Гемолітична анемія

Гемолітична анемія виникає унаслідок руйнування (гемолізу) еритроцитів.

В організмі людини гемоліз еритроцитів спостерігається і в нормальних умовах. Це так званий фізіологічний гемоліз внаслідок природного старіння еритроцитів. Патологічний гемоліз веде до розвитку гемолітичних анемій.

Класифікація гемолітичних анемій:

І. За етіологією: набуті, спадкові.

ІІ. За перебігом: гострі, хронічні.

ІІІ. За локалізацією гемолізу: внутрішньосудинний та позасудинний (у клітинах мононуклеарних фагоцитів печінки та селезінки).

Розвиток гемолітичної анемії може бути пов’язаний з трьома групами дефектів еритроцитів:

1) дефекти мембрани (мембранопатії);

2) порушення ферментів (ферменто-, або ензимопатії);

3) зміни структури гемоглобіну (гемоглобінопатії).

Набуті гемолітичні анемії

Набуті гемолітичні анемії поділяються на механічні, імунні, токсичні, інфекційні гемолітичні анемії та набуті мембранопатії. Їх етіологія:

I. Анемії, обумовлені механічним ушкодженням еритроцитів (механічні): 1) Механічний гемоліз при протезуванні судин чи клапанів серця. 2) "Маршова" гемоглобінурія - травматизація еритроцитів у капілярах стоп під час тривалого маршу. 3) Мікроангіопатична гемолітична анемія (хвороба Мошковича) - травматизація еритроцитів при зіткненні їх з нитками фібрину при ДВЗ-синдромі.

II. Імунні гемолітичні анемії - обумовлюються взаємодією гуморальних антитіл з антигенами, фіксованими на поверхні еритроцитів (II тип алергійних реакцій за Кумбсом і Джеллом) і поділяються на: 1) Алоімунні (ізоімунні), причиною яких є: а) надходження ззовні антитіл проти власних еритроцитів (гемолітична хвороба немовлят) і б) надходження в організм еритроцитів, проти яких у плазмі є антитіла (переливання несумісної за групою чи Rh крові). 2) Аутоімунні - обумовлені утворенням в організмі антитіл проти власних еритроцитів, що пов’язано або із первинними змінами самих еритроцитів (поява аутоантигенів), або із змінами в імунній системі (скасування імунологічної толерантності і поява "заборонних" клонів лімфоцитів). 3) Гетероімунні (гаптенові) - виникають при фіксації на поверхні еритроцитів чужорідних антигенів (гаптенів), зокрема, лікарських препаратів (пеніцилін, сульфаніламіди) або вірусів.

III. Токсичні гемолітичні анемії – викликаються: а) екзогенними хімічними агентами (миш‘яковистий водень, свинець, солі міді, фенілгідразин, резорцин і ін.); б) ендогенними хімічними факторами (жовчні кислоти, продукти, які утворюються при опіковій хворобі, уремії); в) отрутами біологічного походження (зміїна, бджолина, отрута деяких видів павуків).

IV. Інфекційні гемолітичні анемії - викликаються цілим рядом інфекційних агентів, зокрема, гемолітичним стрептококом, малярійним плазмодієм, токсоплазмою, лейшманіями. При цьому причиною гемолізу можуть стати або розмноження збудників в еритроцитах (малярійний плазмодій), або дія токсинів-гемолізинів (гемолітичний стрептокок).

V. Набуті мембранопатії - гемолітичні анемії, які виникають унаслідок придбаних у процесі індивідуального розвитку дефектів мембран еритроцитів. Прикладом може бути пароксизмалъна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркіафави-Мікелі) - соматична мутація кровотворних клітин, внаслідок чого з’являються аномальні популяції формених елементів крові з дефектами мембрани. Еритроцити аномальної популяції здобувають здатність фіксувати комплемент, що є передумовою комплементзалежного гемолізу, а зменшення pH середовища є чинником, який провокує внутрішньосудинний гемоліз. Цим пояснюється той факт, що руйнування еритроцитів спостерігається найчастіше вночі (у нічний час рН крові дещо зменшується).

Набуті гемолітичні анемії супроводжуються, в основному, внутрішньосудинним гемолізом еритроцитів і частіше є гострими за своїм перебігом.

Патогенез. Внаслідок безпосередньої дії на мембрану еритроциту токсичних речовин або через утворення на її поверхні імунних комплексів, поверхня еритроциту стає більш проникною (з порами). При цьому з еритроциту починають посилено виходити К⁺ і фосфати, а надходити Na⁺ та вода. Еритроцит набухає, стає сферичним і, як правило, не може пройти через ендотеліальні пори синусів селезінки, фагоцитуються в ній макрофагами. Коли об’єм еритроциту досягає критичного, а розмір пор мембран перевищує 6 нм, настає гемоліз з виходом гемоглобіну в плазму.

Вроджені (спадкові) гемолітичні анемії обумовлюються генетичними порушеннями: 1) структури мембран еритроцитів (мембранопатії); 2) дефектом ферментів еритроцитів (ферментопатії); 3) змінам молекули гемоглобіну (гемоглобінопатії).

- Мембранопатії - спадкові хвороби, які передаються аутосомно-домінантним чи аутосомно-рецесивним шляхом. Характеризуються порушенням білково-ліпідної структури мембран еритроцитів.

Типовим прикладом мембранопатії є мікросфероцитоз (хвороба Мінковского-Шоффара), яка обумовлюється значним зниженням вмісту білка спектрину у клітинних мембранах. Цим обумовлюється підвищення проникності плазмолеми еритроцитів для іонів Na⁺ і Са²⁺ і, отже до підвищеного надходження рідини. Такі гіпергідратованні еритроцити здобувають сферичну форму, тому втрачається їх здатність до деформацій. При проходженні в синусах селезінки вони втрачають частину своєї оболонки і перетворюються в мікросфероцити, тривалість життя яких складає всього 10-14 днів.

- Ферментопатії - обумовлюються спадковими дефектами активності ферментів, які беруть участь у біохімічному обміні еритроцитів: піруваткінази, гексокінази, фосфофруктокінази, глюкозо-6-фосфатази, глюконатсинтетази, глутатіонредуктази і глутатіонпероксидази. При цьому порушуються: а) реакції гліколізу, б) пентозофосфатного циклу, в) реакції синтезу і розщеплення глікогену, г) синтез та відновлення глютатіону, д) синтез і розщеплення АТФ. Оскільки метаболічні реакції в еритроциті взаємозалежні, то нерідко блокада однієї із ланок приводить до порушення життєвоважливих функцій клітини в зв’язку з дефіцитом енергії чи іонним дисбалансом. У цілому це: а) знижує життєздатність еритроцитів, б) збільшує їх чутливість до дії несприятливих факторів, які приводить до розвитку гемолітичного кризу. Як правило, гемолітичні кризи з’являються після прийому деяких ліків –сульфаніламідних препаратів (норсульфазолу, сульфодиметоксину, етазолу, бісептолу), протималярійних (хініну, акрихіну) та протитуберкульозних засобів (тубазиду, фтивазиду, парааміносаліцилової кислоти). Усі названі препарати здатні окислювати гемоглобін і виключити його з дихальної функції. У здорових осіб цього не стається завдяки існуванню антиоксидантної системи, важливим компонентом якої є відновлений глютатіон. При дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази кількість відновленого глютатіону зменшується. Тому медикаменти з окислювальними властивостями навіть у терапевтичних дозах окислюють і руйнують гемоглобін. Від його молекули відривається гем, а ланцюги глобіну випадають в осад (тільця Гейнца). Ці включення утилізуються в селезінці, але в процесі їх видалення втрачається частина поверхні еритроцита, який після цього швидко розпадається у кровоносному руслі. Таку ж провокуючу роль можуть зіграти деякі інфекційні хвороби – грип, вірусний гепатит, сальмонельоз, а також вживання кінських бобів або вдихання пилку цієї рослини (фавізм).

- Гемоглобінопатії (гемоглобінози) - пов’язані із порушеннями синтезу молекули гемоглобіну.

У хворих замість гемоглобіну А синтезується гемоглобін S. Відрізняється він тим, що у шостому положенні β-ланцюга глютамінова кислота заміщена валіном. Ця заміна різко знижує розчинність гемоглобіну в умовах гіпоксії. У кислому середовищі він випадає в осад у вигляді кристалів і деформує еритроцити, надаючи їм серпоподібної форми. Мембрана їх втрачає міцність, і настає внутрішньосудинний гемоліз.

Коли загальмований синтез α- або β-ланцюгів гемоглобіну, розвивається таласемія (середземноморська хвороба, хвороба Кулі). Вона успадковується за домінантним типом і для неї характерні мішенеподібні еритроцити з терміном життя до 30 днів та посиленим руйнуванням у селезінці. Таласемія буває двох видів – α та β.

Альфа-таласемія розвивається при недостатньому утворенні α-глобулінових ла-нцюгів у ембріональний період. Тому замість фетального гемоглобіну (Нв F), який складається з двох α- і двох γ-ланцюгів, компенсаторно утворюється Нв з чотирма γ-ланцюгами, який називається Bart-Hb. Після народження дефіцит α-ланцюгів попов-нюється за рахунок β-ланцюгів і утворюється НвН, який складається з чотирьох β-ланцюгів.

Бета-таласемія розвивається при порушенні синтезу β-ланцюгів, які входять до складу НвА₁. Дефіцит цих ланцюгів компенсується надлишковою продукцією γ- і δ-ланцюгів, що приводить до збільшення кількості НвF і НвА₂ відповідно. Характер-ною особливістю НвF є його висока спорідненість до О₂, тобто він дуже важко від-дає кисень тканинам і це поглиблює гіпоксію.

Прояви гемолітичних анемій.

Периферична кров. Зменшується кількість еритроцитів і концентрація гемоглобіну, хоча при внутрішньосудинному гемолізі його вміст може не зменшуватися за рахунок гемоглобіну, який перебуває в плазмі крові. Кольоровий показник, як правило, у нормі, однак може бути > 1,0, що зв’язано із позаеритроцитарним гемоглобіном. Вроджені анемії є гіпохромними. У мазку крові виявляється значна кількість регенераторних форм еритроцитів: ретикулоцитів, поліхроматофілів, нормобластів.

Червоний кістковий мозок. Лейкоеритроцитарний індекс складає не 3:1, як у нормі, а 2:1, 1:1, 1:2, що є ознакою посиленої регенерації клітин червоного паростка крові.

Крім гематологічних ознак для гемолітичних анемій характерні наступні клінічні ознаки і синдроми:

1) Гіпоксія - проявляється різкою слабістю, неприємними відчуттями в ділянці серця, серцебиттям, задишкою. 2) Гемолітична жовтяниця. 3) Посилене утворення жовчних каменів, особливо білірубинових. 4) Гемоглобінурія – спостерігається коли концентрація незв‘язаного гемоглобіну в плазмі крові перевищує 125 мг%. 5) Спленомегалія - збільшення селезінки, обумовлене проліферацією макрофагів. 6) Гемосидероз - відкладення гемосидерину в макрофагах. 7) Порушення мікроциркуляції – обумовлюється гемолізом еритроцитів і розвитком ДВЗ-синдрому. 8) Гарячка - розвивається в результаті різкої активації фагоцитарної функції макрофагів і виділення ними інтерлейкіну-1.

Анемії внаслідок порушеного еритропоезу (дизеритропоетичні).

Дизеритропоетичні анемії - розвиваються під впливом дефіциту необхідних для кровотворення факторів: заліза, фолієвої кислоти, білків, вітамінів B₆ і В₁₂

Найбільш поширеними у цій групі є: 1) мегалобластичні та 2) залізодефіцитні анемії.

Мегалобластичні анемії - група анемій, основу яких складають порушення синтезу нуклеїнових кислот у клітинах і, як наслідок, порушення розмноження останніх. До них відноситься анемія, обумовлена дефіцитом вітаміну В₁₂ і фолієвої кислоти – В₁₂-фолієводефіцитна анемія. Існує злоякісний варіант такої анемії, який носить назву перніціозна анемія або анемія Аддісона-Бірмера.

Мінімальна добова потреба здорової людини у вітаміні В₁₂ складає 0,6-1,2 мкг, а у фолієвій кислоті - близько 50 мкг.

В₁₂-фолієводефіцитна анемія

Вітамін В₁₂ впливає на процеси кровотворення через фолієву кислоту, перетворюючи її у фолінову (тетрагідрофолієву) кислоту, яка забезпечує нормальне утворення піримідинових чи пуринових основ ДНК та РНК в еритробластах та інших клітинах нашого організму.

Вітамін B₁₂ надходить в організм у складі харчових продуктів (м’ясо, яйця, сир, печінка) у зв’язаному з білками вигляді. Фолієвої кислоти багато у рослинній зелені, овочах і фруктах, вона також синтезується мікрофлорою кишківника.

Ціанокоболамін (Вітамін В₁₂) –нормалізує роботу нервової системи, метаболізм білків та жирів через участь у синтезі амінокислот, стимуляцію коферменту А, впливає на процеси, що забезпечують запам’ятовування тощо. Для того, щоб даний вітамін зберігся при проходженні з харчовою грудкою, а також міг всмоктуватися у 12-палій кишці у кров йому, необхідно з’єднатися з гастромукопротеїном (внутрішнім фактором Кастла), який виробляється парієнтальними (обкладовими) клітинами шлунку. У плазмі крові ціанокобаламін зв’язується з транспортними білками –транскобаламінами – і переноситься у депо вітаміну – печінку, де утримується у вигляді аденозилкобаламіну, метилкобаламіну та гідроксикобаламіну, а при потребі поступає у кістковий мозок, де використовується для кровотворення. При цьому метилкобаламін використовується для утворення ДНК, дезоксиаденозилкобаламін для перетворення метилмалонової кислоти у сукциніл-коензим А. При дефіциті вітаміну В₁₂ метилмалонова кислота накопичується і спричиняє токсичний вплив на нервові клітини.

Причини розвитку В₁₂-фолієводефіцитної, мегалобластичної анемії поділяються на дві групи: 1) недостатнє надходження вітаміну B₁₂ в організм із продуктами харчування; 2) порушення засвоєння вітаміну B₁₂ в організмі, зокрема: а) зменшення чи припинення синтезу внутрішнього фактора Кастла; б) порушення всмоктування комплексу “вітамін B₁₂ + глікопротеїн” у клубовій кишці; г) порушення утворення транскобаламінів у печінці; д) підвищена витрата вітаміну (при вагітності); е) «конкурентне» використання вітаміну B₁₂ у кишечнику мікроорганізмами чи паразитами. Причиною виникнення перніціозної анемії може бути генетично детермінований дефіцит внутрішнього фактора Кастла або аутоімунний процес, про що свідчить виявлення в сироватці крові та у шлунковому соку хворих антитіл (IgG, IgA) до парієтальних клітин шлункових залоз, рідше – до внутрішнього фактора.

Патогенез. Дефіцит вітаміну B₁₂ приводить до розвитку розладів, зв’язаних з порушенням утворення двох коферментних форм цього вітаміну: метилкобаламіну і 5-дезоксиаденозилкобаламіну.

Недостатнє утворення метилкобаламіну, як і дефіцит фолієвої кислоти, викликає порушення утворення тетрагідрофолієвої кислоти, у результаті чого не відбувається перетворення уридинмонофосфату в тимідинмонофосфат. Унаслідок дефіциту пуринових основ порушуються синтез ДНК і розмноження клітин, у першу чергу кровотворних, а також епітелію травного тракту.

Клінічні прояви хвороби складаються з ураження кровотворної, травної та нервової систем.

У червоному кістковому мозку еритробластичний тип кровотворення змінюється мегалобластичним, зростає неефективний еритропоез, коротшає тривалість життя еритроцитів. Найбільш характерною рисою цієї анемії є поява в крові і червоному кістковому мозку клітин патологічної регенерації - мегалобластів і їхніх без’ядерних форм - мегалоцитів. На фоні істотного зменшення вмісту еритроцитів і концентрації гемоглобіну кольоровий показник збільшений, що пояснюється великим діаметром еритроцитів. Характерне явище дегенерації еритроцитів: анізоцитоз (макроцитоз), пойкілоцитоз (поява клітин овальної форми), патологічні включення (тільця Жоллі, кільця Кебота). Зменшений вміст гранулоцитів (особливо нейтрофілів) і тромбоцитів. Виявляються гігантські нейтрофіли з гіперсегментованними ядрами.

Атиповий мітоз і виникнення гігантських клітин епітелію травного каналу приводить до розвитку запально-атрофічних процесів у слизовій оболонці його відділів (глосіт, стоматит, езофагіт, ахілічний гастрит, ентерит). Це збільшує первинне порушення секреції чи всмоктування гастромукопротеїну і, отже, підсилює дефіцит вітаміну В₁₂ ("порочне коло").

При цьому у 10% пацієнтів з перніціозною анемією виникають біль і печія язика, спочатку на ньому з’являються яскраво-червоні ділянки запалення (глосит Гунтера), потім язик стає гладким, блискучим і малиновим («лаковий»). Запальний процес може поширитися на слизову ротової порожнини, глотки, стравоходу. Крім того, у хворих може виникнути ахілічний (гіпоацидний, без соляної кислоти) гастрит, ентерит. Це викликає або поглиблює дефіцит гастромукопротеїну, що ще більше посилює недостатність вітаміну В₁₂.

При даній анемії у нервових волокнах порушується синтез жирових кислот і, як наслідок, утворення мієліну (демієлінізація). Аксони стають незахищеними і руйну-ються під впливом метилмалонової кислоти, яка накопичується, бо не може перетворитися у янтарну через дефіцит вітаміну В₁₂.

Дегенеративні процеси спостерігаються в першу чергу у задніх та бокових рогах спинного мозку, що веде до розвитку фунікулярного мієлозу, який характеризується зниженням або зникненням рефлексів, порушенням координації рухів (атаксією), пошкодженням чутливих волокон спинного мозку. У хворого змінюється почерк, хода стає «хиткою», з’являються відчуття повзання мурашок, оніміння, холоду, поколювання шпильками.