Тх1 негiзгi қызметтерi
ИЛ-2 өндiре отырып Тх1 аутокриндi пролиферациясын ынталандырады, нәтижесiнде осы антигенге қарсы иммунды жауапқа қатысатын жасушалар саны көбейедi.
ИЛ-2 және IFN- көмегiмен Тх1 жасушалық түрдегi иммундық жауапты қалыптастырады, себебi бұл цитокиндер CD8+ цитотоксикалық Т-лимфоциттер мен NK-жасушаларының пролиферациясы мен дифференцировкасын ынталандырады, олар антигендi бөгде жасушаларға (вируспен зақымдалған, мутантты және iсiк жасушалары, бөгде трансплантат жасушалары т.б.) сәйкесiнше арнайы және арнайы емес цитотоксикалық әсер етедi. CD8+ ЦТЛ мен NK-жасушалары қосымша IFN- өндiре бастайды, бұл жағдай оң керi байланыс принципi бойынша Тх1 түзiлуiн күшейтедi.
ИЛ-2 және IFN- көмегiмен Тх1 В-лимфоциттердi пролиферативтi-дифференцияланушы белгiсiмен қамтамасыз етедi, нәтижесiнде олардың антигентәуелдi дифференцировкасының алғашқы кезеңдерiнiң басталуына ықпал жасайды. Тимустәуелдi антигендерге қарсы бiрiншiлiк гуморалдық жауап қалыптасады. Алдымен ИЛ-2 әсерiнен IgM өндiрiледi, сосын IFN- әсерiнен комплементтi активтеуші IgG (1, 3) өндiрiле бастайды.
Тх1 өндiретiн ИЛ-2 мен IFN- Тх2 түзiлуiн тежейдi, яғни олардың қызметiн тежейдi. Сондықтан Тх1 Тх2 үшiн супрессор болып табылады.
Тх1IFN-, TNF-, ИЛ-8 (хемотаксин) және макрофагты қаруландырушы фактор, ИЛ-3, ГМ-КСФ, макрофагтардың миграциясын тежейтiн фактор және басқа да цитокиндердiң көмегiмен макрофагтардың мобилизациясы мен белсенуiн шақырыды. Нәтижесiнде фагоцитарлы иммунды жауап жүзеге асырылады.
Фагоцитарлық иммунды жауап CD8+ ЦТЛ цитотоксикалық әсерi тиімсiз немесе мүмкiн болмаған жағдайларда дамиды. CD8+ ЦТЛ МНС-антигендерi экспрессиялаған жасушаларды ғана жоя алатынын ескерсек, онда CD8+ ЦТЛ бактерияларды, вирустарды және нәруызды антигендi молекулаларды ыдырата алмайтынындығын айқын түсiнемiз. Егер белгiлi бiр антигенге қарсы антиденелердiң өндiрiлуi де тиімсіз болса, онда организмнiң антигендерден қорғану механизмiнде шешушi рөлдi макрофагтар атқарады. Көпшiлiк жағдайда фагоцитарлық иммундық жауап жасушаiшiлiк бактериялармен шақырылатын жұқпалар (туберкулез, сарып, алапес) кезiнде; микоплазма мен уреаплазмамен шақырылатын жұқпаларда; хламидиялы және хеликобактерлi жұқпалар кезiнде дамиды. Осы түрдегi иммундық жауап организмге кейбiр нәруызды антигендер түскен кезде де дамиды.
Фагоцитарлық жауаптың негiзгi кезеңдерiн толығырақ қарастырайық. Антигендер бар серпiлiс ошағында, антигентәуелiсіз дифференцировка нәтижесiнде түзiлген Тх1 жасушалары бiрқатар цитокиндердi өндiре бастайды.
ИЛ-2 антигенге жауап беретiн Тх1 клонының пролиферациясын аутокриндi ынталандыру арқылы қорғаныс серпiлiсiнiң эффективтiлiгiн жоғарылатады. ИЛ-3 және ГМ-КСФ сүйек кемiгiнде моноцитарлы-макрофагалды қатардағы жасушалардың қосымша түзiлуiне әсер етедi. ИЛ-8 бен TNF--ның әсерiнен жаңадан түзiлген макрофагтар қан ағысынан шығып серпiлiс ошағына қарай жылжиды және сол жерде қалып жұмыс атқара бастайды, себебi, лейкоциттердiң миграциясын тежейтiн фактор олардың қозғалғыштығын тежейдi. Осылайша серпiлiс ошағанда мононуклеарлы жасушалармен, яғни лимфоциттермен және макрофагтармен инфильтрация байқалады.
Сосын, IFN- әсерiнен макрофагтардағы биохимиялық үрдiстер белсенедi: фаголизосомалардың түзiлу үрдiсi белсенедi, лизосомалды және тотығу-тотықсыздану ферменттерiнiң белсендiлiгi жоғарылайды. Соңғылары «тыныс жарылысын» ынталандырады, яғни бактерицидтiк әсерi бар оттектiк радикалдар мен азот тотығының түзiлуi ынталанады. Бұл жағдай макрофагтарда персистенцияланған қоздырғыштарды жасушаiшiлiк жойылуын белсендiредi. Аталған үрдiс организмнiң туберкулез, сарып немесе алапес сияқты қоздырғыштарынан қорғануын жоғарылатады.
IFN- макрофагтарда Ғс-рецепторының экспрессиясын жоғарылатады, нәтижесiнде фагоцитоз ынталанады; II класс МНС молекулаларының экспрессиясын жоғарылатады, нәтижесiнде антигендердiң таныстырылуы күшейедi және Тх1 түзiлуi ынталанады.
Сондай-ақ IFN- қабыну алды цитокиндерiнiң (қабыну үрдiсiнiң дамуына қатысатын цитокиндер) өндiрiлуiн ынталандырады. Олар: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФУМ және TNF-.
Сонымен қатар, макрофагтар ИЛ-12 синтездейдi, олардың бетiнде II класс МНС молекулаларының экспрессиясы жоғарылайды, ол антигеннiң өңделуін жоғарылатады және Тх1-дiң түзiлуiн қосымша ынталандырады.
IFN- және MAF әсерiнен белсендiрiлген макрофагтар вирустарға және iсiктерге қарсы күштi белсендiлiгi бар IFN- өндiре бастайды. TNF- IFN--мен бiрiгiп макрофагтардың аутокриндi белсенуiн шақырады, ол макрофагтардағы жасушаiшiлiк бактерицидтiк үрдiстiң жоғарылауына алып келедi.
Тх1-мен өндiрiлетiн TNF- немесе лимфотоксин және макрофагтармен өндiрiлетiн TNF- iсiктермен, вирустармен зақымдалған жасушаларды және зақымдалған макрофагтарды апоптоз арқылы жояды. Бұл бiраз қоздырғыштардың қоршаған ортаға шығуына әкеледi. Оларды жаңадан түзiлген макрофагтар жұтып, өңдеп жаңа Тх0-жасушаларына таныстырады, нәтижесiнде қосымша Тх1 түзiледi. Соның арқасында қоздырғыштарға қарсы қорғаныс серпiлiсi бiрнеше есе жоғарылайды.
Тх1 қан тамырларының өткiзгiштiгiн және фибробласттардың пролиферациясы мен осы жасушалармен коллаген өндiрiлуiн жоғарылататын факторларды бөле бастайды. Аталған факторлар тiнде пролиферативтi қабынудың дамуына және қоздырғыш ошағы айналасында дәнекер тiнiнен тұратын капсуланың түзiлуiне ықпал етедi. Нәтижесiнде гранулемалар, туберкуломалар, сифиломалар және басқаларының дамуы байқалады.
Қорыта келгенде, жоғарыда баяндалған серпiлiстер кешенi макрофагалды жүйенiң қуатты ынталануын шақырады. Сондықтан да соңғы кезде жасушалық жауаптың бұл түрiн фагоцитарлы деп атайды.
Т-лимфоциттер мен макрофагтардың қатысуы Кумбс пен Джелл жiктелуi бойынша жоғары сезiмталдықтың IV түрiне тән. Аталған үрдiсте басты қызметтi Тх1 атқарады, себебi олармен өндiрiлетiн лимфокиндер CD8+ цитотоксикалық Т-лимфоциттер белсенуiн шақыруымен қатар, макрофагтарды да қуатты белсендiредi. Нәтижесiнде пролиферативтi қабыну дамиды. Сондықтан соңғы кезде Тх1-жасушаларын Тбжс (жоғары сезiмталдықтың баяу түрiнiң Т-эффекторлары) немесе қабыну CD4 - Т-жасушалары деп атайды.
Жоғарыда айтылғандарды қорыта келе Тх1-жасушалырымен өндiрiлетiн цитокиндердiң негiзгi әсерлерiнiң тiзiмiн келтiремiз:
ИЛ-2:
митогендi эффект: Тх1-жасушаларының (аутокриндi), CD8+ ЦТЛ, В-лимфоциттердiң көбеюi мен дифференцировкасын ынталандырады, осыған байланысты IgM мен IgG (1, 3) өндiрiлуiн шақырады;
Тх2 түзiлуiн тежейдi, Тх2-жасушаларымен өндiрiлетiн лимфокиндерiнiң (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) өндiрiлуiн тежейдi.
IFN-:
макрофагтардың белсенуiн шақырады, яғни оттектiк жарылыс пен бактерицидтiк әсердiң жоғарылауын; қабынуға қарсы цитокиндердiң (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, TNF-, ФУМ) өндiрiлуiн шақырады;
АТЖ бетінде ІІ класс МНС молекуларының экспрессиясын жоғарылатады, ол АТЖ қызметін ынталандырады;
фагоцитозды ынталандыратын макрофагтарда Ғс-рецепторының экспрессиясын жоғарылатады;
CD8+ ЦТЛ және NK-жасушаларының дифференцировкасын ынталандырады;
иммуноглобулиндердiң өндiрiлуiн IgM-нен IgG (1, 3) алмасуын шақырады;
Тх2 түзiлуiн тежейдi;
вирустардың репликациясын тежейдi;
iсiк жасушаларының өсуiн тежейдi.
TNF- және TNF-:
МФ белсендiредi, яғни макрофагтардың қан тамырларынан қабыну ошақтарына қарай жылжуына ықпал етедi;
зақымдалған макрофагтарға цитотоксикалық әсер етеді. Ыдыраған макрофагтардан шыққан бактериялар жаңа макрофагтармен жұтылу салдарынан иммундық жауапты күшейтедi;
iсiк жасушасын, вируспен зақымдалған және басқа да бөгде жасушаларда апоптозды iске қосу арқылы жояды.
ИЛ-3 және ГМ-КСФ:
сүйек кемiгiнде макрофагтардың дифференцировкасын шақырады;
тимустағы Т-лимфоциттердiң дифференцировкасын ынталандырады.
ИЛ-8:
хемотаксис, серпiлiс ошағында макрофагтардың жиналуына әсер етеді.
МТФ:
макрофагтардың қозғалысын тежеу.
МАҒ:
макрофагтардың белсенуiн шақырады, нәтижесiнде макрофагтар вирустарға қарсы және iсiктерге қарсы әсерлерi бар IFN- және TNF- өндiре бастайды.
Тх2-жасушаларының негiзгi қызметтерi
Тх2-жасушалары өндiретiн цитокиндерiнiң көмегiмен келесi қызметтердi атқарады:
ИЛ-4 әсерiнен В-лимфоциттерде иммуноглобулиндердiң өндiрiлуiн IgЕ мен цитофилдi IgG (2, 4) алмастырады.
Тх2-жасушалары ИЛ-4 көмегiмен Кумбс пен Джелл жiктелуi бойынша жоғары сезiмталдықтың I механизмiнде (атопиялық аллергиялар) маңызды қызмет атқаратын мес жасушаларының көбеюiн шақырады. Мес жасушалары вазоактивтi аминдерден (гистамин, брадикинин, серотонин және т.б.) басқа эозинофилдердiң гельминтердiң личинкаларына токсикалық әсерiн күшейтедi.
Тх2-жасушаларымен өндiрiлетiн ИЛ-5 цитокинi де эозинофилдердiң көбеюiн шақырады.
ИЛ-5 сондай-ақ IgA өндiрiлуiн күшейтедi.
Тх2-жасушаларымен өндiрiлетiн ИЛ-10, ИЛ-4 және ИЛ-13 Тх1 түзiлуiн және олармен ИЛ-2 мен IFN- өндiрiлуiн тежейдi. Сондай-ақ макрофагтармен ИЛ-12 өндiрiлуiн де тежейдi. Нәтижесiнде CD8+ ЦТЛ және макрофагтармен жүзеге асатын иммунды жауаптың барлық звенолары басылады.
Қалыпты жағдайда Тх2 цитофилдi иммуноглобулиндердiң (IgG2, IgG4 және IgE) өндiрiлуiн шақырады, сонымен қатар негiзгi секреторлы IgA өндiрiлуiн шақыру арқылы шырышты қабаттардың қорғанысын қамтамасыз етедi.
Эозинофилдердiң көбеюiн ынталандыру және IgE өндiрiлуiн шақыру арқасында Тх2 гельминттерге қарсы иммунитетте шешушi қызмет атқарады. Эозинофилдерде IgE үшiн Ғс-рецепторлар бар, осы рецепторлар арқылы гельминт личинкаларымен байланысқан иммуноглобулин эозинофилдiң дегрануляциясын шақырады. Нәтижесiнде бөлiнетiн медиаторлар гельминттердiң личинкаларына цитотоксикалық әсер етедi.
Тх2 иммунды жауапты реттеуде маңызды рөл атқарады. Тх2 шамадан тыс түзiлген жағдайда атопиялық аллергия дамиды. Қалыпты жағдайда Тх2 саны төмен. Олар шеткерi қандағы барлық лимфоциттердiң 1-3% құрайды, ал Тх1 - 20-40%. Бiрақ, атопиялық аллергиялармен ауыратын науқастардың қан сары суында Тх2 саны бiршама жоғарылайтыны анықталған.
Тх2-жасушаларымен өндiрiлетiн цитокиндердiң туралы негiзгi мәлiметтердi келтiремiз.
ИЛ-4:
Тх2-жасушаларының аутокриндi ынталануын шақырады;
иммуноглобулиндердiң өндiрiлуiн IgE, IgG (2,4) және IgA-ға ауыстырады;
ИЛ-3 және ИЛ-13 қосылып мес жасушаларының көбеюiн шақырады және оларды ынталандырады. Мес жасушалары да ИЛ-4 өндiретiн болғандықтан, олар өз кезегiнде Тх2-жасушаларының қосымша түзiлуi мен пролиферациясын ынталандырады.
ИЛ-5:
ИЛ-13 бiрiгiп гельминттерге қарсы иммунитетте негiзгi эффекторлы жасушалар болып табылатын эозинофилдердiң көбеюiн ынталандырады, IgA өндiрiлуiн ынталандырады.
ИЛ-8:
Тх2 мен базофилдер үшiн қуатты хемоаттрактант болып табылады;
ИЛ-13 бiрiгiп мес жасушалары мен базофилдердiң дегрануляциясын ынталандырады, нәтижесiнде биологиялық белсендi заттардың бөлiнуi және осы жасушалармен шақырылатын серпiлiстер күшейедi.
ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13:
МФ мен Тх1 қызметiн және олармен өндiрiлетiн қабыну алды цитокиндердiң (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-, ФУМ) өндiрiлуiн тежейдi;
ИЛ-2 мен IFN- өндiрiлуiн тежей отырып Тх1-жасушаларының түзiлуi мен белсенуiн тежейдi;
макрофагтармен ИЛ-12 өндiрiлуiн төмендету арқылы Тх1 түзiлуiн тежейдi.
Т-хелпер-17
1990-шы жылдардың аяғында 2000-шы жылдардың басында CD4+Т-хелперлердің ИЛ-17 түзетін тағы бір субпопуляциясы ашылды. Бұл жасушаларды Т-хелпер-17 деп атады (Тх17).
Тх17 аңқау CD4+Т-лимфоциттерден ИЛ-16, TGF-β және ИЛ-1 қатысуымен түзіледі.
Аталған цитокиндер аңқау CD4+Т-лимфоциттерде RORγt транскрипцияның реттегіш-нәруызының экспрессиясын шақырады, ол Тх17 дифференцировкасы үшін қажетті.
Тх17 негізгі қызметі – нейтрофилдермен жүзеге асырылатын жергілікті жедел қабыну жауабын реттеу. Олар сүйек кемігінде нейтрофилдер мен моноциттердің түзілуін ынталандырады, оларды жұқпа немесе некроз ошақтарына тартады және адаптивті иммунды жауаптың ерте сатыларында жедел қабынудың дамуына ықпал етеді. Осының арқасында Тх17 организмді жасушасыртылық патогендерден қорғауға қатысады. Әдетте мұндай патогендер, Тх1 мен Тх2-жасушаларының қатысуымен дамитын адаптивті иммунитет механизмдерімен элиминацияға нашар ұшырайды.
Соңғы жылдардағы зерттеулер Тх17 ісікке қарсы иммунитетті, аутоиммунды және аллергиялық серпілістерді реттеуге қатысатынын көрсетті.
Тх17 өздерінің қызметтерін қабыну алды цитокиндерін түзу арқылы жүзеге асырады: ИЛ-17, ИЛ-16, TNF-α.
Т-хелпер-17 бетінде қабыну цитокиндеріне және ИЛ-23 рецептор болады. Бұл цитокин Тх17 сақталып қалуын қамтамасыз етеді, оны TLR арқылы белсенген МФ мен ДЖ синтездейді.
ИЛ-17 стромалды жасушалардың, эпителий жасушаларының, тамыр эндотелиінің және тіндік макрофагтардағы рецепторларға байланысады, нәтижесінде ИЛ-6, қабыну хемокиндері және Г-КСФ пен ГМ-КСФ сияқты гемопоэтикалық өсу факторларының синтезін ынталандырады. Аталған цитокиндер сүйек кемігінде нейтрофилдер мен моноциттердің түзілуін ынталандыра отырып қабынудың дамуына әкеледі және олардың қабыну ошағына жылжуына ықпал етеді. Нәтижесінде жұқпалы микроорганизмдердің фагоцитозы мен киллинг жүзеге асады.
Т-хелпер-17 және Тх17-тәуелді жауапқа қатысатын басқа жасушалармен түзілетін ИЛ-6 аутокринді және паракринді жаңа Тх17 түзілуін ынталандырады. TNF-α біріге отырып жұқпа немесе некроз ошағында жергілікті жедел қабынудың дамуын ынталандырады.
ИЛ-12, IFN-γ және ИЛ-4 цитокиндері Тх17 түзілуін тежейді. Бұл жағдай, аңқау CD4+Т-лимфоциттерден түзілген Тх1 мен Тх2-жасушалары, Тх17-жасушаларымен шақырылған жедел қабыну үрдісін тежейтінін көрсетеді.
Уақыт өте келе қабыну ошағындағы нейтрофилдер апоптозға ұшырайды және МФ жұтылады. Бұл макрофагтармен ИЛ-23 түзілуінің төмендеуіне әкеледі. Оның салдарынан Тх17 сақталып қалуы және осы жасушалармен ИЛ-17 түзілуі төмендейді. Нәтижесінде сүйек кемігінде нейтрофилдердің қосымша түзілуі тоқтатылады, ал патогеннің элиминациясы аяқталғаннан кейін нейтрофилдердің шеткері қандағы деңгейі қалыпты мөлшерге келеді.
Организмді кейбір патогендерден қорғауда Тх17 маңыздылығы жоғары екендігі тәжірибелерде көрсетілген. Мәселен, ИЛ-17 түзілуін қадағалайтын гені жоқ тышқандардың бактериалды және саңрауқұлақты жұқпаларға сезімталдығы жоғары болған.
Тх17 қызметінің реттелуі бұзылған жағдайларда, бұл жасушалар созылмалы қабынуды шақыруы мүмкін. Тх17 тышқандардағы эксперименталды артриттердің, аутоиммунды энцефаломиелиттің патогенезіне қатысатыны көрсетілген.
Көптеген қабыну кезінде ИЛ-17 деңгейі жоғарылайды, атап айтсақ, ревматоидты артрит, арнайы емес жаралы колит және бронх демікпесі.
Реттегіш CD4+Т-лимфоциттер
Жақында, CD4+T-лимфоциттердің ішінде басқа Т-лимфоциттер субпопуляциясының пролиферациясы мен активациясын тежейтін Т-лимфоциттер субпопуляциясы ашылды. Бұл жасушаларды реттегіш Т-лимфоциттер деп атады.
Реттегіш CD4+T-лимфоциттердің (Трет. лимфоциттер) фенотипі - CD4+25+FoxP3+. CD4+T-хелперлерден айырмашылығы - Трет. лимфоциттер адаптивті иммунды жааупты тежейді, себебі олардың дәл сол арнайылықтаға эффекторлық Т-лимфоциттерге (Тх1, CD8+ЦТЛ) қатысты супрессорлық белсенділігі бар, сонымен қатар, антигенді таныстырған ДЖ мен антигенді таныған Т-лимфоциттің де белсенділігін тежейді. Трет. лимфоциттермен жүзеге асырылатын супрессия антигенерекшелі болып келеді, себебі осы жасушалардың ТЖР арқылы белсенуіне тәуелді.
Супрессияның кем дегенде екі механизмі бар: тікелей – ол Трет. лимфоциттердің дәл сол арнайылықтағы эффекторлық Т-лимфоциттермен тікелей әсерлесу нәтижесінде жүзеге асады. Дистанционды – цитокиндер (ИЛ-10, ИЛ-4, TGF-β) көмегімен жүреді.
Трет. лимфоциттермен түзілетін ИЛ-10 ДЖ мен МФ белсенуін және олардың барлық қызметтерін тежейді, соның ішінде ИЛ-12 синтезі де тежеледі. Нәтижесінде IFN-γ синтездейтін NK-жасушаларының активтілігі төмендейді. ИЛ-12 мен IFN-γ түзілуінің төмендеуі Тх1 дифференцировкасының және оның қызметтерінің тежелеуіне әкеледі. ИЛ-10 мен ИЛ-4 цитокиндері де Тх1 дифференцировкасына тікелей тежегіштік әсер көрсетеді. Нәтижесінде Тх1, NK-жасушасы және CD8+ЦТЛ дифференцировкасының белсенділігі төмендейді.
Трет. лимфоциттермен түзілетін TGF-β индукцияланған реттегіш Т-лимфоциттер дифференцировкасының аутокринді ынталандырады.
Супрессияның тікелей механизмі кезінде Трет. лимфоциттер эффекторлық T-лимфоциттермен әсерлесіп, жасушалардың апоптозын шақыратын грэнзим В түзеді.
Көпшілік Трет. лимфоциттер аутореактивті T-жасушалар болып келеді, олар тимуста теріс сұрыпталу нәтижесінде түзіледі. Оларды орталық T-реттегіш лимфоциттер деп атайды (оТрет.лимфоциттер).
Орталық Трет. лимфоциттердің түзілуі аутореактивті CD4+T-лимфоциттердің жойылуына альтернативті механизм болып келеді. Бұл үрдіс транскрипция факторы FoxP3 экспрессиясы арқасында іске қосылады.
Тимуста түзілген CD4+25+FoxP3+ фенотипі бар оТрет. лимфоциттер шеткері мүшелерге шығады, мұнда аутореактивті Т-лимфоциттердің пролиферациясы мен белсенділігін тежей отырып шеткері төзімділіктің қалыптасуына қатысады.
Тәжірибелік зерттеулерде CD4+25+FoxP3+фенотипі бар Т-лимфоциттер эксперименталды аллергиялық энцефаломиелит және эксперименталды диабет сияқты аутоиммунды аурулардың дамуын тежейтіні көрсетілген.
Шеткері төзімділік механизмдері толығырақ «Иммунологяилық төзімділік» тарауында берілген.
Сонымен қатар индукцияланған реттегіш Т-лимфоциттер (иТрет.лимфоциттер) кездеседі, олар шеткері мүшелерде, созылмалы антигенді стимуляция болған жағдайда аңқау CD4+T-лимфоциттерден түзіледі. Сонымен қатар, бұл кезде транскрипция факторы FoxP3 экспрессиясын шақыратын TGF-β қатысады. Нәтижесінде аңқау CD4+T-лимфоциттер индукцияланған Трет. лимфоциттерге дифференцацияланады. CD4+T-лимфоциттермен түзілетін ИЛ-2 иТрет.лимфоциттердің пролиферациясын ынталандыра отрыып, олардың сақталып тұруын қамтамасыз етеді.
Индукцияланған Трет.лимфоциттердің орталық Трет.лимфоциттерден айырмашылығы – ауреактивті емес. Олар созылмалы жұқпа шоағындағы бөтен нәруыздарға қарсы жауап ретіде түзіледі және осы бөтен нәруыздарға арнайылығы бар Т-лимфоциттер клонының пролиферациясы мен белсенуін тежейді.
Орталық Трет. лимфоциттер сияқты индукцияланған Трет. лимфоциттер CD4, 25 және FoxP3+ экспрессиялайды, онымен қоса TNF тұқымдастығындағы рецепторларға жататын GITR рецепторын экспрессиялайды.
Тәжірибеде иТрет.лимфоциттер туберкулез, шистоматоз сияқты созылмалы жұқпалы аурулары және үлкен салмақтағы ісігі бар жануарларда түзілетіні көрсетілген. Мұндай жағдайларда иТрет.лимфоциттердің түзілуі патологиялық ошақтардың шектелуіне себепші болады деп есептеледі Нәтижесінде эффекторлық Т-лимфоциттердің ұзақ белсенуіне байланысты дамитын гиперэргиялық жауап тоқтайды.
Жұқпалар кезінде ИЛ-6 (оны TLR арқылы белсенген ДЖ мен МФ және Тх17 әсерінен белсенген басқа жасушалар тобы синтездейді) FoxP3 түзіліуін тежеу арқылы иТрет.лимфоциттердің түзілуін төмендетеді, ал Тх17 дифференцировкасын ынталандыратынын атап өткен жөн. Қорыта келе, Тх17-жасушаларымен серпіліс ошағына шақырылған нейтрофилдер керек жұқпалы қабыну кезінде, иТрет.лимфоциттердің түзілуін тежейтін механизмдер бар.
иТрет.лимфоциттердің тежегіштік әсері - Т-жасушалық адаптивті жауапқа реттегіштік әсер ету арқылы эффекторлық Т-лимфоциттердің шамадан тыс пролиферациясы мен белсенуінің алдын алу. иТрет.лимфоциттер созылмалы жұқпа ошағы мен ісіктер кезінде тіндерді зақымдалудан қорғайды, сонымен қатар аутоиммунды қабыну мен жұқпалар кезіндегі гиперэригиялық иммунды жауаптың дамуын шектейді (мысалы, В гепатиті кезінде).
Реттегіш Т-лимфоциттердің дифференцировкасының индукциясы мен супрессия механизмдерін білу арқылы, оларды клиникалық қолдануға болады. Ісік антигендеріне тежегіштік әсер ететін иТрет.лимфоциттерді жою немесе тежеу арқылы ісікке қарсы иммунитетті ынталандыруға болады. Ал, Трет.лимфоциттердің супрессорлық белсенділігін жоғарылату аллергиялық және аутоиммунды ауруларды емдеу кезінде, сонымен қатар, мүшелер мен тіндерің кері қайту серпілісін тежеу үшін пайдалы болуы мүмкін.
«Аңқау» CD4+T-лимфоциттердің антигентәуелді дифференцировкасы туралы жоғарыда айтылған мәліметтерді қорыта келе, 30-шы сызбада көрсетілген осы жасушалардың дифференцировкасының кестесін ұсынуға болады.
Сызбада CD4+T-лимфоциттердің негізгі эффекторлық субпопуляциясының (Тх1, Тх2, Тх17 ж»не Трет.лимфоциттер) дифференцировкасын ынталандыратын цитокиндер көрсетілген. Сонымен қатар осы жасушалармен түзілетін цитокиндер мен эффекторлық CD4+T-лимфоциттер субпопуляциясының негізгі қызметтері бейнеленген.
Аңқау CD4+Т-лимфоцит
ИЛ-12 IFN-γ ИЛ-6 TGF-β TGF-β ИЛ-2 ИЛ-4 TGF-β
Тх1
Тх17
иТрет
Тх2
ИЛ-2 IFN-γ ФУМ TNF-α,β ИЛ-17 TNF-α ИЛ-6 ИЛ-10 ИЛ-4 TGF-β ИЛ-4 ИЛ-5 ИЛ-10 ИЛ-13
CD8+ЦТЛ түзілуі; NK белсенуі; МФ белсенуі; фагоцитарлы түрдегі иммунды жауаптың индукциясы; IgM,IgG (1, 3) түзілуінің индукциясы |
нейтрофилдерің түзілуін ынталандыру, олардың серпіліс ошағына миграциясы; жергілікті жедел қабынудың индукциясы
|
|
эффекторлық Т-лимфоцит тердің белсенділігін тежеу (CD4+ и CD8+); ДЖ АТЖ қызметін тежеу; Т-жасушалық иммунды жауапты реттеу |
IgG (2,4), IgE, sIgA түзілуінің индукциясы; туа біткен иммунитет жасушаларын шақыру (базофилдер, мес жасушасы, эозинофил); тосқауыл тіндері қорғау (шырыш, тері); гельминтке қарсы иммунитет |
30-шы сурет. Аңқау CD4+T-лимфоциттердің антигентәуелді дифференцировка үрдісі кезінде түзілетін CD4+T-лимфоциттердің негізгі эффекторлық субпопуляциясы |
||||
СD8+цитотоксикалық T-лимфоциттер (CD8+ЦТЛ)
CD8+ЦТЛ (оларды Т-киллер немес иммунды киллерлер деп атайды) – адаптивті Т-жасушалық иммунды жауаптың негізгі элементтері. Олар нысана-жасушаларға (мутантты, ісік, вируспен зақымдалған жасушалар, бөгде трансплантат жасушалары және т.б.) тікелей цитотоксикалық әсер етеді.
Эффекторлы CD8+ЦТЛ тимустағы оң сұрыпталу нәтижесінде түзілетін аңқау СD8+T-лимфоциттердің антигентәуелді дифференцировкасы нәтижесінде түзіледі. Аңқау CD8+ЦТЛ ИЛ-2 синтездемейді, ИЛ-2 рецепторды (ИЛ-2R) экспрессияламайды және антигенді бөгде нысана-жасушаларына цитотоксикалық әсер етпейді. Олардың функционалды жетілмегендігін көрсету үшін CD8+ЦТЛ ізашарлары (іЦТЛ) деп те атайды.
Ізашар ЦТЛ АТЖ (ДЖ мен МФ) бетіндегі антигенді таныған жағдайда пролиферация мен дифференцировка үрдістері белсенеді, нәтижесінде олардан функционалды жетілген эффекторлы CD8+ЦТЛ түзіледі.
Сондықтан СD8+цитотоксикалық T-лимфоциттердің адаптивті иммунды жауапты жүзеге асыруы екi кезеңнен тұрады:
Бiрiншi кезеңде аңқау CD8+ Т-лимфоциттер белсенеді, пролиферацияға ұшырайды және эффекторлы CD8+ЦТЛ дифференцацияланады.
Екiншi кезеңде эффекторлы CD8+ЦТЛ антигенді эпитоптарды І класс МНС молекулаларымен кешен түрінде нысана-жасушаның бетінде таниды, келесі кезеңде оны жояды.
іЦТЛ белсеніп, олардан CD8+ЦТЛ түзілу үшін, бұл жасушалар кем дегенде үш белгі алуы керек:
антигенерекшелі белгі - ол І класс МНС нәруыздарымен кешен түріндегі антигенді пептидті АТЖ бетінде антигентанушы кешеннің (ол ТЖР, CD3 және CD8 корецепторларынан тұрады) көмегімен танығанда беріледі;
костимулдаушы белгі - СD28 рецепторының АТЖ бетіндегі B7 костимулдаушы молекуласымен әрекеттескенінде беріледі;
пролиферативті-дифференцаланушы белгі – Тх1-жасушаларымен түзілетін ИЛ-2 және IFN-γ қамтамасыз етіледі. Олар антигенді тану арқылы белсенген іЦТЛ көбеюі мен эффекторлы CD8+ЦТЛ дифференцациялануын ынталандырады.
Алғашқы екі белгіні қабылдаған іЦТЛ ИЛ-2R экспрессиялай бастайды және аутокринді ынталандыруды шақыратын ИЛ-2 аз мөлшерде түзеді. Бірақ, берілген антигенге жауап беретін клонының тиімді экспансиясы үшін қажетті ИЛ-2 мөлшерін, осы антигенді пептидті ІІ класс МНС молекуларымен АТЖ бетінде таныған және активация ұшыраған Тх1-жасушалары қамтамасыз етеді. IFN-γ ізашар ЦТЛ жетілген эффекторлық жасушаларға дифференцациялануын ынталандырады.
Қорыта келгенде, ізашар ЦТЛ жетілуі барысында қос рестрикция орын алады: І класс МНС нәруыздары бойынша (эпитоп АТЖ бетінде іЦТЛ үшін таныстырған жағдайда) және ІІ класс МНС нәруыздары бойынша (осы эпитоп АТЖ бетінде Тх1 үшін таныстырылғанда).
АТЖ қызметін ДЖ атқарған жағдайда оқиға тізбегі басқаша өтуі мүмкін.
ДЖ бетінде I мен II класс МНС нәруыздары және В7корецепторлық нәруызы үнемi экспрессияланған. iЦТЛ өздерiнiң ТЖР көмегiмен эпитопты I класс МНС нәруыздарымен кешен түрiнде ДЖ бетiнде таниды (бірінші белгі). Ал, B7 нәруызының CD28 корецепторымен әрекеттесуі (iзашар ЦТЛ экспрессияланған) екінші, костимулдаушы белгімен қамтамасыз етеді және іЦТЛ апоптоздан қорғайды. Белсенген іЦТЛ ИЛ-2R экспрессиялай және ИЛ-2 түзе бастайды.
Тх1осы эпитопты ІІ класс МНС нәруыздарымен кешен түрінде ДЖ бетінде таниды, белсенеді және ИЛ-2 мен IFN-γ синтездейді. Бұл цитокиндер іЦТЛ үшінші, пролиферативті-дифференцияланушы белгімен қамтамасыз етеді. Нәтижесінде белсенген іЦТЛ көбейеді және олар CD8+ЦТЛ дифференцацияланады.
Түзілген эффекторлы CD8+ЦТЛ І класс МНС нәруыздары бойынша рестрикцияланған. Организмнің барлық ядролы жасушалары І класс МНС нәруыздарын экспрессиялайтын болғандықтан, рециркуляцияға белсенді қатысатын эффекторлық CD8+ЦТЛ организмнің генетикалық өзгерген меншікті жасушаларының барлығын тани және элиминациялай алады. Аңқау СD8+ T-лимфоциттермен салыстырғанда эффекторлық CD8+ЦТЛ І класс МНС нәруыздарымен кешен түріндегі антигенді детерминанттарды нысана-жасушалардың бетінде, АТЖ көмегінсіз өз бетімен тани алады. Бұл жасушалардың белсенуі үшін костимулдаушы белгілер мен Тх1 қатысуы керек.
CD8+ЦТЛ өздерінің қызметтерін екі негізгі эффекторлық молекула көмегімен жүзеге асыра алады: цитотоксиндер (перфориндер мен грэнзимдер) және цитокиндер (TNF-β, ИЛ-2 және IFN-γ). Аталған цитотоксиндер мен цитокиндардің маңызы кейінірек қарастырылады.
Антигенді бөгде жасушалардың элиминациясы барысында CD8+ЦТЛ бетінде ингибиторлы рецепторлар CTLA-4 пен PD-1 экспрессиясы жоғарылады. АТЖ бетінде (бірінші кезекте ДЖ) экспрессияланған В7 молекуласының аталған рецепторлармен байланысуы CD8+цитотоксикалық лимфоциттермен ИЛ-2 түзілуін және ИЛ-2R экспрессиясын тежейді, нәтижесінде жасушалардың пролиферациясы тоқтайды. CTLA-4 және PD-1 арқылы сол арнайылықтағы Тх1 клонының да белсенділігі тежеледі. Нәтижесінде, біріншіден, иммунды жауапқа қатысатын Т-лимфоциттердің шамадан тыс пролиферациясын тежеу арқылы гиперэргиялық жауаптың дамымайды, екіншіден, патоген жойылғаннан кейін CD8+ЦТЛ саны төмендейді және адаптивті иммунды жауап тоқтайды.
Эффекторлық CD8+ЦТЛ бір бөлігі сақталып қалады, олар осы антигенмен қайта кезедескенде жылдам, әрі тиімді иммунды жауапты қамтамасыз ететін СD8+T-зерде жасушаларына айналады.
CD8+ЦТЛ цитотоксикалық әсер ету механизмi
Жасуша жойылуының екi түрi белгiлi: некроз және апоптоз.
Некроз жасуша мембранасының бүтiндiгiнiң бұзылуымен және цитоплазма өзгерiстерiмен сипатталады. Бiрақ, жасуша ядоросы аса зақымдалмайды. CD8+ЦТЛ, негiзiнен, жоғары концентрацияда перфорин бөлгенде, нысана-жасушалар некрозға ұшырайды. Перфорин аталған жасушалардың мембранасына орналасу салдарынан трансмембранды түтiкшелердiң түзiлуiне алып келедi. Олар арқылы жасушадан сыртқа және жасуша iшiне су, иондар және төменгi молекулалы метаболиттер өте бастайды. Бұл жағдай нысана-жасушаның электролиттерiнiң жоғарылауына, iсiнуiне және лизосомалды ферменттердiң белсенуiне әкеледi, нәтижесiнде жасуша мембранасы жарылады.
Ең қызығы CD8+ЦТЛ мембранасының құрамында протеогликандар (хондроитин сульфат немесе протектин) болады, олар жасушадан бөлiнген перфорин молекулаларымен әрекеттесiп, CD8+ЦТЛ мембранасында саңлаулардың пайда болуынан сақтайды. Сондықтан, CD8+ЦТЛ өздерiн перфорин әсерiнен сақтайды.
Апоптоз (жасушаның бағдарлама бойынша жойылуы) ДНК фрагментациясынан басталады, сосын ядро бөлшектенедi де, жасуша цитоплазма мен мембранасын жоғалтады. Бұл үрдiс жасушаның жойылуына әкеледi. Апоптоз нәтижесiнде жойылған жасушаның бөлшектерiн макрофагтар фагоцитозға ұшыратады.
Нысана-жасушаның апоптозға ұшырау механизмi белсендiрiлген CD8+ЦТЛ секреторлы гранулаларды бөлiнуiмен байланысты. Секреторлы гранулалар құрамында жоғарыда аталған перфориннен басқа бiрқатар цитокиндер бар. Олар: TNF- немесе лимфотоксин және грэнзимдер немесе фрагментиндер.
TNF-b гізгі әсер механимі нысана-жасушаның бетіндегі арнайы рецепторлармен байланысу арқылы оның апоптозын шақыру. Осы әрекеттесу кезіндегі белгі цитоплазмаға беріледі, сосын ферментативті жүйенің аскадты белсенуі басталады, ол ядроның фрагментациясы және жасушаның жойылуымен аяқталады.
Егер перфорин мөлшерi аз болса, апоптоз механизмдерi басымырақ болады. Себебi, перфорин әсерiнен түзiлген саңлаулар арқылы нысана-жасушаға фрагментиндер түседi. Олар бiрқатар ферментативтi серпiлiстердiң белсенуiн шақырады, нәтижесiнде жасуша ядросы фрагментацияға ұшырау салдарынан нысана-жасуша апоптозға кетедi.
Мембранды молекула Fas (молекулалық салмағы 48000) апоптозды шақыратын маманданған рецептор болып табылады. Бұл молекула iсiкнекроздаушы факторларға арналған рецепторлар тобына жатады. Аталған трансмембранды молекуланың цитоплазмалық бөлiгiне «жойылу доменi» кiредi, ол апоптозға әкелетiн жасушаiшiлiк ферментативтi серпiлiстер тiзбегiн iске қосады. Fas-рецептор үшiн табиғи лиганда болып TNF--ның гомологы болып табылатын Fas-лиганда қызмет атқарады. Ұқсас рецепторлар арқылы TNF- да апоптозды шақырады. Бұл лимфокин нысана-жасушадағы Fas-рецептормен байланысу арқылы аралық молекулар көмегiмен ДНК фрагментациясын шақыратын ферменттердiң белсенуiн шақырады, нәтижесiнде нысана-жасушаның апоптозын шақырады.
3
1-ші
суретте CD8+ЦТЛ
нысана-жасушаға цитотоксикалық әсер
ету механизмі көрсетілген.
31-ші сурет. CD8+ЦТЛ нысана-жасушаға цитотоксикалық