1. Группа барбитуровой кислоты

1864г.- Байром синтезирована барбитуровая кислота, не обладающая гипнотическим действием.

1903г.- Фишер получил диэтил-барбитуровую кислоту, обладающую гипнотическим свойством.

1932г.- Висс, Шарпф: гексабарбитол- обладал быстрым действием, но выраженным возбуждающим эффектом.

1934г.- Уотерс, Ланди: синтезирован тиопентал Na.

Незнание фармакокинетики барбитуратов и их использование не только для индукции, но и для поддержания анестезии были ведущими причинами в развитии осложнений: (выраженная гипотензия, длительный выход из анестезии). И, только лишь после массового их применения при Pearl Harbor,1941г., было замечено, что высокий уровень смертности у раненных с кровопотерей и гиповолемией обусловлен гипотензивным действием тиопентала Na; это побудило к дальнейшему изучению фармакокинетики и динамики производных барбитуровой кислоты.

Структура барбитуратов

Основной целью в работах с производными барбитуровой кислоты было свести к минимуму длительный выход из анестезии, что и было достигнуто следующим:

1. Замещение О₂ на S в позиции 2 - тиобарбитураты.

2. Введение метиловой группы в 1 позиции - метилбарбитураты (гексабарбитол), - но судорожный эффект.

3. Увеличение количества атомов углеводорода в 5 позиции привело к повышению мощности анестетика.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ ГРУПП АНЕСТЕТИКОВ-БАРБИТУРАТОВ

------------------------------------------------------------------------------------------

1).Оксибутираты (H-O) - задержка начала действия зависит от 5 и 5`бок. цепочки. Для основного (базис-) наркоза.

2). Метилбарбитураты (СН₃-О) (гексобарбитол) – быстродействующие, с быстрым выходом, но с возбужд. эф-том.

3).Тиобарбитураты (Н-S) (тиопентал Na) - быстрое действие, гладкое начало сна с быстрым выходом изанестезии.

4). Метилтиобарбитураты (СН₃–S) - быстрое начало действия и очень быстрый выход (с очень высоким риском

развития возбуждающего эффекта).

.------------------------------------------------------------------------------------------

Тиопентал натрия

ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Сернистый пентабарбитон, желтоватого цвета порошок, горький на вкус, со слабым запахом чеснока, применяется в виде 1% (max.- 2.5 %) раствора, рН= 10,8, растворы слегка гипотоничны, можно хранить не более 24 часов. Коэффициент масло/вода 4,7.

ФАРМАКОЛОГИЯ: Вызывает анестезию при в/в введении ( начало в пределах 30 сек) - обычное время кровотока от места инъекции к мозгу (несколько сек), но время начала анестезии удлинено у больных со сниженным СВ.

ЦНС: Обладает депрессивным действием на ЦНС (включая угнетение спинальных рефлексов), мощный гипнотик, слабый анальгетик (поэтому хирургический уровень анестезии трудно достижим). Снижает интенсивность процессов метаболизма в ЦНС (↓потребление О₂ мозгом), что приводит вторично к снижению мозгового кровотока на 20-30% (это ведет к снижению ОЦК в мозге и в конечном итоге к снижению ВЧД). Сознание восстанавливается через 5-10 мин после однократной дозы. Субанестетические дозы тиопентала Na имеют антаналгетический эффект, т.е. снижают порог болевой чувствительности ( проявляется беспокойством в послеоперационном периоде). Депрессивное влияние более выражено на симпатическую, чем парасимпатическую систему, поэтому характерна брадикардия (хотя после индукции часто отмечается тахикардия, вызванная подавлением барорецепторов вследствие умеренной гипотензии и отчасти из-за снижения тонуса вагуса).

ССС: Оказывает депрессивное воздействие на сократимость сердца, снижает коронарный кровоток, вызывает периферическую вазодилатацию, особенно при быстром введении и высоких дозах. У больных с гиповолемией и ССС - заболеваниями может развиться глубокая гипотензия.

ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА: Депрессия дыхания возникает вследствие снижения чувствительности дыхательного центра к СО₂ (может быть короткий период апноэ, которому предшествуют несколько глубоких вдохов). Депрессия дыхания резко выражена, если в премедикацию включены опиоиды ( может возникнуть необходимость в ИВЛ). Затем спонтанное дыхание восстанавливается (поверхностное и ЧД реже,- но хирургическая стимуляция повышает эти параметры и повышает тонус гладкой м-ры бронхов, что может привести к бронхо-, ларинго-спазму).

СКЕЛЕТНАЯ МУСКУЛАТУРА: В высоких концентрациях, вследствие угнетения спинальных рефлексов, снижает тонус мышц (но прямого действия на нервно- вставочный синапс не оказывает, поэтому релаксация при мононаркозе тио-Na недостаточная, т.е. на разрез – реакция).

ОРГАНЫ ЗРЕНИЯ: На 40% снижает ВГД. Вначале зрачок расширяется, затем констрикция. Реакция на свет сохр. до III₃. Корнеальный, конъюнктивальный, ресничный рефлексы и рефлекс на поднятие в/века - отсутствуют.

ПЕЧЕНЬ, ПОЧКИ: Наблюдается незначительное и временное угнетение функций. М. б. стимуляция выработки микросом. печеночных ферментов, что приводит к повышению метаболизма и элиминации других препаратов.

МАТКА И ПЛАЦЕНТА: Не повышает и не угнетает тонус беременной матки. В больших дозах подавляет маточные сокращения. Проникает через плаценту.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: 75-85% связывается с белками плазмы (при гипопротеинемии, ацидозе и гипотрофии увелич. свободная фракция препарата, с которой связан наркотический эффект). Белковосвязывающее свойство зависит от рН и уменьшается при алкалозе. Вследствие высокой жирорастворимости и преимущественно - неионизированного состояния при рН организма быстро диффундирует в ЦНС. Восстановление сознания зависит от индивидуальных особенностей больного, дозы, частоты. Период полураспада (Т _1/2 ) = 11,5 + 6,0 час. Из-за особенностей метаболизма выражен синдром "похмелья", если препарат назначается 1-2 дня, наблюдается кумуляция. Элиминация у пожилых снижена => доза должна быть меньше. У больных с ожирением индукционная доза должна рассчитываться на основании оценки истинной мышечной массы, т.к. распределение и элиминация в жировую ткань низкая. Введение аминофиллина

5-6 мг/кг снижает глубину и длительность действия тио-Na.

ДОЗЫ И ПРИМЕНЕНИЕ: 1%(max 2,5%); 5%-опасен. Сначала вводится 50 мг - для контроля самочувствия, реакции больного, местной реакции сосудов. Индукционная доза: начальная ИД - 4-5 мг/кг, но вводить не быстрее, чем за 2 мин, вслед за этим через 30 сек должна быть потеря ресничного рефлекса. Если он сохранен, то добавить 50-100 мг препарата. Индукция легкая, плавная, больные могут чувствовать запах чеснока.

Максимальная доза – не больше 1000 мг (у детей – 30 мг/кг).

ДОЗЫ ТИОПЕНТАЛА Na В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА: 1-6 мес - 7 мг/кг;

6-12 мес - 5,5 мг/кг;

1-4 года - 4 мг/кг;

4-7 лет - 4,5 мг/кг;

7-16 лет – 4 -4,5 мг/кг.

СРЕДНИЕ ДОЗЫ ТИО- Na В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРЕМЕДИКАЦИИ И СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТА.

	ASA 1 (компенсир.)	ASA 11 (субкомпенсир.)	ASA 111 (декомпенсир.)
только атропин бензодиазепины легкие опиоиды (фентанил) тяжел. опиоды (морфин)	4 мг/кг 3,4 мг/кг 3,4 мг/кг 3,1 мг/кг	3,7 мг/кг 3,3 мг/кг 3,1 мг/кг 2,8 мг/кг	3,2 мг/кг 3,1 мг/кг 3,0 мг/кг 2,7 мг/кг

* У пожилых премедицированных пациентов ИД снижена на 30% и составляет 2,5-3 мг/кг.

* У пациентов с анемией, ожогами, низкой массой тела, злокачественными заболеваниями, уремией, язвенным колитом, кишечной непроходимостью, шоком ИД снижена на 20-25%, что составляет 1,5-2 мг/кг.

* У больных с ССС- заболеваниями и ослабленных субъектов дозу вводить очень медленно (гипотрофикам м. быть достаточно 50 мг, дополнительные дозировки - 25-100 мг).

* При гипотермии и циркуляторной недостаточности индукция удлиняется, поэтому дозы также уменьшают.

* Детям можно назначать в виде основного наркоза per rectum 4 мг/кг, сон 10-15 мин (контроль дыхания!).

* У пациентов с о. алк. интоксикацией дозу уменьшают, у страдающих хрон. алкоголизмом - увеличивают.

* У беременных, при операциях кесарева сечения не оказывает вредного влияния на плод (если ИД не > 6 мг/кг, т.к. 8 мг/кг уже оказывает угнетающее влияние на плод). Это объясняется особенностью плацентарного кровообращения и перераспределения тио-Na в организме матери и плода, что защищает плод от высокой концентрации барбитуратов (концентрация тио-Na в пуповине сразу после рождения в 1/2 раза меньше концентрации в крови у матери). Но нейро-поведенческие тесты у детей, матерям которых индукцию проводили тио-Na, хуже, чем у тех, где индукция была кетамином и эпидуральной анестезией.

КЛИНИКА НАРКОЗА ТИОПЕНТАЛОМ Na:

1 стадия (гипнотическая): -– 1-2 мин. (от введения до потери сознания). Эйфория, дезориентация, движение глазных яблок, угнетение дыхания, сохранена реакция на разрез.

2 стадия (повышения рефлексов): - от неск. секунд до 1-2мин. Возбуждения нет, лишь повышение глоточных и гортанных рефлексов, дыхательная аритмия (апноэ), сохранена болевая чувствительность.

Операцию нельзя начинать до хирургической стадии!!!

3 стадия (хирургическая): - снижена реакция на боль, центральная фиксация глазных яблок, зрачки умеренно расширены, вялая реакция на свет. С углублением наркоза дыхание становится поверхностным, диафрагмального типа, АД↓, мышечная гипотония.

1 уровень – снижена чувствительность на болевые раздражители при сохранении двигательных реакций. Дыхание ритмичное, пульс ускорен, АД повышено при болевых стимулах. Веки стиснуты, зрачки эксцентричны, повышено слезотечение.

2 уровень – отсутствие двигательных реакций в ответ на боль, дыхание учащено (при сильной боли могут быть дыхательные паузы), пульс ускорен, АД умеренно снижено, зрачки «оцентрованы», неск. расширены.

Можно начинать операцию!!!

3 уровень – нет реакции на боль, частое поверхностное дыхание, диафрагмального типа, мышечная гипотония, пульс малого наполнения (брадикардия, аритмия), стойкое снижение АД, зрачки расширены, глаза полуоткрыты. Дальнейшее углубление наркоза ведёт к остановке сердца и дыхания!!!

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

1. Гипотензия (особенно у гиповолемичных, шоковых больных, гипертоников) при быстром введении. Запрещено вводить сидя, только лежа!

2. Депрессия дыхания (особенно у больных с избыточной дозой и совместным назначением опиоидов) => ИВЛ!

3. Некроз тканей при около-венозном введении. Если возник - убрать иглу и ввести гиалуронидазу.

4. Может быть поврежден n.medianus.

5. Внутриартериальная инъекция - чаще в плечевую или локтевую артерию (клиника: жгучая боль, кисть и предплечье становятся белого цвета, дистальнее инъекции возникают волдыри, пятна (что обусловлено стойким спазмом артерий с выбросом адреналина), в артериолах образуются кристалы тио-Na => тромбоз => эндартериит, повреждение красных клеток, агрегация клеток => тромбоэмболия => ишемия => гангрена предплечья.

лечение: ввести папаверин - 20 мг в артерию и вену, блокада плечевого сплетения, гепарин).

6. Ларинго-, бронхоспазм (астматики!).

7. Аллергические реакции: от обычной кожной сыпи - до коллапса.

8. Тромбофлебиты - не очень часто.

ПОКАЗАНИЯ:1. Индукция.

2. Поддержание анестезии при коротких операциях (1,5-2 час).

3. Основной наркоз ректально.

4. Лечение эпистатуса.

5. У пациентов с глаукомой, закрытой ЧМТ (где необходимо снижение ВЧД).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Абсолютные: 1. Тумор, эпиглотит.

2. Обструкция дыхательных путей.

3. Порфирия (м.спровоцировать паралич ниж. двигат. нейрона и тяжелый стойкий коллапс).

4. Реакции гиперчувствительности в анамнезе.

ПРЕДОСТОРОЖНОСТЬ:

1. Все гиповолемические состояния, ИБС, заболевания миокарда, клапанные стенозы, констриктивный перикар-дит. Особенно опасна сердечная депрессия у больных с право-левым шунтом, т.к. это приводит к накоплению тио-Na в коронарных артериях.

2. У больных с тяжелыми заболеваниями печени: ↓ белк.-синтезир. ф-я => ↓ метаболизм => надо уменьшить дозу.

3. У больных с ХПН - нарушена связь с белками => доза медленно.

4. У больных с заболеваниями мышечной системы: myasthenia gravis, дистрофии.

5. У больных со сниженным основным обменом: микседема.

6. У беременных: избыточные дозы вызывают дыхательную и ССС депрессию плода, особенно если интервал между индукцией и рождением короткий.

7. Адренокортикальная недостаточность.

8. Старческий возраст, астма.

9. У амбулаторных больных, т.к. сонливость - 24 часа, нарушение концентрации внимания (водители машин!), которое усиливается, если в течение 24 часов после операции больной принимал алкоголь или другие препараты.

ФАРМАКОКИНЕТИКА БАРБИТУРАТОВ (на примере тиопентала Na)

Кривые распределения и перераспределения тиопентала: процентная концентрация тиопентала в центральном кровяном бассейне (central blood pool), внутренних органах (viscera), мышечной ткани (lean), жировой ткани (fat) после болюсного в/в введения. / Ronald D.Miller, Anesthesia, 3-rd Edition, v.1, p.228 /

100-- % дозы

-- кровеносное русло (central blood pool)

80 -- мышцы (lean)

--

60 -- внутренние органы (viscera)

--

40 --

--

20 -- жировая ткань (fat)

--

0 --

мин.

1/16 1/8 ¼ ½ 1 2 4 8 16 32 128 ∞

Рис. 1. Распределение дозы тиопентала в кровяном русле, внутренностях, мышечной ткани и жирах после быстрого внутривенного введения.

* внутренние органы: - если после в/в введения препарата в мозгу наивысшая концентрация достигается сразу (индукция в анестезию за неск. сек.) (т.к. мозг превосходно перфузирован и имеет относительно низкий объем), то во внутренних органах с обильным кровоснабжением (печень, почки) пик max-концентрации достигается к 30-90 сек. с последующим быстрым падением (эффект анестезии ограничивается - прекращается вследствие перераспределения препарата в ткани, имеющие относительно большой объем, но менее кровоснабжаемые (мышцы)).

* скелетная мускулатура: - несмотря на отн. большой объем и отн. обильное кровоснабжение max-уровень достигается к 32 мин, из-за бедности мышечной ткани липидами. У слабых субъектов (в связи с малоразвитой мускулатурой) меньше уровень накопления препарата => требуется меньшая доза.

*подкожная жировая ткань: - несмотря на ее высокое сродство к тио-Na, уровень концентрации анестетика начинает расти медленно, с более крутым подъемом со 128 мин (в связи с низким кровоснабжением жировой ткани), но за счет низкого кровоснабжения происходит и медленное выведение препарата (депонирование анестетика, пролонгирование его действия, что важно при анестезии у тучных больных). Через сутки после применения препарата 65-75% от всей находящейся в организме дозы находится в жировой ткани.

• костная система: -незначительное количество.