Шеткері төзімділік механизмдері
Көптеген тәжірибелерде орталық төзімділіктің идеалды емес екендігі көрсетілген және барлық аутореактивті имфоциттердің элиминациясын қамтамасыз етпейді. Себебі, біріншіден, барлық меншікті антигендер адаптивті иммунды жүйесінің орталық мүшелерінде экспрессияланбайды, екнішіден, меншікті антигендерге шектік деңгей бар, оның жоғарлауы клонды делеция үрдістері қосылады. Бұл жағдай аутореактивті антигендерге аффинділігі төмен кейбір клондардың апоптоздан қорғануына және сақталып қалуына мүмкіндік береді. Шеткері төзімділік деп аталатын үрдіс, шеткері мүшелердегі осындай жасушалар белсенділігі төмендетеді, нәтижесінде олар меншікті антигендерге жауап беру қабілетінен айырылады.
Сау адамдарда жетілген аутореактивті лимфоциттер рециркуляцияда анықталады, ол орталық төзімділік механизмдері осындай жасушалардың толық жойылуын қамтамасыз етпейтіндігін көрсетеді. Сонымен қатар, аутореактивті клондардың шеткері мүшелерде болуы, аутоиммунды серпілістердің дамуы міндетті емес екендігін атап өту керек. Бұл жағдай шеткері мүшелерде қосымша механизмдердің бар екендігін дәлелдейді. Бірақ, сирек жағдайда, орталық төзімділік механизмдерінің генетикалық ақауы салдарынан аутоиммунды аурулар дамиды (мысалы, жоғарыда аталған аутоиммунды полиэндокринді синдром). Көпшілік аутоиммунды аурулар шеткері төзімділік механизмдері бұзылуы нәтижесінде дамиды.
Шеткері төзімділікті Т-жасушалық төзімділік және В-жасушалық төзімділік деп бөледі. Шеткері төзімділіктің бірқатар механизмдері Т- және В-лимфоциттер үшін ортақ, бірақ кейбіреулері осы жасушалардың тек біреуіне ғана тән.
Шеткері төзімділік механизмдері және олардың бұзылуына әкелетін себептер төменде қарастырылады.
Костимулдаушы белгілердің болмауы
Адаптивті иммунды жауап қалыптасуы үшін ТЖР немесе ВЖР арқылы Т- және В-лимфоциттердің тек қана антигенді стимуляциясы жеткіліксіз. Аталған принцип осы категорияға жататын механизмдердің негізінде жатыр. Лимфоциттер қосымша, костимулдаушы белгі алауы керек, оны туа біткен иммунитет жасушаларына жататын АТЖ қамтамасыз етеді. Аутореактивті лимфоциттердің костимулдаушы белгісіз белсенуі, олардың апоптоз нәтижесінде жойылуына немесе анергия жағдайына әкеледі.
В-лимфоциттердің клонды анергиясы антигенмен әсерлескенде, Т-хелперден костимулдаушы белгіні алмай-ақ дамиды. Жетілген В-лимфоциттер ВЖР көмегімен ерігіш антигендерді шеткері лимфоидты мүшелерде таниды, фолликул мен Т-жасушалық аймақ шекарасына жылжиды. Мұнда антигенді тану нәтижесінде белсенген Т-хелперлер де миграциялануы мүмкін. Белсенген Т-хелперлер цитокиндер және костимулдаушы молекулар (CD40/CD40L) көмегімен В-лимфоциттерге қажетті костимулдаушы белгімен қамтамасыз етеді. Бұл белгі болмағанда, белсенген В-лимфоциттер анергия жағдайына өтеді. Олар жылдам апопотозға ұшырайды және жойылады. Осылайша меншікті антигендерге қарсы антидене синтезі тоқтатылады.
Шеткері лимфоидты мүшелерде, әртүрлі антигендерге жауап беретін В-лимфоциттер клонының пролиферация үрдісі кезінде, иммуноглобулиндердің вариабелді домендерінің геніне қатысты гипермутация үрдісі де жүреді. Бұл кезде жаңа аутореактивті жетілмеген В-лимфоциттер түзілуі мүмкін. Олардың тағдыры сәйкес аутоантигендермен әрекеттескен кездегі белгі деңгейіне тәуелді. Антигенннің мембрана байланыстырушы түрімен қамтамасыз етілетін орташа және қатты белгі болғанда, жасуша апоптоздан жылдам жойылады. Төменгі деңгейдегі белгі В-лимфоциттердің Т-жасушалық аймаққа жылжуына ықпал етеді. Бұл аймақта, қысқа уақыт аралығында В-лимфоцит Т-хелперден костимулдаушы белгіні алмаса, анергия жағдайына өтеді. Мұндай анергиялық В-лимфоциттер ВЖР арқылы нашар белсенеді және уақыт өте келе апоптоздан жойылады.
ТЖР арқылы Т-лимфоциттер белсенгенде, бірақ қажетті костимулдаушы белгіні алмағанда да Т-лимфоциттердің клонды анергиясы дамиды.
Шеткері мүшелердегі аутореактивті Т-лимфоциттер рециркуляцияға шығатын болғандықтан организмнің меншікті антигендерімен кездесу мүмкіншілігі жоғары. Олармен әсерлесу жасушалардың белсенуіне әкеледі. Бірақ, антигендер шоғырланған ошақтарда жұқпа болмаса, Т-лимфоциттер қабыну немесе жұқпа жоқ жағдайда жетілген ДЖ әсерлеседі. Мұндай ДЖ аутоантигенді МНС нәруыздарымен кешен түрінде таныстырады, бірақ белсенген Т-лимфоциттердің дамуын қамтамасыз ететін В7 нәруызының экспрессиясы төмен болады және цитокиндерді түзбейді. Осындай жағдайда белсенген аутореактивті Т-лимфоциттер клонының пролиферациясы жылдам апоптозға ұшырайды, яғни аутореактивті Т-лимфоциттердің белсенділігі тежеледі.
Кейбір аутореактивті Т-лимфоциттер қабыну немесе жұқпа ошақтары бар лимфа түйіндеріне түседі деген болжам бар. Мұндай лимфа түйіндерінде, яғни патогенмен әсерлесу нәтижесінде жетілген ДЖ костимулдаушы В7 молекуласының экспрессиясы жоғары мөлшерде болады. Сонымен қатар, мұндай ДЖ бетінде МНС нәруыздары жұқпалы агенттің антигенді пептидтерімен және меншікті жасуша фрагменттерімен кешен түрінде болады. Рециркуляциядағы аутореактивті аңқау Т-лимфоциттер, ДЖ бетіндегі меншікті пептидтерді таниды, белсенеді, пролиферацияға ұшырайды және эффекторлы жасушаларға дифференцияланады да, организмнің қалыпты антигендерін зақымдай бастайды. Мұндай үрдісті шеткері төзімділік механизмдеріне қатысатын Трет.лимфоциттер тежейді.