Инсулиноподобные факторы роста

Много говориться о инсулиноподобных факторах роста (ИФР), рассмотрим для чего они нужны в организме. Рост-стимулирующий эффект гормона роста (СТГ) опосредуется ИФР-гормонами , которые образуются под влиянием СТГ в печени и других тканях. Выделены два вида ИФР: инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР1) иинсулиноподобный фактор роста 2 (ИФР2) . Это близкие по строению одноцепочечные белки, сходные с проинсулином . ИФР1 и ИФР2 присутствуют в сыворотке преимущественно в виде комплексов со связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3 .  ИФР1 и ИФР2 по-разному влияют на клетки-мишени. Это объясняется различиями взаимодействия ИФР срецепторами. Как ИФР1, так и ИФР2 связываются с рецепторами ИФР1, однако сродство ИФР1 к рецепторам ИФР1 гораздо выше, чем сродство ИФР2. Оба ИФР участвуют в развитии плода; в постэмбриональном периоде основное значение в регуляции роста имеет ИФР1. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь - хрящевой и костной. Физиологическая роль ИФР2 в развитии ребенка и во взрослом организме пока не выяснена.  ИФР1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона, почему и называется также соматомедином С. ИФР1 производится гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. Так же как и СТГ, оба ИФР действуют на гипоталамус и аденогипофиз по принципу обратной связи, контролируя синтез соматолиберина и соматостатина и секрецию СТГ. От уровня ИФР-1 в крови зависит секреция соматолиберина и соматотропного гормона. При низком уровне ИФР-1 в крови секреция соматолиберина и соматотропина возрастает, при высоком — снижается. Также ИФР-1 регулирует секрецию соматостатина: высокий уровень ИФР-1 приводит к возрастанию секреции соматостатина, низкий — к её снижению. Этот механизм является ещё одним способом регуляции уровня соматотропного гормона в крови. Уровень ИФР1 в крови зависит от действия на печень не только соматотропного гормона, но иполовых стероидов и тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, инсулина. При этом инсулин,андрогены, эстрогены повышают секрецию ИФР1 печенью, а глюкокортикоиды её снижают. Это является одной из причин синергизма инсулина, соматотропина, половых и тиреоидных гормонов в отношении процессов роста и развития организма, роста и дифференцировки тканей, и одной из причин характерного тормозящего действия глюкокортикоидов на процессы линейного роста, полового созревания и пр. ИФР блокирует развитие апоптоза в двух гемопоэтических линиях мышей BAF-3 и FDCPMIX и в культуре интерлейкин-3- зависимых цитокинпродуцирующих производных костного мозга - тучных клетках. Считается, что присутствие в местах гемопоэза инсулиноподобного фактора играет роль в регуляции гемопоэза, обеспечивая выживание предшественников и цитокинпродуцирующих клеток (Rodriquez-Torduchi ea 1992). Кроме того, ИФР1 активно используется в спорте, т.к. усиливает рост мышц. ИФР-1 в мышцах обладает двойной активностью — рост-стимулирующей и инсулиноподобной: он ускоряет синтез белка и замедляет его разрушение. Как СТГ, так и ИФР-1 сдвигают метаболизм в сторону сжигания жира и ускорения синтеза белка. К тому же, как мы уже говорили, ИФР1 структурно сходен с проинсулином, предшественником инсулина (за что и получил свое название). Исследования, проведенные в Колорадском университете (США) и университете Гетеборга (Швеция), показали, что фактор роста вызывает рост периферических нервов у животных. Были также проведены успешные эксперименты с ускорением роста других тканей. Кроме того, ИФР1 увеличивает количество двигательных нейронов в мышцах, повышая их дееспособность. Его с успехом используют для лечения повреждений спинного мозга и амиотрофического склероза.  Сразу же возникла заманчивая идея использовать ИФР1 в качестве самостоятельногоанаболического средства. В ряде стран начались работы по поиску путей синтеза ИФР1. В частности, опробован генноинженерный метод с использованием рекомбинантной ДНК. Получены также активные пептидные фрагменты гормона, которые возможно, обладают приблизительно той же активностью. (http://www.uch.net) А самое главное-пожилые люди с высоким уровнем гормона ИФР-1 дольше живут и меньше подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям. Инсулиноподобные факторы роста (ИФР1 и ИФР2) не относятся к панкреатическим гормонам, но тем не менее близки к инсулину по структуре и функции. Влияние инсулина на рост и делениеклеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР-1 и ИФР-2. Действительно,инсулин и инсулиноподобные факторы роста могут взаимодействовать в этом процессе. ИФР1 и ИФР2 представляют собой одноцепочечные полипептиды, состоящие из 70 и 67аминокислот соответственно. Степень гомологии между двумя этими гормонами достигает 62%, причем 50% аминокислотных остатков в каждом из них идентичны таковым в инсулине. Молекулы этих факторов роста имеют разные антигенные участки и по-разному регулируются.  Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток. Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор.  Эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность. Как правило, способность этих гормонов стимулировать рост наиболее всего коррелирует с их сродством к рецепторам ИФР1 и ИФР2.  В 1957 г. была сформулирована гипотеза, что проводником биологического действия СТГ в организме является циркулирующий в крови "сульфирующий фактор" (Salmon J.W.D. and Daughaday W.H., 1957), содержание которого в крови увеличивалось под действием СТГ. Несколько лет спустя в крови людей была обнаружена инсулиноподобная активность, которая не подавлялась антителами к инсулину (nonsuppressible insuline-like activity) (Froesch E.R. et al, 1966). Поздние проводники биологического действия СТГ стали называться соматомединами (Daughaday W.H. et al, 1972).  Очистка и исследование веществ, определяющих инсулиноподобную активность крови, не подавляемую антителами), закончились выделением двух пептидов и установлением их аминокислотных последовательностей (Rinderknecht E. and Humbel R.E., 1978a, Rinderknecht E. and Humbel R.E., 1978b).  Они проявили высокую гомологию с проинсулином и были названы инсулиноподобными ростовыми факторами 1 и 2. Параллельные исследования некоторых соматомединов показали их полную идентичность с ИРФ1 и было обнаружено, что ИРФ1 способен стимулировать рост гипофизэктомированных крыс (Schoenie E. et al, 1982), что подтверждало представление об ИРФ-I как проводнике биологического действия гипофизарного СТГ , т.е. о соматомедине. ИФР1 тормозит секрецию СТГ по механизму отрицательной обратной связи.  Однако впоследствии были выявлены заметные различия в биологическом действии СТГ и ИРФ-I на рост разных органов и тканей (Skottner A. et al, 1989) и показано существование прямого действия СТГ на ткани без участия ИРФ1.  Тем не менее СТГ стимулирует экспрессию гена ИФР1 в печени и жировой ткани (Coleman M. et al, 1994). Он увеличивает также образование мРНК ИФР1 в тимусе (Florini J.R. et al, 1996), хотя и в меньшей степени, чем в других органах.