2. История открытия транквилизаторов

Биохимическая эра шизофрении начинается в 1952 г. Это год открытия нейролептиков, знаменательный для психиатрии так же, как 1492 год — год открытия Америки. Удивительно то, что с самого начала считали, что это открытие представляет подлинно научную революцию, сравнимую для возможностей познания человеческого мозга с революцией, которую Койре соотносит с коперниковской для познания земного мира. Хотя последствия этой революции, в частности, возможность предложить радикально новую модель шизофрении, появились только в течение следующих лет, когда в конечном счете с ошеломляющей быстротой началось исследование вновь открытого мира синапса.

Научный историк  Джудит Свэйзи  исследовала истоки этого революционного терапевтического новшества, имевшего место в этом году в Париже (некоторым образом аналогичное открытие будет сделано в Соединенных Штатах двумя годами позже, в 1954 г.) /209/. Как мы указывали в главе VII, французские психиатры уже во время Второй мировой войны использовали дериват фенотиазина, прометазин, исходя из его седативного действия на психически больных. В 1950 г. производившая его лаборатория синтезирует и предоставляет в распоряжение исследователей и клиницистов другой дериват фенотиазина — хлорпромазин, ставший первым нейролептиком. Он приобрел известность под своим экспериментальным наименованием 4560RP, или коммерческим — Ларгактил (аббревиатура от «широкого действия»; окончание — ил без какого-либо иного значения, кроме как поэтического, будет затем перенесено в коммерческие наименования многих лекарственных средств, одни из которых будут иметь сравнимое действие, другие — нет, но оно будет приписываться им в сознании публики по созвучию). Используя его вначале для анестезии, Лаборит, тогда флотский хирург, заметил, что этот фенотиазин оказывает на психику специфическое действие, вызывая безучастность, равнодушие, что привело его к мысли о возможности применения этого препарата в психиатрии. Психиатры тогда интересовались прогрессом в анестезии, потому что пропагандировалось применение общей анестезии при лечении электрошоком, и поэтому для лечения сном изыскивали препараты, позволяющие избежать применения барбитуратов; эти два лечебных метода тогда считались показанными при шизофренических психозах. После первого опыта использования хлорпромазина в психиатрии в военно-морском госпитале в Валь-де-Грас для больного, который не был шизофреником и который одновременно получал другие виды лечения, в госпитале Святой Анны Делау /1907-1988/ и Деникер открыли и продемонстрировали оригинальность этого препарата. Он использовался отдельно при продолжительном и непрерывном курсе лечения без цели вызвать гибернацию или для лечения сном. Хлорпромазин, как оказалось, оказывал специфическое действие на ряд психотических проявлений, в частности, на галлюцинаторную активность, т. е. на те, которые соответствуют параноидным формам шизофренических психозов. Тогда же оказалось, что лекарственное средство не оказывает воздействия на гебефренические проявления, согласующиеся с умственным снижением, или кататонические, сопровождающиеся психомоторным возбуждением. Школа госпиталя Святой Анны публикует с мая по июль 1952 г. серию сообщений, вызвавших значительный резонанс во всем мире: в конце года появились первые зарубежные публикации, ливанские и венские; в 1953 г. проводятся клинические опыты в Канаде и Соединенных Штатах. Все это делает возможным организацию в 1955 г. международного симпозиума, посвященного Ларгактилу, в самом месте его рождения, в госпитале Святой Анны в Париже. Делау и Деникер предложили в том же году в сообщении, адресованном Медицинской Академии, термин «нейролептики» (буквально — «который улавливает нерв») для обозначения нового семейства медикаментов, только что появившегося и быстро увеличивавшегося. Действительно, в 1954 г. уже родился маленький «брат» хлорпромазина — резерпин, рождение или возрождение которого совершилось в Соединенных Штатах. Фактически резерпин — это алкалоид, экстрагированный из раувольфии змеиной (Rauwolfia serpentina), растения, используемого в Азии с самой далекой древности против укусов змей. Отсюда его общепринятое название серпантин (или серпантэр), которое мы видим в качестве второго слова научного наименования и которое дал ему в XVIII в. французский ботаник Плюмиер, когда оно стало известным в Европе. Первая часть наименования этого препарата образована от фамилии Раувульф, другого ботаника, на этот раз немецкого предшественника, который в 1573-1574 гг. изучал азиатские лекарственные средства. Издавна это растение использовалось и как лекарственное средство против помешательства, откуда название, данное ему в Индии: «праглакадава» или «трава для помешанных». Индийские врачи выделили из него в 30-х годах основные алкалоиды, в том числе тот, который нас интересует — резерпин, — и показали, что он имеет гипотензивное и антипсихотическое действие. Таким образом, его присутствие объяснялось эмпирическим использованием раувольфии змеиной как «травы для помешанных» в традиционной медицине. Читатели серии комиксов о Тэнтэне (персонаж, придуманный Эрже в 1929 г. — прим. переводчика) знают эту традиционную индийскую фармакологию, потому что в начале альбома «Синий лотос» одного из персонажей укалывают маленькой стрелкой, отравленной снадобьем раджаиджах, «ядом, который вызывает помешательство».

Изучение антипсихотического действия резерпина или серпазила (фармацевтическая лаборатория, которая вывела его на рынок, включила в торговое название окончание — ил, ставшее символом антипсихотического эффекта) было продолжено в 1954 г. в Нью-Йорке, и Юте подтвердил это фармакологическое свойство. В дальнейшем после долгих дискуссий хлорпромазин будет признан более эффективным при продолжительном лечении нейролептиками шизофренических психозов, чем резерпин, которому, кроме того, будут приписывать при этом применении депрессогенный ятрогенный эффект; поэтому серпазил будет применяться в малых дозах только при лечении артериальной гипертензии.

Но уже в конце 1954 г. Н.Штек в сообщении на Медико-психологическом обществе /207/ отметил, что хлорпромазин и резерпин, помимо антипсихотического эффекта, который, как тогда полагали, является результатом воздействия на промежуточный мозг, имеют другое общее специфическое свойство — вызывать появление экстрапирамидного синдрома, сравнимого с тем, который свойствен болезни Паркинсона. Поскольку последнюю со времен  Харкот связывали с поражением полосатых тел, тоже локализованных в средней части мозга, то, без сомнения, в анатомической близости этих мозговых

структур видели и объяснение этого двойного действия. Между прочим, это соображение Делау и Деникер касается термина «нейролептики», обозначив вещества, которые одновременно оказывают воздействие на психотические проявления и вызывают явления экстрапирамидного синдрома. В это время американские авторы продолжали говорить вообще о «транквилизаторах», не делая различий между большими транквилизаторами, которые вызывают проявления паркинсоновского типа, и малыми транквилизаторами, которые не вызывают ничего подобного. Эти два действия казались настолько связанными между собой, что полагали, будто одно не наступает без другого и что можно соотносить и замерять нейролептический эффект по выраженности экстрапирамидных проявлений. В особенности это проявлялось в экспериментах над животными, поскольку никогда не удавалось вызвать у них искусственно экспериментальную шизофрению, позволяющую замерить собственно антипсихотический эффект лекарственного вещества.

Это повлечет за собой эпистемологический крен, потому что в тавтологическом определении будут квалифицировать как «психотические», если не шизофренические, симптомы, которые устраняют вещества, рассматриваемые как нейролептики по причине экстрапирамидного синдрома, который они вызывают.

В дальнейшем Делау и Деникер предложат первую классификацию (потом было много других) совокупности веществ, называемых психо-тропными, т. е. имеющих тропизм и способных видоизменить психическую деятельность, не предрешая типа этого изменения. Эта классификация основана на понятии психической напряженности ПиерреЖанет, учителя Делау.Делау писал: «В память об уроках Жанетя предложил обозначать термином «психолептики» медикаменты, понижающие психический тонус и подавляющие психическую напряженность. Одни действуют, уменьшая время бодрствования, — это снотворные средства; другие угнетают основной эмоциональный тонус — это транквилизаторы, большие, как нейролептики, или малые. В противоположность психолептикам, можно назвать психоаналептиками (от греч. префикса ана-, который означает «вверх») медикаменты, повышающие психический тонус и вызывающие увеличение психической напряженности». Таким же образом по отношению к психолептикам в 1961 г. будет дано определение психодислептиков, которые отклоняют психическую активность в сторону бредового искажения действительности, среди которых встречается ряд веществ, нами уже упоминавшихся: гашиш — романтиков, пейотль — сюрреалистов и «кислота» (ЛСД 25) — хиппи. Здесь речь идет о психофармакологии в строгом смысле слова, потому что систематическое распределение наркотиков основывается на их действии на психику. В дальнейшем — мы это увидим — они будут определяться по биохимическому или нейрофизиологическим критериям.

Один предшественник, берлинский фармаколог Луис Левин /1850-1929/ предложил в 1924 г. классификацию «ядов рассудка» в ставшем классическим сочинении «Фантастика», где он различал пять больших категорий:

1) эйфорические или утоляющие эмоциональную боль;

2) галлюциногенные вещества, или психоделические наркотики (мы подчеркиваем — это синоним психодислептиков  Делау);

3) опьяняющие вещества;

4) гипнотики или снотворные вещества; I 5) возбуждающие средства.

Здесь речь идет только о веществах, способных вызвать психические расстройства, а не (за исключением некоторых гипнотиков или опьяняющих анестетиков) о наркотиках, использующихся в лечебных целях, в частности, относящихся к так называемым психоделическим. В своем добавлении к переизданию французского перевода рассматриваемого труда в 1970 г. /137/ Джен Тюилиер приводит длинный список открытых с 1924 по 1970 гг. многочисленных психоделиков, вызывающих фармакопсихозы. Мы уже упоминали те из них, которые вызывают состояния, более или менее клинически напоминающие шизофренические психозы, — это ЛСД, дериваты амфетамина, мескалин. Для Тюилиер «структурная аналогия мескалина с адреналином и индоловыми дериватами в 1956 г. лежала в основе классических гипотез Осман, Хоффер, Ринкель о биохимическом патогенезе психозов» /137, с. 342/.

Если мы излагаем сжатыми в несколько страниц эти данные, то не для того, чтобы написать главу истории психофармакологии, уже написанную. В частности, лично Деникер описал историю открытия нейролептиков. Не это является нашей темой. Нам важно заострить двойной вопрос, который эти данные поднимают в отношении шизофрении. Почему некоторые вещества, психодислептики, вызывают проявления, чрезвычайно напоминающие некоторые отдельные формы эндогенного психоза? Почему другие вещества, нейролептики, устраняют клинические проявления этих же самых форм? Можно ли вывести из ответа на эти вопросы новую модель шизофрении, модель биохимическую или, лучше сказать, мы увидим почему — синаптическую.

1.3. Классификация Анксиолитики классифицируются по химическому строению.

• I. Производные бензодиазепина: хлозепид (элениум), сибазон диазепам, реланиум, седуксен, феназепам, нозепам (тазепам, оксазепам), лоразепам, бромазепам, мезапам (медазепам, рудотель), гидазепам, клобазепам, альпразолам (анзолам), тетразепам.

• II. Карбаминовые эфиры замещенного пропандиола: мепротан (мепробамат).

• III. Производные дифенилметана: амизил.

• IV. Транквилизаторы разных химических групп: оксилидин, мебикар, триоксазин, тофизопам (грандоксин).

1.4. Механизмы действия транквилизаторов до сих пор недостаточно ясны. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об уменьшении под влиянием транквилизаторов возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций и торможение взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. В нейрохимическом аспекте разные транквилизаторы различаются по особенностям действия. Влияние на норадренергические, дофаминергические и серотонинергические системы выражено у них в относительно слабой степени. Вместе с тем бензодиазепиновые транквилизаторы активно воздействуют на ГАМК-ергические системы, потенцируя центральное ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты. В клетках центральной нервной системы обнаружены специфические бензодиазепиновые рецепторы (и их подгруппы), для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Природа эндогенного лиганда для этих рецепторов окончательно не выяснена. Существует тесная связь между бензодиазепиновыми рецепторами и ГАМК-рецепторами. Производные дифенилметана (амизил) активно влияют на холинергические системы мозга, в связи с чем их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола (мепротан и др.) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают. По мере возрастания транквилизирующего действия препараты распределяются следующим образом: триоксазин, мепротан, амизил, нитразепам, оксазепам, мезапам, хлозепид, диазепам, феназепам, лоразепам. Наиболее часто в медицинской практике применяются производные бензодиазепина. Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам, диазепам, нозепам (оксазепам), лоразепам, альпразолам. Седативно -гипнотическое действие выражено у нитразепама, альпразолама, флунитразепама, триазолама, поэтому они имеют основное применение в качестве снотворных средств. Мидазолам используется в качестве средства для наркоза. Снотворное действие оказывают также феназепам, сибазон, хлозепид и нозепам. Выраженное противосудорожное действие оказывает клоназепам. Миорелаксантное действие оказывают феназепам, сибазон и лоразепам. При мышечных контрактурах применяют тетразепам. "Дневной" транквилизатор - медазепам. Производные бензодиазепина хорошо растворимы в жирах, в связи с чем они практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, равномерно распределяются в тканях, проходят через плацентарный барьер и в грудное молоко. Длительность действия многих производных бензодиазепина определяется в значительной степени их биологически активными метаболитами, время полувыведения которых из организма часто более продолжительно, чем у исходных соединений. Так, Т1/2 диазепама колеблется от 20 до 80 ч, тогда как Т1/2 главного активного метаболита диазепама - кордиазепама составляет от 80 до 200 ч, чем в значительной степени объясняется наличие у диазепама выраженного последействия после его однократного приема и сохранения терапевтического эффекта после прекращения его систематического употребления. Амизил относится к центральным холинолитикам, обладает спазмолитическим, противогистаминным, антисеротониновым, местноанестезирующим и противокашлевым действием. Оксилидин обладает неглубоким седативным эффектом, его назначают при тревожно-депрессивных состояниях, связанных с нарушением мозгового кровообращения, гипертонической болезни. Мебикар часто назначают при лечении от табакокурения (в комплексной терапии). Триоксазин оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активацией и некоторым повышением настроения без сонливости и заторможенности. Анксиолитики применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, для премедикации перед проведением хирургических вмешательств, при бессоннице, эпилепсии, столбняке (как противосудорожное средство).