дозах, лучше всего в виде однократного приема утром, для сведения к минимуму возможных нежелательных эффектов.

С помощью небулайзера можно доставить высокую дозу ингаляционного ГКС (будесонида или флютиказо-на пропионата), однако доказательств того, что это со­провождается меньшими системными эффектами, чем пероральный прием эквивалентной дозы ГКС, недоста­точно²⁴²'²⁴³. Кроме того, такое лечение относительно дороже и может вызывать местные нежелательные ре­акции, например боли в горле. Пока в контролируемых исследованиях не было получено данных, которые поз­воляли бы рекомендовать применение ГКС с помощью небулайзера при стабильной БА у взрослых больных.

У больных тяжелой персистирующей БА, контроли­руемой пероральным приемом ГКС, имеющих систем­ные побочные реакции на эту терапию, можно рассмо­треть вопрос о назначении системных нестероидных методов лечения (уровень доказательности В). Та­кие схемы лечения, позволяющие уменьшить дозу системных стероидов, включают метотрексат, циклос­порин А и пероральные препараты золота. Они мало­эффективны и обладают нежелательными действиями, которые зачастую еще более тяжелы, чем таковые у стероидов. Следовательно, их следует применять только в том случае, если они дают явную пользу, при этом больных, принимающих эти препараты, необ­ходимо тщательно наблюдать. Все пациенты, нуж­дающиеся в таком виде лечения, должны находиться под наблюдением специалиста. Следует отметить, что трудные в ведении случаи БА могут проявляться та­ким угрожающим жизни состоянием, как синдром Churg-Strauss, или другими формами системного вас-кулита¹⁸¹.

Сложность ежедневного многократного применения большого количества лекарств часто приводит к тому, что больные не придерживаются рекомендаций врача, и это, в свою очередь, усложняет достижение контроля БА. Больные с тяжелой персистирующей БА нуждаются в особенно интенсивном обучении и предоставлении им соответствующей поддержки.

Уменьшение интенсивности поддерживающей (контролирующей) терапии

Течение БА может изменяться, при этом возможны спонтанные и обусловленные терапией колебания сте­пени ее тяжести. Длительная терапия ингаляционными ГКС может уменьшить тяжесть БА. После достижения контроля БА и его поддержания в течение не менее 3 мес следует попробовать постепенно уменьшить ин­тенсивность поддерживающей терапии и определить минимальное лечение, необходимое для сохранения контроля. Это поможет снизить риск нежелательных реакций и улучшит комплайнс больных, т.е. их привер­женность схеме лечения. Уменьшать терапию следует постепенно, снижая дозу ингаляционных ГКС примерно на 25% каждые 3 мес или отменяя бронхолитик у боль­ных, получающих низкие дозы ингаляционных ГКС. Та­ким образом, уменьшать интенсивность терапии нужно в обратном порядке тому, который только что был опи­сан, с тщательным наблюдением за симптомами, кли­ническими признаками и, при возможности, показате­лями функции легких. После того как доза ГКС составит около 500 мкг БДП (или эквивалент), можно осторожно отменить дополнительную терапию (уровень доказа­тельности D). На этапе уменьшения интенсивности те­рапии рекомендуется наблюдать пациента не реже 1 раза в 3 мес.

Сезонная бронхиальная астма

Если у больного появляются симптомы БА при контакте с сезонными аллергенами, то он страдает сезонной БА. Она может носить интермиттирующий характер, если между в межсезонном периоде у больного нет никаких симптомов болезни и сохраняются нормальные показа­тели ПСВ, или может проявляться как сезонное ухудше­ние персистирующей БА. Степень тяжести варьирует у разных больных и от сезона к сезону. Лечение также мо­жет варьировать, но должно проводиться в соответст­вии с рекомендациями по лечению персистирующей БА. В идеале лечение должно начинаться перед сезо­ном или при появлении первых симптомов и может за­канчиваться после окончания сезона, когда симптомы исчезнут, а функция внешнего дыхания нормализуется (уровень доказательности D).