Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз — группа опухолевых заболеваний сис­темы крови, морфологическим субстратом которых являются зрелые лимфоциты. По этому признаку хронический лимфолейкоз относят к лимфопролиферативным заболеваниям, наряду с другими опухолями лимфоидной природы (лимфомами).

При хроническом лимфолейкозе субстратом опухоли в подавляю­щем большинстве случаев являются зрелые В-лимфоциты, значительно реже это Т-лимфоциты или пролимфоциты различной степени дифференцировки.

Классификация хронического лимфолейкоза.

Согласно классификации К. R. Rai с соавт. (1975) выделяют пять ста­дий заболевания.

Лимфоцитоз в периферической крови или костном мозге свыше 15 х 10⁹/л.

Лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

Лимфоцитоз и увеличение размеров печени или селезенки (лимфаденопатия может отсутствовать).

Лимфоцитоз и снижение гемоглобина менее 100 г/л (иные при­знаки могут отсутствовать).

Лимфоцитоз и снижение количества пластинок менее 100 х 10⁹/л (иные признаки могут отсутствовать).

Согласно классификации J.-L. Binet с соавт. (1977) выделяется три стадии.

A. Вовлечение лимфатических узлов не более чем в трех областях.

B. Вовлечение лимфатических узлов трех и более областей.

C. Присоединение анемии с уровнем гемоглобина менее 100 г/л и/или тромбоцитопении менее 100х10⁹/л.

Этиология хронического лимфолейкоза.

В возникновении хронического лимфолейкоза имеют значение те же факторы, что и в случае острого лейкоза. Количество хромосом­ных аберраций (филадельфийская хромосома и др.) у больных хрони­ческим лимфолейкозом превышает 80%. Описаны семейные случаи хронического лимфолейкоза. Большое значение придается наличию отдельных точечных мутаций, оказывающих существенное влияние на прогноз и эффективность лечения (делении 11q, 13q, 15p, 16p, 17р и др.).

Установлена роль вирусных онкогенов, лейковирусов HTLV-I и HTLV-II. Последний провоцирует особую форму хронического лимфолейкоза — волосатоклеточный лейкоз. Известно о влиянии ионизирую­щего излучения, контакта с химическими агентами (производными не­фти).

Патогенез хронического лимфолейкоза.

Способность патологического клона В-лимфоцитов к опухолевому росту варьирует достаточно широко — от минимальных значений, ког­да число опухолевых клеток стабилизируется без лечения на опреде­ленном уровне, до быстропрогрессирующих форм со временем удвое­ния лимфоцитов, составляющим несколько недель.

С другой стороны, патологические В-лимфоциты обладают опреде­ленной иммунной функцией, направленной преимущественно против нормальных форменных элементов.

Таким образом, течение болезни определяется как интенсивно­стью увеличения опухолевой массы, так и активностью иммунных процессов, способствующих нарастанию анемии, тромбоцитопении и реже гранулоцитопении. Активность иммунных процессов сущест­венно снижает наличие в патологическом клоне соматических мута­ций V(H) гена, ответственного за синтез тяжелой цепи иммуногло­булина G.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза.

Хроническим лимфолейкозом страдают в основном пожилые люди, на возраст от 40 до 55 лет приходится лишь 10—15% заболева­ний. У более молодых описаны лишь единичные случаи.

Клинически можно выделить два варианта течения: стабильное (40% пациентов) и прогрессирующее (60%). Стабильное характеризу­ется лишь лимфоцитозом, неизменным на протяжении многих лет (0 стадия по Rai).

При прогрессирующем характере заболевания уже в течение первых нескольких месяцев наблюдается умеренное увеличение одной или двух групп лимфатических узлов, передне-, заднешейных, подмышеч­ных, реже паховых. Лимфоузлы безболезненны, не спаяны между со­бой и окружающими тканями.

Возможно начало болезни с увеличения внутригрудных лимфати­ческих узлов. Это требует дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, приводящими к их увеличению: лимфогранулемато­зом, лимфоцитарной (неходжкинской) лимфомой, метастазами рака, туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов, саркоидозом, инфекционной лимфаденопатией и др.

В дальнейшем вовлекаются все новые группы лимфоузлов. Воз­можно появление гепатоспленомегалии. В крови нарастает лейкоци­тоз до 100 х 10⁹/л и выше, лимфоциты — до 90%, встречаются тени Гумпрехта (разрушенные при приготовлении мазка старые лимфоци­ты и их ядра), что сочетается с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией.

Утяжеляется течение инфекционных заболеваний, часты пиодер­мии, опоясывающий лишай, бывает немотивированная лихорадка, возможно сдавление увеличенными лимфатическими узлами органов средостения и брюшной полости с появлением соответствующей кли­нической картины, развитие других онкологических заболеваний — рака, саркомы. Смерть наступает в результате опухолевой прогрессии, обшей костномозговой недостаточности, инфекционных и геморраги­ческих осложнений.

Критерии прогрессирующей формы течения заболевания.

Ранних критериев не разработано. Отчетливых морфологических, цитохимических и генетических предикторов прогрессирования не установлено. Ухудшает прогноз наличие на поверхности опухолевых клеток антигенов CD5, CD6, CD43, трисомия по 12 паре, точечные му­тации 11q, 17p и некоторых других; улучшает — мутация 13q и сомати­ческие мутации V(H) гена.

К более поздним критериям относятся быстрое увеличение числа лимфоцитов со временем их удвоения менее 12 мес, вовлечение в про­цесс лимфатических узлов, селезенки.

Следует заметить, что если в течение года после постановки диагно­за заболевание не проявило тенденции к прогрессированию, в даль­нейшем оно практически никогда не переходит в прогрессирующую форму.

Дополнительные методы обследования, проводимые при подозрении на хронический лимфолейкоз.

Как и в случае острого лейкоза, необходимо выполнить клиниче­ский анализ крови, пункционную и трепанобиопсию костного мозга, с проведением цитохимических и цитогенетических исследований.

Обязательным является рентгенологическое исследование грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости для определения вовлечения внутригрудных лимфатических узлов, печени и селезенки. В плане дифференциальной диагностики лимфаденопатий при хроническом лимфолейкозе проводится биопсия лимфоузла.

Принципы лечения при хроническом лимфолейкозе.

При выборе терапии ориентируются на характер течения заболева­ния и на возраст больного. Стабильное течение не требует назначения медикаментозных средств. Особенно важно внимательно наблюдать за таким больным в течение первого года, чтобы не пропустить призна­ков прогрессирования. Наблюдение включает ежемесячные осмотры и анализы крови.

Прогрессирующее течение у больных старше 55 лет и при наличии сопутствующей патологии предполагает, как правило, поддерживаю­щую терапию хлорбутином и циклофосфаном при регулярном гемато­логическом контроле. В случае наличия аутоиммунных цитопений на­значается преднизолон, возможно проведение спленэктомии.

У больных до 55 лет имеются показания для радикальной химиоте­рапии, проводимой по принципам лечения острого лейкоза. Базисным препаратом является флударабин, а при волосатоклеточном лейкозе 2-деоксиформицин или 2-хлордеоксиаденозин.

Улучшает прогноз использование пересадки аллогенного или аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток кро­ви, иногда с предварительной лучевой абляцией костного мозга паци­ента. Вспомогательное значение имеют интерфероны.

Новым является использование для радикального лечения комбина­ции цитостатиков и моноклональных химерных антител (химерные антитела — искусственные, полученные рекомбинантным путем антите­ла, в которых константная часть мышиных антител (С-область) замешена соответствую­щей константной частью иммуноглобулина человека) к антигенам CD20 (ритуксимаб) и CD52 (Campath-1H), фиксированным на поверх­ности лейкозных клеток. Проводятся исследования по изолированному применению названных препаратов у больных различных возрастных групп.

Прогноз у пациента с хроническим лимфолейкозом.

Средняя продолжительность жизни пациентов со стабильным тече­нием практически не отличается от популяционной. Смерть таких бо­льных наступает от причин, не связанных с лимфолейкозом. Срок жизни при поддерживающей терапии у больных с прогрессирующим течением, как правило, не превышает двух лет.

Радикальная терапия, с одной стороны, в 20—45% случаев индуци­рует полную ремиссию с высокой 5-летней выживаемостью в данной группе больных. С другой, жесткий режим введения цитостатиков обу­словливает достаточно высокую (10%) смертность, связанную непо­средственно с лечением. Последнее заставляет идти в ряде случаев на ослабление лечебного режима (уменьшение доз препаратов, отмена лу­чевой абляции костного мозга), что приводит к значительному процен­ту неполных ремиссий с высоким риском развития рецидива в ближай­шие несколько лет.

Задание 4.

Проверить усвоение знаний и умений необходимо

при решении следующих клинических задач.

Задача №1

Больная Б., 16 лет, доставлена в клинику в тяжелом состоянии. Месяц назад перенесла какое-то лихорадочное заболевание, по поводу которого лечилась сульфадимезином и пенициллином. Неделю назад появилась болезненность при глотании, боль в деснах, температура тела повысилась до 39 ⁰С. На слизистой оболочке рта и миндалинах обнаружены язвочки. Было назначено полоскание рта раствором фурацилина, внутрь сульфадиметоксин, левомицетин. Однако состояние не улучшилось, и больная была госпитализирована.

При осмотре: состояние больной тяжелое, температура 39,8 ⁰С, язык сухой. На слизистой оболочке десен, твердого и мягкого неба, языка, миндалин определяются некротические язвочки, покрытые грязно-серым налетом.

Анализ крови: эр. 3,2 · 10¹²/л, Hb 100 г/л, л. 0,8 · 10⁹/л, э. 0%, п. 0%, с. 22%, лимф. 73%, мон. 3%, бластные клетки 2%, СОЭ 65 мм/ч. Антилейкоцитарные тела определяются в разведении 1:128.

Вопросы:

1. Ваш диагноз?

2. Какие необходимы дополнительные методы исследования?

Задача №2.

Больная Л., 42 лет, жалуется на слабость, потливость, повышение температуры.

Год назад появились слабость, потливость, повышенная утомляемость, выявлены изменения в крови. По словам больной, лейкоцитоз в крови тогда составлял 24,0 · 10⁹/л. Проводилось лечение 6-меркаптопурином. Пол года назад анализ крови: эр. 4 · 10¹²/л, л. 34 · 10⁹/л, э. 1%, б. 4%, миелоц. 5%, н. 20%, с. 49%, лимф. 13%, мон. 1%, бластные клетки 7%, СОЭ 29 мм/ч. Больной удалили селезенку, проводилось лечение миелосаном. В последний месяц нарастали слабость, потливость, появилась боль в костях, повысилась температура.

При осмотре: состояние больной средней тяжести, небольшая бледность кожных покровов, единичные петехиальные кровоизлияния на коже, периферические лимфоузлы не увеличены. В легких – дыхание везикулярное. Тоны сердца звучные, чистые. Пульс 100 в 1 мин. Печень на 2 см выступает из-под края реберной дуги.

Анализ крови: эр. 3 · 10¹²/л, Hb 110 г/л, цв. показатель 1,1, тромбоцит. 107 · 109/л, л. 29 · 10⁹/л, э. 9%, миелоц. 10%, с. 16%, лимф. 22%, бластные клетки 43%, СОЭ 30 мм/ч.

Вопросы:

1. Ваш диагноз?

2. Ваша врачебная тактика?

Задача №3.

Больной Д., 57 лет, переведен в терапевтическое отделение из глазного, где находился по поводу рецидивирующей флегмоны правого слезного мешка. Поступил с жалобами на слабость, повышение температуры, одышку при физической нагрузке.

Болен около 4 мес, когда впервые повысилась температура, появилось воспаление слезного мешка справа. После вскрытия флегмоны слезного мешка состояние несколько улучшилось. Флегмона трижды рецидивировала. Спустя 2 мес после начала заболевания вновь повысилась температура до 39 ⁰С, увеличились подчелюстные лимфоузлы, появились боль в горле, кровоточивость десен, воспаление слезного мешка справа. За последние 2 мес похудел на 4 кг.

При осмотре: состояние больного средней тяжести, кожные покровы бледные, единичные кровоизлияния на коже верхних конечностей. На слизистой оболочке щек – геморрагические высыпания.

Пальпируются увеличенные (до 2 см в диаметре) лимфоузлы – подчелюстные, заднешейные, надключичные, подмышечные; паховые безболезненны, плотноэластической консистенции.

В легких – дыхание везикулярное. Тоны сердца приглушены, чистые. Пульс 74 в 1 мин. АД 140/90 мм. рт. ст. Язык чистый. Геморрагические высыпания на слизистой оболочке щек и неба. Десны бледные. Зев гиперемирован. Миндалины рыхлые, увеличены. Печень Ии селезенка не увеличены.

Анализ крови: эр. 2,1 · 10¹²/л, Hb 74 г/л, цв. показатель 1, полихроматофилия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, ретикулоц. 30%, л. 4,5 · 10⁹/л, э. 0%, п. 6%, с. 10%, лимф. 80%, бласты – 4%, тромбоц. 33 · 10⁹/л, СОЭ 50 мм/ч. Анализ мочи без патологии.

Вопросы:

1. Ваш диагноз?

2. Какие необходимы дополнительные методы исследования?

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Задача №1

Острый лимфобластный лейкоз.

Исследование миелограммы, пунктата лимфоузла, цитологическая диагностика.

Задача №2

Хронический миелолейкоз, развернутая стадия, бластный криз.

Полихимиотерапия, курс лечения 5-14 дней.

Задача №3

Острый лимфобластный лейкоз, синдром опухолевой интоксикации, лейкемической пролиферации, нормохромная анемия, геморрагический синдром.

Исследование миелограммы (тотальная метаплазия лимфоидными элементами), исследование пунктата лимфоузла, цитохимическая диагностика.