Tlr және nod-рецепторларының адам ауруларымен байланысы

Толл-тәріздес рецепторлардың көптеген аурулардың патогенезіне қатысуы TLR лигандаларының спектрінің кеңдігімен және олардың көптеген жасушаларда кездесуімен түсіндіріледі. Лигандалардың танылуының, TLR экспрессиясының, осы рецепторлардан трансдукция белгісінің, эффекторлы молекулалардың түзілуінің бұзылуы, сонымен қатар TLR гендерінің полиморфизмі сияқты TLR жүйесіндегі ақаулар ауыр жұқпалы аурулардың (сепсис, менингит), аутоиммунды аурулардың, атеросклероз және аллергиялық аурлардың дамуына әкелуі мүмкін.

Жұқпаларға сезімталдықтың жоғарылауы негізінде TLR-дан түсетін трансдукция белгісіне қатысатын молекулалардың ақауы жатыр. Атап айтсақ, IRAK-4 киназаны (көптеген TLR-дан жасуша ядросына трансдукция белгісін жеткізетін негізгі фермент) қадағалайтын геннің мутациясы бар балаларда ерте жастап бастап грам-оң бактериялармен шақырылатын ауыр пиогенді жұқпалармен жиі ауырады. Сонымен қатар, TLR-дан және NOD-рецепторларынан түсетін белгілердің шамадан тыс белсенуі мен септикалық шоктың дамуы, тіндердің аутоиммунды деструкциясына әкелетін ішектің қабыну ауруларының арасында ассоциацативтік байланыс анықталған.

NOD2-рецепторының NOD-доменіндегі көптеген нүктелік мутациялар осы рецептордың үнемі белсенуіне тәкеледі, нәтижесінде сирек кезедесетін генетикалық ауру – Блау синдромы (Blau syndrome) дамиды. Бұл ауруға тіндерде көптеген қабыну ошақтарының дамуы тән.

Криопириндегі осындай мутациялар өзара тығыз байланысы бар үш қабыну ауруларының дамуына әкеледі: жанұялық аутоқабыну синдромы, Макл-Велс синдромы (Muckle-Wells syndrome) және созылмалы неврологиялық артикулярлы синдром. Бұл кезде инфламмасома үнемі белсенген күйде болады және тері мен буындарда қабыну үрдісі дамиды.

Бүгінгі күнде TLR-рецепторлар жүйесіндегі ақаулар мен әртүрлі патологиялар арасындағы байланыстар зерттелуде.

Мысалы, жалпы вариабелді иммунологиялық жетіспеушілгі бар балалардың шеткері қандағы мононуклеарларын TLR-лар арқылы ынталандырғанда, қабыну алды цитокиндерінің түзілу деңгейі төмен болатыны анықталған.

Гранулоциттер мен моноциттерде TLR4 пен TLR5 экспрессиясының жоғарылауы поллинозды риносинуситтің дамуына әкеледі. Ол осы жасушалармен қабыну медиаторларының шамадан тыс түзілуімен байланысты, нәтижесінде TLR арқылы саңрауқұлақтар мен бактериялардың ПАМҚ белсенеді.

Сонымен қатар, TLR2 мен TLR4 экспрессиясының деңгейі көптеген жағдайларда жұқпалы үрдістердің ағымын, клиникалық көріністердің айқындылығын және урогениталды хламидиоздың аяқталуын анықтайды.

Эпидермис жасушалары мен қан тамырларының эндотелиалды жасушаларында TLR2 мен TLR4 экспрессиясының жоғарылауы, ал TLR9 экспрессиясының болмауы псориас кезіндегі созылмалы қабынудың даму қарқындылығымен корреляциясы анықталған.

Атеросклероздың патогенезінде TLR мен оның лигандалараның маңызын зерттеуге көптеген жұмыстар арналған. Бактериалды ЛПҚ эндотелидегі TLR4-пен байланысу арқылы атеросклероздық табақшалардың қалыптасуына ықпал ететін қабынуды шақыруы мүмкін. TLR4-тің зақымдалуына әкелетін мутациялар кезінде атеросклероздың даму қауіпі төмендейді. Басқа микробты лигандалар мен жылу шок нәруыздары сәйкес TLR-мен байланыса отырып атеросклероздың дамуына түрткі болуы мүмкін. Теориялардың біріне сәйкес осы аурудың дамуы мен өршуі көптеген экзогенді және эндогенді лигандалардың TLR-мен әсерлесуімен тығыз байланысты.

Әртүрлі патологиялар мен TLR жүйесіндегі бұзылыстар арасындағы байланыстар саны жоғарылауда. Әсіресе, белгілердің трансдукциясына, транскрипция факторларының трансдукциясына және т.б. қатысатын молекулалардың экспрессиясын бағалауға мүмкіндік беретін зерттеулер аса қызығушылықты тудыруда. Мұндай зерттеулер TLR экспрессиясының қандай да бір патологиялармен байланысын анықтаумен қатар, туа біткен иммунитет жүйесіндегі көптеген бұзылыстардың негізінде жататын молекулалық ақауларды анықтауға, сонымен қатар әртүрлі аурулардың патогенезіндегі рөлін бағалауға мүмкіндік береді.

76