Введение

Клиническая фармакология занимает важное место в подготовке врача, так как вооружает его методологией фармакотерапии.

Данные методические указания составлены согласно учебной программе по клинической фармакологии.

В каждой методической разработке изложены – цель занятия, перечень необходимых знаний, умений и практических навыков, вытекающих из квалификационной характеристики выпускника медицинского вуза. Наряду с этим приводится перечень контрольных вопросов для самопроверки знаний, самостоятельного освоения практических навыков.

Итоги самостоятельной работы должны быть отражены в протоколах занятий, прорецензированы, разобраны и оценены преподавателем. Кроме этого в методических разработках приводятся ситуационные задачи, тесты, список литературы.

Методические разработки призваны помочь студентам медицинского факультета в усвоении программных требований по клинической фармакологии.

Клинико-фармакологическая характеристика ЛС дана в следующей последовательности: химический состав; фармакодинамика (механизм, избирательность действия, дозирование); фармакокинетика (способ применения, распределение в органах и тканях, биотрансформация, пути выведения); показания, противопоказания, меры предосторожности, клиническое предназначение, взаимодействие с другими ЛС, фармакогенетика; мутагенность; канцерогенность; фертильность; тератогенность; триместры беременности; лактация; хронофармакология; побочные реакции; токсикология (острая, хроническая токсичность).

Названия ЛС указаны: вне скобок - непатентованные международные, в скобках - коммерческие (фирменные).

Условные сокращения

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

КФ - клиническая фармакология

амп. - ампула (-ы)

в/в - внутривенно

в/м - внутримышечно

д/инф - для инфузий

д/ин - для инъекций

капс. - капсула (-ы)

п/к - подкожно

порош. - порошок

р-р - раствор

супп. - суппозитории

табл. - таблетка (-и)

фл. - флакон (-ы)

ЛС - лекарственные(-ое) средства (-о)

МЕ - международные единицы

ПР/ПД - побочная реакция/побочное действие

РД - разовая доза препарата

СД - суточная доза препарата

УЕ - условные единицы

Раздел I. Методические рекомендации к практическим

ЗАНЯТИЯМ СТУДЕНТОВ V КУРСА МЕДИЦИНСКОГО

ФАКУЛЬТЕТА («ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО», «ПЕДИАТРИЯ»,

«МЕДИКО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ДЕЛО»)

Тема 1. Общие принципы клинической фармакологии: клиническая фармакокинетика, фармакодинамика лекарственных средств.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГиЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОБОСНОВАНИЮ ВЫБОРА, РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ, ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Общие принципы клинической фармакологии: клиническая фармакокинетика, фармакодинамика.

Актуальность темы.

Количество ЛС, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано и внесено в Государственный реестр около 12000, в ФРГ и Великобритании — более 50 000 ЛС, а общее количество, имеющихся в разных странах препаратов и различных их комбинаций превышает 200 000. Число ЛС особенно быстро возросло за последние годы. Еще 20-30 лет тому назад 60-80% применяющихся в настоящее время препаратов не были известны или не использовались.

В связи со столь значительным расширением и динамизмом медикаментозной терапии эта проблема за последние годы привлекает все большее внимание мирового сообщества с целью: сделать лечение возможно более оптимальным и безопасным. При этом следует отдавать себе отчет в том, что процессы создания, изучения, производства, широкого применения лекарств должны быть достаточно связаны, а специалисты в каждой из этих областей - в достаточной степени понимать друг друга. Это привело уже в наши дни к формированию интегрирующей дисциплины – фармацевтической медицины, которая успешно развивается.

Мотивационная характеристика темы.

Выделение в самостоятельное направление и развитие клинической фармакологии во второй половине ХХ века было мотивировано рядом обстоятельств, важнейшими из которых явились:

• бурное развитие фарминдустрии, повлекшее появление на фармацевтическом рынке десятков тысяч новых лекарств;

• осознание медицинской общественностью необходимости создания принципов применения лекарственных средств, строго регламентированных и основанных на научно доказанных фактах.

Господство эмпирической фармакотерапии, основанной на переносе экспериментальных данных фундаментальной фармакологии в клиническую практику, приводило к использованию малоэффективных и часто небезопасных препаратов и не позволяло оценивать отдаленный прогноз того или иного медикаментозного вмешательства. Более того, примат положения «кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит» явился причиной определенного парадокса в медицине — бурного развития методов диагностики с появлением десятков новых врачебных специальностей при практическом отсутствии надежных руководств по лечению больных в конкретных клинических ситуациях. Многочисленные справочники и монографии по фармакологии и фармакотерапии содержали (и содержат) сведения о химическом составе, механизмах действия лекарств, и неких усредненных правилах их применения.

В то же время, положение «лечить не болезнь, а больного» всегда было отличительной чертой отечественной медицинской школы и наиболее полно отвечало потребностям врачевания. Наконец, ряд трагедий, связанных с бесконтрольным применением медицинских препаратов (фокомиелия новорожденных при приеме талидомида беременными женщинами, случаи венозной тромбоэмболии, ассоциированные с применением гормональных оральных контрацептивов, нарушение биоценоза при активной терапии антибактериальными средствами и др.) обусловил выработку свода положений медицины, основанной на доказательствах. Эти и многие другие вопросы призвана решать клиническая фармакология, которая определяется как наука, изучающая взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека, и служит основой для проведения рациональной фармакотерапии. Под последней понимается «назначение больным лекарственных средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества» (ВОЗ). Таким образом, клиническая фармакология есть фармакология у постели больного.

Клиническая фармакология – это совокупность научно-обоснованных принципов рационального выбора ЛС для терапии данного заболевания или синдрома и индивидуального подбора фармакологических препаратов данному больному, призванных дополнить эмпиризм в фармакотерапии, а также совокупность методов контроля терапевтической эффективности и безопасности лекарств.

Её развитие во всём мире прошло ряд этапов, которые могут быть представлены следующим образом:

1960 — 1970 гг. проведение клинических испытаний, мониторинг нежелательных лекарственных реакций, изучение фармакокинетики.

1970 — 1980 гг. изучение взаимодействия лекарств, фармакогенетики, терапевтический мониторинг, улучшение методов оценки эффективности, совершенствование методологии исследований ЛС.

1980 — 1990 гг. фармакоэпидемиология, регистрация побочных эффектов, индивидуальное дозирование лекарств, информация о лекарственном препарате, контроль лекарственной терапии в клинике.

1990 — 2000 гг. молекулярная фармакогенетика, оценка дозирования лекарственных средств, фармакокинетическая оптимизация эффектов, доказательная фармакотерапия и фармакоэкономика.

По Вотчалу (основоположнику клинической фармакологии) – клиническая фармакология – наука о действии лекарств на больного человека; это фармакологическое мышление у постели больного. Лозунг клинической фармакологии: «Поменьше лекарств – только совершенно необходимые».

По очень точному выражению Б.Е. Вотчала, клиническая фармакология является «образом мышления врача» независимо от его специальности.

От экспериментальной фармакологии клиническая фармакология - отличается тем, что, основываясь на её данных, изучает действие тех или иных ЛС на больного человека, больше того – на данного больного. Клиническая фармакология отличается тем, что мышление идет не столько по линии нозологии, сколько по деталям патогенеза.

Клиническая фармакология тесно связана с другими областями медицины и биологии. Так, раскрытие этиологии и патогенеза многих заболеваний позволяет не только создать необходимый лекарственный препарат, но и разработать рациональные методы его применения. Благодаря успехам аналитической химии и разработке высокочувствительной аппаратуры стало возможным определение в тканях и жидкостях организма ничтожно малых концентраций лекарственных веществ, исследование их биотрансформации и выведения из организма.

В разных странах положение клинической фармакологии как науки неодинаково. В некоторых из них она выделена в отдельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи. В других — клиническая фармакология как наука не существует. Однако в настоящее время стало очевидно, что каждый врач независимо от специализации должен хорошо знать основы клинической фармакологии.

Основными разделами клинической фармакологии являються:

• фармакодинамика;

• фармакокинетика;

• фармакотоксикодинамика;

• методы контроля эффективности и безопасности ЛС;

• взаимодействие препаратов при их совместном применении;

• влияние пищи на фармакокинетику лекарственных средств и др.;

• изучение особенности действия лекарственных веществ в различных условиях (пожилой возраст, беременность и т.п.);

• фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества;

• методы клинического испытания лекарств.

Основные задачи клинической фармакологии:

	клинические испытания новых фармакологических средств;
	клинические исследования и переоценка старых препаратов;
	совершенствование лекарственной терапии путем разработки рациональных методов эффективного и безопасного применения ЛС;
	организация информационных служб по лекарственным препаратам и консультационная помощь различным специалистам;
	обучение студентов и врачей – объединить фармакологию, патофизиологию и клинические дисциплины в единое целое – основная образовательная цель клинической фармакологии.

На практике клинический фармаколог занимается решением следующих вопросов:

	выбор ЛС для лечения конкретного больного;
	определение наиболее подходящих лекарственных форм и режима их применения;
	выбор пути введения препарата;
	мониторное наблюдение за действием ЛС;
	предупреждение и устранение побочных реакций и нежелательных последствий взаимодействия лекарственных веществ.

• участие клинических фармакологов в работе экспертных органов, ответственных за испытание и применение лекарственных средств;

• исследование особенностей потребления лекарств – фармакоэпидемиология и фармакоэкономика.

Одной из наиболее важных задач клинической фармакологии является формирование у студентов и врачей клинического мышления в отношении использования ЛС для лечения конкретного больного с учетом, с одной стороны, множества факторов, характеризующих его состояние и индивидуальные особенности, а, с другой – свойств и особенностей ЛС.

Прежде чем назначить лечение, врач должен ответить себе на следующие вопросы.

• Каких конкретно изменений в состоянии больного он хочет добиться?

• Какие ЛС могут оказать желаемое действие?

• Какой препарат наиболее подходит данному больному?

• Каким образом применить препарат, чтобы действие его было наиболее эффективным?

• Какие побочные реакции может вызвать препарат, может ли он навредить больному?

• Каково соотношение возможных пользы и вреда при использовании ЛС?

В конечном итоге эффективность и безопасность фармакотерапии зависят от умения врача правильно оценить все эти факторы, которое должно основываться на глубоких знаниях как клинической медицины, так и экспериментальной фармакологии.

Лекарственное средство — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного. Для обозначения препаратов, еще не разрешенных к применению в качестве лекарственных препаратов, применяют термин “фармакологическое средство” — вещество с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.

В настоящее время для обозначения лекарственных средств применяют два вида названий:

1) международные непатентованные названия, которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях — сборниках стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств;

2) торговые, или фирменные названия, которые являются коммерческой собственностью фармацевтической фирмы.

Один и тот же препарат, производимый различными фирмами, может иметь множество названий. Например, транквилизатор диазепам выпускается под названиями “валиум”, “седуксен”, “сибазон” и т.д. Некоторые лекарственные средства имеют более 100 торговых названий (например витамин В₁₂). Обычно на упаковке лекарственного препарата приводится как фирменное, так и международное, непатентованное название.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Этиотропная терапия направлена на устранение причины болезни, например, применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях или антидотов при отравлениях токсическими веществами.

Патогенетическая терапия направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство лекарственных препаратов оказывают именно патогенетическое действие — гипотензивное, антиаритмическое, противовоспалительное, психотропное и т.д.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Однако в некоторых случаях (например, при инфаркте миокарда) они могут существенно влиять на течение патологического процесса, по сути дела оказывая патогенетическое действие.

Заместительная терапия проводится при недостаточности естественных биологически активных веществ. К средствам заместительной терапии относят ферментные препараты, гормоны и их аналоги, витамины, которые, не устраняя причины заболевания, могут обеспечить нормальную жизнедеятельность организма в течение многих лет. Например, препараты инсулина.

Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний. К профилактическим средствам относят некоторые противовирусные, дезинфицирующие препараты.

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания лекарственных веществ в биологических средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.

Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях ЛС.

Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.

Одним из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, считают концентрацию ЛС на уровне рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. В эксперименте было доказано, что в большинстве случаев между концентрацией препарата в крови и его содержанием в области рецептора существует корреляция.

В связи с этим для определения фармакокинетических параметров изучают содержание ЛС в крови. Для того чтобы получить соответствующее представление о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, отслеживают изменения концентрации ЛС в плазме крови на протяжении длительного времени. Содержание препаратов в плазме крови определяют методами жидкостной или газожидкостной хроматографии, с помощью радиоиммунного или иммуноферментного анализа и другими способами.

На основании полученных данных строят график. На оси абсцисс отмечают время от начала исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛС в плазме крови (в соответствующих единицах).

Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 1).

Время после введения 

Концентрация лекарственного вещества (С) - это ее количество в определенном объеме крови в конкретный момент времени после введения в организм.

Константы скорости элиминации (К_el), абсорбции (К_а) и экскреции (К_ex) – характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Период полувыведения (Т_1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т_1/2= 0,693/К_el).

где Т_1/2 – период полувыведения; 0,693 – коэффициент, который является логарифмом от 2; V_d - объем распределения; Сl - общий клиренс.

Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации ЛВ в крови за единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови. Константа элиминации зависит от периода полувыведения:

Период полуабсорбции (Т_1/2а) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в системный кровоток; пропорционален скорости абсорбции (Т_1/2а = 0,693/К_а).

Константа абсорбции (К_а) - характеризует скорость всасывания ЛВ в организме человека или животного. Константа абсорбции зависит от периода полувыведения:

Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения.

Период полураспределения (Т_1/2,a) — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями.

Кажущаяся начальная концентрация (С₀) — концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям.

Равновесная концентрация (С_ss) — концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (С_ssmax) и минимальную (С_ssmin) равновесные концентрации.

Объем распределения препарата (Vd - volume of distribution) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. V_d (V_d= D/C₀) — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С₀).

Общий клиренс препарата (Cl_t) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата.

где Сl – общий клиренс; D – доза введенного препарата; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.Выделяют почечный (Cl_r) и внепочечный (Cl_er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.

Площадь под кривой “концентрация — время” (AUC - area under the curve)— площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = C₀/K_el). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUC_t, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC₈.

Абсолютная биодоступность (f) — часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC’/AUC)(D/D’) после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”.

Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - это соотношение количества ЛВ, поступающего в кровь при введении его в различных лекарственных формах (или ЛС разных фирм). Если лекарственные препараты демонстрируют схожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентны.

ВСАСЫВАНИЕ — процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральном введении (рис. 2):

• пассивная диффузия;

• активный транспорт;

• фильтрация через поры;

• пиноцитоз

Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую оболочку пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции отличается в различных отделах ЖКТ.

Q - молекула лекарственного вещества

После прохождения через стенку желудка и/или кишечника лекарственный препарат поступает в печень. Некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным изменениям (“эффект первичного прохождения”). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции, для достижения достаточного эффекта дозы некоторых препаратов (пропранолола, аминазина, опиатов) при приеме их внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени.

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке — 5-6, а в тонкой и толстой кишках — около 8. Кислоты легче всасываются в желудке, а основания — в тонкой или толстой кишке.

Под действием кислой среды желудка некоторые лекарственные средства, в частности бензилпенициллин, могут разрушаться.

На лекарственные препараты оказывают также действие ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать белки и полипептиды (АКТГ, вазопрессин, инсулин и т.д.), а также некоторые другие вещества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот в свою очередь могут ускорить всасывание лекарственных средств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.

На всасывание лекарственных веществ влияют также моторика желудочно-кишечного тракта, объем и состав пищи, количество принимаемой жидкости, интервал времени между едой и приемом препаратов. Так, молоко нарушает всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты.

Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 ¯, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии. Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:

, , где

[А¯], [ВН⁺] – молярные концентрации ионизированных,

[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;

рН – кислотно-основной показатель среды;

рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.

Из уравнения видно, что с увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.

Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.

Основные пути введения лекарственных средств.

Энтеральный путь

ЛС чаще всего вводят в желудочный тракт (через рот или прямую кишку).

Достоинством этого пути является удобство применения (не требуется помощь медицинского персонала), а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. Лекарственные препараты, вводимые энтерально, могут оказывать как местное (некоторые противомикробные и противоглистные средства), так и системное действие.

Прием внутрь через рот (per os). При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать ЛС, которые хорошо всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в желудочно-кишечном тракте, наоборот, используют лекарственные средства, которые плохо всасываются, что позволяет получить хороший эффект при отсутствии системных побочных реакций. При тяжелом течении некоторых заболеваний, например, дизентерии, желательно, чтобы концентрация лекарственных средств была высокой как в просвете кишечника, так и в крови.

Недостатками перорального пути применения ЛС при необходимости получения системного эффекта являются следующие: относительно медленное развитие терапевтического действия; возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания; влияние пищи и других ЛС на всасывание; невозможность применения лекарственных веществ, плохо абсорбирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника (например, стрептомицина) и разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин и т.д.) или при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие. Введение ЛС через рот невозможно или очень неудобно при рвоте и бессознательном состоянии больного.

В нутрь лекарственные вещества вводят в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль. Чтобы предотвратить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ на слизистую оболочку желудка, используют таблетки, покрытые пленками, устойчивыми к действию желудочного сока, но распадающимися в щелочной среде кишечника. Имеются лекарственные формы (таблетки с многослойными оболочками и т.п.), обеспечивающие постепенное, длительное высвобождение действующего начала, что позволяет пролонгировать терапевтическое действие препарата.

Следует помнить о том, что некоторые таблетки и капсулы в случае их приема больными в положении лежа могут задерживаться в пищеводе и вызывать его изъязвление, особенно у пожилых людей, у которых нарушена перистальтика. Для профилактики этого осложнения таблетки и капсулы следует запивать большим количеством воды.

Применение под язык (сублингвально). Слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в системный кровоток и начинают действовать через короткое время. Сублингвально особенно часто применяют нитроглицерин для купирования приступов стенокардии, а также нифедипин и клофелин при гипертонических кризах. При сублингвальном применении ЛС не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень, что позволяет избежать его биотрансформации.

Препарат следует держать под языком до полного рассасывания. Проглатывание его части со слюной снижает преимущества этого пути введения лекарственных средств.

Парентеральный путь

Способы применения ЛС, при которых они не вводятся в желудочно-кишечный тракт, называются парентеральными. К парентеральным способам относятся различные виды инъекций, ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.

Внутривенное введение. Введение ЛС в вену обеспечивает быстрое наступление и точное дозирование эффекта; быстрое прекращение поступления препарата в кровяное русло при возникновении побочных реакций; возможность введения веществ, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта или раздражают его слизистую оболочку.

При внутривенном введении лекарственных средств следует соблюдать предосторожность. Прежде чем вводить препарат, необходимо убедиться в том, что игла находится в вене. Попадание лекарственного вещества в околовенозное пространство может сопровождаться сильным раздражением, вплоть до некроза тканей. Некоторые препараты, например сердечные гликозиды, вводят очень медленно, так как быстрое повышение их концентрации в крови может быть опасным.

Время кровотока от вен верхних конечностей до языка составляет 13±3 с. Для большинства лекарственных средств время введения, равное 4-5 таким циклам, достаточно для равномерного растворения препарата в крови. При длительном лечении возможно возникновение венозного тромбоза. Внутривенное введение является также основным путем инфицирования вирусами гепатита В и иммунодефицита человека.

Внутриартериальное введение. Для лечения заболеваний некоторых органов (печень, конечности) ЛС, которые быстро метаболизируются или связываются тканями, вводят в артерию. При этом высокая концентрация препарата создается только в соответствующем органе, а системного действия удается избежать. Следует помнить, что возможный тромбоз артерии является значительно более серьезным осложнением, чем тромбоз вены.

Внутримышечное введение. При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта (растворимые лекарственные вещества всасываются в течение 10-30 мин). Таким образом можно применять ЛС, оказывающие умеренное раздражающее действие, а также депо-препараты. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл.

Подкожное введение. При подкожном введении всасывание ЛС, а следовательно, и проявление терапевтического действия происходит медленнее, чем при внутримышечном и внутривенном введении. Однако эффект сохраняется более длительно. Подкожно введенные вещества плохо всасываются при недостаточности периферического кровообращения (например, при шоке).

Ингаляция.  Путем ингаляций ЛС вводят в виде аэрозолей (b-адреномиметики), газов (летучие анестетики) и порошков (хромогликат натрия). При ингаляционном введении ЛС быстро всасываются и оказывают местное и системное действие. При использовании газообразных веществ прекращение ингаляции ведет к быстрому прекращению их действия (эфир для наркоза, фторотан). При вдыхании аэрозоля достигается высокая концентрация лекарственного средства в бронхах (беклометазон, сальбутамол) при минимальном системном эффекте. Ингаляционным путем невозможно применение раздражающих ЛС. Следует помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных препаратов, например, средств для наркоза, на окружающих людей. Кроме того, при ингаляциях лекарственные вещества поступают сразу в левые отделы сердца через легочные вены и могут оказать кардиотоксическое действие.

Интратекальное введение. Для непосредственного действия на ЦНС ЛС вводят в субарахноидальное пространство. Так применяют местные анестезирующие средства для спинномозговой анестезии. Этот путь используется также в тех случаях, когда необходимо создать высокую концентрацию вещества (например, антибиотика) в субарахноидальном пространстве.

М естное применение. Нанесение ЛС на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта. Однако некоторые ЛС при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаз и даже кожу могут всасываться и оказывать системное действие. Например, длительное нанесение на кожу глюкокортикоидов приводит к возникновению у больного побочных реакций, подобных таковым при пероральном применении этих препаратов.

В последнее время разработаны особые лекарственные формы, которые фиксируются клейким веществом на коже и обеспечивают медленное и длительное всасывание лекарственного средства, за счет чего увеличивается продолжительность его действия. Таким путем вводятся, например: нитроглицерин, скополамин.

Электрофорез. Метод основан на использовании гальванического тока для переноса лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоко расположенные ткани.

Распределение лекарственных веществ в организме - движение вещества от места всасывания до места действия и, далее, до места элиминации.

Степень тканевой проницаемости для лекарственных средств зависит от ряда факторов: величины концентрации препарата в крови, степени их связывания с белками плазмы, межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней, скорости проникновения через различные биомембраны, скорости кровотока в тканях, наличие тех или иных патологий, изменяющих эти показатели (уровень или структуры сывороточных и тканевых белков, с которыми связываются данные лекарства, мембранной проницаемости, кровотока в месте инфекции и т. д.). Характер распределения ЛС определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть ЛС в первые минуты после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются — сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение ЛС мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций ЛС в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов. Важным фактором, определяющим распределение ЛС, является скорость его диффузии в различные ткани. Легко и быстро происходит диффузия в интерстициальную ткань. Капилляры хорошо проницаемы и для водорастворимых, и для жирорастворимых веществ, поэтому водорастворимые препараты (например, стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально. Они хорошо проникают во внеклеточные области, но не оказывают действия на ЦНС и другие органы, попасть в которые вещество может только преодолев мембранные барьеры. Растворимые в жирах препараты (например, газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области. ГЭБ образуют непрерывный эндотелий капилляров, клетки которого соединены обширными плотными контактами, которые, почти полностью перекрывают щели и очень плотная базальная мембрана, окружающая капилляры.

Проницаемость мозговых оболочек повышена в раннем детском и старческом возрасте, при остром воспалительном процессе, снижена - при образовании капсулы фибрина вокруг абсцесса мозга. Отмечают высокие концентрации как в ткани мозга, так и в гнойном содержимом абсцессов високолипофильних препаратов, слабо связывающихся с сывороточными белками, а также лекарств с низкой молекулярной массой (левомицетин, метронидазол, клиндамицин, фузидиевая кислота) .

В норме лекарства сравнительно плохо проникают в глубокие слои глаза. Даже при местном применении, когда концентрация в тканях глаза выше, чем при парентеральном введении, определить препарат, например, в стекловидном теле не всегда удается.

В проникновении препаратов через плевру играют роль разные факторы: связывание с белками крови, молекулярная масса лекарств, их липофильность, связывание с рецепторами клеточных мембран.

Как известно, в норме кровь матери и плода не смешивается, между ними существует плацентарный барьер. Механизмы трансплацентарного переноса аналогичны механизмам проникновения через другие барьеры - пассивный транспорт, облегченная диффузия, активный транспорт, эндоцитоз; некоторые низкомолекулярные вещества могут проходить через водные поры в плаценте. Гидрофильные и ионизированные молекулы лекарства очень слабо проникают через плаценту. Множество нейтральных веществ, слабые кислоты или основания в большей или меньшей мере проходят через плаценту, вызывая у плода эмбриотоксическое или специфическое фармакологическое действие.

Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей

Многие ЛС обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связывание ЛС с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны. Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части ЛС находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда ЛС накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания ЛС с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани.

Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарности этих центров и характера химических связей, возникающих при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.

Степень связывания белков с лекарствами зависит от следующих факторов:

1) количества различных типов, связывающие макромолекулы;

2) концентрации макромолекул каждого типа;

3) способности связывать или «родства» активного центра белка и лекарственного препарата;

4) наличие конкурирующих химических соединений экзогенного характера;

5) физико-химического состояния крови: рН, температуры, ионного состава, вязкости, осмотического давления.

Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань - тетрациклин и т. д.

Нарушение связывания ЛС наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.

Основные белки крови, связывающие ЛС

Основным показателем распределения является объем распределения (Vd - volume of distribution).

Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода - оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот.

Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы.

Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.

Поскольку ЛС, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая - с высоким печеночным клиренсом, вторая - с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток.

Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы - возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания.

В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях.

Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом.

Микросомальная биотрансформация

В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем, осуществляющих окисление разнообразных ксенобиотиков (греч. “xenos” — чужой, “bios” — жизнь), т.е. веществ, чужеродных для организма человека. К их числу относится большинство лекарственных средств. Микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и связываются с одним из цитохромов системы Р₄₄₆-Р₄₅₅ (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р₄₅₀). Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы. Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р₄₅₀, количеством различных форм цитохрома Р₄₅₀ и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса “препарат — цитохром Р₄₅₀”. Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов.

Д альнейшее окисление ЛС происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода. Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов и деалкилирования.

Конъюгация ЛС с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из основных путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.

ЛС могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р₄₅₀. К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал,вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н₂-цитохром Р₄₅₀-редуктазы, цитохрома Р₄₂₀, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм ЛС в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

ЛС, биотрансформация которых в организме ускоряется под влиянием индукторов ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.

При пероральном применении ЛС, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин — ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.

Метаболизм ЛС до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют “эффектом первого прохождения”. Степень метаболизма ЛС при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если ЛС применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы ЛС ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.

ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Различают несколько путей выведения (экскреции) ЛС и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение с мочой

Для оценки скорости выведения лс с мочой определяют его почечный клиренс. ЛС выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом ЛС проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть лс реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие ЛС активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных ЛС нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, которые выводятся с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Канальцевая секреция органических кислот может быть блокирована пробенецидом, что приводит к увеличению периода их полувыведения. рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований. Первые быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а вторые — при кислой.

Выведение с желчью

Из печени ЛС в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем ЛС или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение ЛС с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.

Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда.

Выведение с грудным молоком

Многие ЛС могут выводиться с грудным молоком. В некоторых случаях количество поглощаемого с молоком ЛС может представлять опасность для ребенка. Реакция грудного молока несколько более кислая (рН7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды. Фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.

Биологическая доступность лекарственных средств

Для оказания терапевтического эффекта ЛС должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д. ) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д. ) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы ЛС попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают  абсолютную и относительную биодоступность.

Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Относительная биодоступность - определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

Химическая эквивалентность - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

Биологическая эквивалентность означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Терапевтическая эквивалентность подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что ЛС обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакодинамика (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий:

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)

2) фармакологические эффекты (содержание и изменения влияния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии)

3) локализацию действия лекарств.

Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Знание механизма действия ЛС позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Основные механизмы действия лекарств включают:

•  действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);

•  влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);

•  влияние на мембраны клеток;

•  прямое химическое взаимодействие лекарств.

Термин рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов. Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему.

Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са²⁺ - и К⁺-ионные каналы мембрани.

Рецепторы для ферментов. Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин.

Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз.

Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.

Рецепторы регулирующих транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов - это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

ЛС, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних, вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др. ), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д. ).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

Виды действия лекарств:

1) местное действие - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

2) рефлекторное действие - это когда ЛС действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

3) резорбтивное действие - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

Общая характеристика действия лекарственных средств на организм

Несмотря на обилие ЛС, все имзенения, вызывавемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):

1) тонизирование (повышение функции до нормы);

2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);

3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;

4) угнетение (снижение функции ниже нормы);

5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием.

Основные эффекты лекарств

Прежде всего, различают:

1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;

2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д. ).

Кроме того, выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и

НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты лекарств. ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п. ).

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п. ). Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (или ПОБОЧНЫЕ ) эффекты.

Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т. д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

Факторы, влияющие на величину эффекта лекарственных средств

1) Фармакокинетические факторы, свойственных каждому ЛС. Об этом уже говорилось выше, напомню лишь, что речь идет о своей скорости всасывания или абсорбции, биотрансформации, экскреции.

2) Вторая группа факторов - физиологические.

а) Возраст. С возрастом меняется чувствительность больного к ЛС. Выделились в связи с этим:

- перинатальная фармакология;

- педиатрическая фармакология;

- гериатрическая фармакология;

- репродуктивная фармакология;

б) Масса больного. Чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в (мг/кг).

в) Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам, например, к никотину, алкоголю и т. п., что объясняется различием метаболизма, разницей у/в жировой прослойки и т. п

в) Состояние организма. Действие ЛС на организм после существенной физической нагрузки будет иным, чем без таковой.

д) Биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные, годовые, а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме.

3) Патологические факторы. Так при базедовой болезни легче переносят токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину. Эффект сердечных гликозидов проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, при инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т. д.

4) Генетические факторы. Известно, что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) при талассении, делает невозможным назначение антималярийных препаратов типа примахин. Недостаточность фермента бутирилхолинэстеразы в крови, встречающаяся у одного из 2500 человек, является причиной длительной миорелаксации на введение дитилина. Недостаточность ацетилтрансферазы. Было обнаружено, что переносимость тубазида больными неодинакова, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боли за грудиной, полиневрит. Это явление имеет место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид - ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Указанный фермент ацетилует также сульфаниламиды, новокаинамид. Недостаточность глюкуронилтрансферазы. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкуронилтрансферазы - фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко пониженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены.

5) Внушабельность больных или плацебо эффект. В этом плане антиангинальный эффект лекарств плацебо, например, достигает 40% и до 81% эффект-плацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.

6) Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировке препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (или на 1 кв. м площади тела), например, 1мг/кг; 1 мкг/кг и т. д. Доза, рассчитанная на однократный прием (pro dosi), суточная доза (pro die).

Минимальные дозы, в которых ЛС вызывают начальный биологический (терапевтический) эффект, называются пороговыми, или минимально действующими (терапевтическими) дозами.

В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых ЛС оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении больному эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической дозы.

Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными. Высшая разовая доза - это максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно. Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях (в ургентной, неотложной ситуации). Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3-1/2 от высшей разовой дозы. Высшие терапевтические дозы ядовитых и сильнодействующих веществ приведены в Государственной фармакопее СССР.

В некоторых случаях, например, при использовании химиотерапевтических средств, указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза).

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию ЛС в организме (сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность), то пользуются первой дозой, так называемой ударной дозой, которая превышает все последующие.

Различают также токсические (оказывающие опасные эффекты) и смертельные дозы.

Избирательность действия лекарственных средств

Обычно ЛС предназначено для лечения одного или очень ограниченного числа заболеваний или симптомов. Однако следует помнить, что практически нет ЛС, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной анальгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше.

Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника.

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится и к синтетическим веществам, и к продуктам животного и растительного происхождения. Например, антидиуретический гормон гипофиза регулирует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах вазопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть больного.

Опасность передозировки зависит от терапевтического индекса или широты терапевтического действия, которую определяют в экспериментах на животных.

Увеличение эффекта препарата, как правило, связано с кумуляцией лекарственного вещества, т.е. его накоплением в организме. Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма. К ним относят, например, сердечные гликозиды из группы наперстянки. Накопление лекарственного вещества при его длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приемами или делать перерывы в лечении.

Усиление действия веществ (особенно белковой природы) при повторном применении может быть результатом повышения чувствительности к ним организма — сенсибилизации.

При применении некоторых препаратов (гипотензивные, анальгезирующие, слабительные средства и т.д.) их эффективность может снижаться. Привыкание к действию лекарственного вещества может быть связано с уменьшением его всасывания, увеличением скорости биотрансформации и выведения, а также со снижением чувствительности рецепторов. В случае применения противомикробных средств привыкание развивается в результате развития устойчивости микроорганизмов. При привыкании дозу препарата необходимо увеличить или одно вещество заменить другим.

АЛГОРИТМ ВЫБОРА ФАРМАКОТЕРАПИИ, КОНТРОЛЯ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ.

Необходимые сведения о больном:

А) возраст больного;

Б) масса тела;

В) клинический диагноз (основное заболевание, осложнения, сопутствующие заболевания);

Г) давность основного заболевания;

Д) тяжесть основного заболевания;

Е) предшествующая фармакотерапия основного заболевания и ее эффективность;

Ж) функциональное состояние ЖКТ и основных элиминирующих ЛС органов (почек, печени);

З) наличие аллергической конституции и медикаментозной аллергии.

Выбор круга препаратов, показанных при данном заболевании (синдроме) с учетом:

• этиологии и патогенеза болезни (синдрома);

• механизма действия препаратов.

Сужение круга выбранных препаратов путем исключения:

• препаратов, противопоказанных в связи с возрастной незрелостью или патологией элиминирующих органов;

• препаратов, активность которых недостаточна с учетом тяжести течения заболевания;

• препаратов, плохо проникающих в ткани пораженного органа;

• препаратов, на которые в прошлом отмечались аллергические реакции; при наличии аллергической реактивности – препараты, обладающие высокой антигенностью (пенициллины, белковые преп. и др.);

• высокотоксичных препаратов;

• препаратов, использованных в лечении данного заболевания и оказавшихся неэффективными (при условии адекватного режима их применения).

Окончательный выбор 1-2 препаратов, исходя из их стоимости и степени дефицитности.

Выбор пути введения препаратов с учетом:

• тяжести заболевания;

• локализации очага поражения;

• функционального состояния ЖКТ;

• возраста больного.

Выбор дозы препарата и кратности его применения с учетом:

• возраста больного;

• фармакокинетической характеристики препарата (f, Vd, клиренс, время полувыведения);

• тяжести течения заболевания;

• функции элиминирующих органов.

Планирование длительности курса лечения с учетом:

• характера заболевания;

• тяжести заболевания;

• потенциальной опасности выбранного препарата (препаратов).

Выбор критериев и сроков для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии с учетом:

• лечебных эффектов препарата;

• характера и тяжести заболевания;

• нежелательных эффектов, свойственных примененному препарату.

Решение вопроса о необходимости (целесообразности) назначения ЛС, потенцирующих лечебный эффект выбранного для лечения основного заболевания препарата (препаратов).

Выбор препаратов для лечения сопутствующих заболеваний с учетом:

• степени необходимости их применения в остром периоде болезни;

• последствий их фармакодинамического, фармакокинетического и фармацевтического взаимодействия с препаратами, выбранными для лечения основного заболевания (синдрома).

Клинико-фармакологческие подходы к обоснованию выбора, режима дозирования, оценки эффективности и безопасности применения антигипертензивных и гипертензивных лекарственных средств

Актуальность темы.

Сердечно-сосудистые заболевания являются самыми распространенными и опасными болезнями XXI века и являются одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения. Важное место в группе сердечно-сосудистых патологий занимает артериальная гипертензия (АГ), которая приводит к повреждению различных органов и снижает качество и продолжительность жизни.

АГ во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено высоким риском осложнений, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30% населения больных АГ. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США.

Лекарственная регуляция сосудистого тонуса – важнейшая сфера деятельности практического врача, позволяющая спасти жизнь больному при неотложных состояниях (шок, коллапс, нарушение коронарного кровообращения и др.), проводить эффективную вторичную профилактику целого ряда широко распространенных заболеваний (ИБС, первичная гипотензия и др.). Знание основных групп ЛС, влияющих на системный сосудистый тонус, умение рационально использовать их у конкретного больного, проводить комбинированную терапию и предотвращать побочные эффекты определяют важность этой темы для врача любой клинической специальности.

ЛС, применяемые при АГ, шоке и коллапсе, имеют полифункциональное назначение, так как воздействуют на патологические механизмы, лежащие в основе регуляции сосудистого тонуса, синдрома нарушения ритма сердца и проводимости, острой и хронической сердечной недостаточности и др. Особую важность имеет их применение в сочетании с другими ЛС, ведущими для данной патологии. Умение ориентироваться в мире механизмов действия препаратов, научно обоснованно использовать их для управления этиологией и патогенезом болезней, применять лекарственную терапию как метод верификации диагноза – формирует клиническое мышление у будущего врача.

Знание основных групп ЛС, влияющих на системный и локальный сосудистый тонус, умение рационально использовать их у конкретного больного, проводить комбинированную терапию и предотвращать побочные эффекты определяют важность этой темы для врача любой клинической специальности.

Мотивационная характеристика темы.

Артериальной гипертензией страдают 20-30% взрослого населения и 50-65% лица старше 65 лет. В Украине АГ болеют 8,5 млн. чел. Из них 57% знают о своей болезни, 17% получают лечение, и только 8% болеющих АГ получают адекватную фармакотерапию.

Лекарственная терапия АГ - важнейшая сфера деятельности практического врача, позволяющая спасти жизнь больному при неотложных состояниях – гипертензивном кризе, эклампсии, шоке, коллапсе, нарушении коронарного и мозгового кровообращения, проводить эффективную вторичную профилактику гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензии, гипертензии беременных и др.

Под термином "артериальная гипертензия" подразумевают синдром повышения АД при "гипертонической болезни" и "симптоматических артериальных гипертензиях". Термин "гипертоническая болезнь" (ГБ), предложенный ГФ. Лангом в 1948 г, соответствует употребляемому в других странах понятию "эссенциальная гипертензия".

Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устраняемыми причинами ("симптоматические артериальные гипертензии"). В силу того, что ГБ—гетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо термина "гипертоническая болезнь" часто используется понятие "артериальная гипертензия". Причина длительного и устойчивого подъема АД выше верхнего предела диапазона нормальных колебаний у 95% больных в возрасте от 18 до 65 лет обычно остается не вполне ясной. Таких пациентов считают страдающими от гипертонической болезни, то есть первичной или эссенциальной АГ. При эссенциальной АГ длительный и патологический подъем АД представляет собой первичное звено патогенеза болезни, саму ее сущность, а не является следствием какого-либо другого заболевания.

Вторичная или симптоматическая АГ представляет собой следствие заболеваний и патологических состояний с вполне ясными этиологией и патогенезом и подразделяется на следующие основные формы:

• Гемодинамическая гипертензия, т.е. обусловленная нарушениями условий гемодинамики вследствие органической патологии крупных сосудов (главным образом аорты) или сердца. Причинами этого вида АГ могут быть: коарктация аорты; склероз стенок аортальной камеры, чаще всего обусловленный атеросклерозом аорты; крупные артериовенозные фистулы; недостаточность клапана аорты; выраженная брадикардия при полной атриовентрикулярной блокаде.

• Нейрогенная гипертензия: центрально-нервная артериальная гипертензия (при энцефалопатиях в исходе черепно-мозговых травм, энцефалита, при опухолях головного мозга); гипертензия вследствие ослабления депрессорных рефлексов с барорецепторов рефлексогенных зон аорты и сонных артерий (чаще при их атеросклерозе); гипертензия при болезнях периферической нервной системы (полиомиелит, отравление солями таллия).

• Эндокринопатические гипертензии: при гормонально-активных опухолях гипофиза (болезнь Иценко — Кушинга), надпочечников (первичный гиперальдостеронизм, синдром Иценко — Кушинга, хромаффинома, феохромоцитома), а также рениноме — опухоли околоклубочкового (юкстагломерулярного) аппарата почек, вырабатывающего ренин; при диффузном токсическом зобе; в период климакса.

• Нефрогенная, или почечная гипертензия: при диффузном воспалении почек (нефрите, пиелонефрите), их сдавлении (при паранефрите, опухолях, травмах с образованием гематом и др.), при почечнокаменной болезни; реноваскулярная гипертензия — при нарушении артериальной васкуляризации почек, например стенозе или дисплазии почечных артерий.

• Лекарственная гипертензия, связанная с применением медикаментов, повышающих АД (эфедрин и другие адреномиметики) или влияющих на системы его регуляции (глюкокортикоиды и гормональные противозачаточные средства).

Гипертоническая болезнь (ГБ) – заболевание, основные проявления которого обусловлены артериальной гипертензией не являющейся симптоматической.

Классификация ГБ (ВОЗ)

1 стадия - есть увеличение АД без изменений внутренних органов.

2 стадия - увеличение АД, есть изменения внутренних органов без нарушения функций (ГЛЖ, изменения глазного дна, микропротеинурия).

3 стадия - повышенное АД с изменениями внутренних органов и нарушениями их функций. Мозг (инсульт), сердце (инфаркт), почки (нефросклероз).

Артериальная гипертензия — это патологическое состояние организма взрослых, обусловленное длительным подъемом систолического АД выше уровня в 140 мм рт. ст. и диастолического АД выше 90 мм рт. ст. Если диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст., а систолическое АД выше 140 мм рт. ст., то такую артериальную гипертензию определяют как изолированную систолическую артериальную гипертензию.

Классификация уровней А/Д (с выделением степеней АГ)

Европа 2007 г., Украина 2008 г.	САД мм рт.ст.	ДАД мм рт.ст.
Оптимальное АД	Менее 120	Более 80
Нормальное АД	120-129	80-84
Высокое нормальное АД	130-139	85-89
I степени (мягкая)	140-159	90-99
II степени (умеренная)	160-179	100-109
III степени (тяжелая)	180	110

Основная причина гипертонической болезни: повторный, как правило, затяжной психоэмоциональный стресс. Стресс-реакция носит выраженный отрицательный эмоциональный характер.

Факторы риска гипертонической болезни делятся на: управляемые и не управляемые.

К неуправляемым факторам риска относятся: наследственность, пол, возраст, климактерический период у женщин, факторы окружающей среды.

К управляемым факторам риска относятся: курение, употребление алкоголя, стресс, атеросклероз, сахарный диабет, избыточное потребление соли, гиподинамия, ожирение.

Цели терапии. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до нормального уровня, но коррекция всех модифицируемых ФР: курение, ДЛП, гипергликемия, ожирение, и лечение сопутствующих заболеваний — СД и т.д.

Целевым уровнем АД при лечении АГ принят < 140/90 мм рт.ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД до более низких значений. При сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендуется снижение АД < 130/80 мм рт.ст. При антигипертензивной терапии следует иметь в виду, что трудно достичь уменьшения САД < 140 мм рт.ст. у пожилых больных. При достижении целевых уровней АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД до 110 мм рт.ст. — САД и 70 мм рт.ст.— ДАД.

Современные методы лечения и профилактика гипертонической болезни

Критериями успешности лечения ГБ являются уровень АД, которое должно быть близким к возрастной норме, удовлетворительное самочувствие, отсутствие осложнений лечения. Необходимо избегать резких перепадов давления, особенно у больных с признаками атеросклеротического поражения сердца, мозга, почек. Нормализация давления у этих больных иногда сопровождается ухудшением самочувствия. В таких случаях целесообразно поддерживать артериальное давление на немного повышенном уровне (диастолическое—до 100 мм рт. ст.). Подход к лечению ГБ— обычной или злокачественной—и к симптоматическому лечению вторичной гипертонии принципиально не различается.

Использование гипотензивных средств должно основываться на следующих основных принципах:

1) лечение должно быть длительным, а в более тяжелых случаях — непрерывным. Следует избегать смены лекарств, если к этому не вынуждают неэффективность или плохая переносимость лечения;

2) доза должна быть минимально эффективной;

3) выбор лекарств должен соответствовать патофизиологическим особенностям гипертензии у данного больного. Неадекватное лечение, особенно длительное, хуже переносится и чаще ведет к осложнениям;

4) комбинации лекарств должны, как правило, включать препараты разнонаправленного действия с учетом патофизиологических особенностей гипертензии у больного и возможных осложнений лекарственного лечения.

В начальных стадиях заболевания широко применяют нелекарственные методы лечения: рациональную психотерапию, релаксационную терапию, аутотренинг, физические упражнения (при этом следует избегать статических нагрузок и большого объема физической работы). Больным с проявлениями эмоциональной гиперреактивности показаны валериана, пустырник, корвалол или транквилизаторы группы бензодиазепина (элениум, седуксен, нозепам, феназепам и др.) в индивидуально подобранных дозах.

Медикаментозная терапия антигипертензивными средствами включает 5 ведущих групп:

1. ИНГИБИТОРЫ АПФ,

2. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ, ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К АНГИОТЕНЗИНУ II,

3. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ,

4. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ,

5. МОЧЕГОННЫЕ.

Механизм действия и классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения АГ и являются общепризнанными стандартами.

Широкое применение ингибиторов АПФ обусловлено особенностями их действия и функциями ренин-ангиотензин-альдостероновой системвы (РААС). Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействуя на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е₂, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.

К настоящему времени внедрены в клиническую практику уже 3 поколения ингибиторов АПФ.

В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

• Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.

• Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.

• Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.

С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта. Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

• Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);

• Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);

• Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).

По продолжительности клинического эффекта:

• препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);

• препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл);

• препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ (каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

• исходно сниженными показателями сократительной функции миокарда левого желудочка (с/без клинических признаков ХСН);

• гипертрофией миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда по данным ЭхоКГ для мужчин более 134 г/м², для женщин – 110 г/м²).

Органопротективные эффекты иАПФ:

• Кардиопротективное действие (регрессия гипертрофии миокарда, предотвращение процессов ремоделирования сердца, антиишемическое действие, антиаритмическое действие)

• Вазопротективное действие (усиление эндотелий-зависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротективное действие)

• Нефропротективное действие (увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов)

• Метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенные эффекты, противовоспалительные эффекты)

Комплекс изменений сердца при ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение его структуры и функции, носит название «гипертензивное сердце».

На формирование ГМЛЖ и ремоделирование сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические влияния, вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий.

Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. Среди таких последствий ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения коронарного кровообращения (ускорение процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.

Ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды. Важно отметить, что ингибиторы АПФ оказывают влияние только на гипертрофированный миокард.

Снижение ММЛЖ можно ожидать не ранее, чем через 4–6 месяцев непрерывного лечения.

Среди органов-мишеней при ГБ почки занимают особое место, так как они играют важную роль в поддержании активности РААС, в экскреции калликреина с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.

Развитие сосудистых изменений почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального компонента может вызвать прогрессивное снижение функциональной активности паренхимы почек, развитие склеротических изменений в них и почечной недостаточности. Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, которые приводят к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу.

Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние внутриклубочковой гемодинамики, которое в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному функциональному резерву (ПФР) – приросту СКФ после пероральной белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий. Все лекарственные взаимодействия с ними являются фармакодинамическими.

Таблица 1.Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Препараты	Механизм лекарственного взаимодействия	Результат лекарственного взаимодействия
Диуретики: – Тиазидные – Петлевые – Калийсберегающие	Дефицит натрия и жидкости Снижение образования альдостерона	Резкая гипотония, риск почечной недостаточности Гиперкалиемия
Антигипертензивные средства	Повышение активности ренина или симпатической активности	Усиление гипотензивного действия
НПВС (особенно индометацин)	Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости	Снижение гипотензивного действия
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий	Суммация действия (задержка калия)	Гиперкалиемия
Средства, угнетающие кроветворение	Фармакодинамическое взаимодействие	Риск нейтропении и агранулоцитоза
Эстрогены	Задержка жидкости	Снижение гипотензивного действия
Симпатомиметики	Фармакодинамическое взаимодействие (антагонизм)	Снижение гипотензивного действия

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками, в частности с гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя существенно на величину диуреза или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Сочетанное применение ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у больных с ХСН и нормотонией может быть нежелательно.

Лекарственные взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке.

Переносимость ингибиторов АПФ

При приеме ингибиторов АПФ могут наблюдаться специфические (сухой кашель, гипотония первой дозы, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

• Сухой кашель – один из наиболее специфических ПЭ ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Механизм появления кашля связывают с торможением распада брадикинина и накоплением кининов, что, с одной стороны, приводит к сосудистому отеку гортани, а с другой – к бронхоконстрикции. Торможение распада брадикинина вызывает увеличение синтеза простагландинов, особенно ПГЕ₂, что в свою очередь может приводить к стимуляции афферентных С-волокон и возникновению мучительного сухого кашля.

• Артериальная гипотония как чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы).

• Нарушение функции почек. При проведении длительной терапии ингибиторами АПФ целесообразно периодически контролировать уровень креатинина и протеинурии.

• Ангионевротический отек встречается гораздо реже, чем сухой кашель, (0,1–0,5 % случаев).

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

• Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (непереносимость)

• Беременность и лактация

• Ангионевротический отек в анамнезе на какой-либо другой ингибитор АПФ

• Двусторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки

• Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л)

• ГКМП с обструкцией выходного тракта левого желудочка, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит

• Лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм³), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л)

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА): механизм действия.

Действие БРА основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты антагонистов рецепторов АII, которые имеют много общего с эффектами ингибиторов АПФ.

Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.

Классификация

По химической структуре БРА можно разделить на три группы:

• бифениловые производные тетразола: лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;

• небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан, телмисартан;

• негетероциклические соединения: валсартан.

Лосартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан представляет собой пролекарство и становится активным после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана и тазосартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.

Фармакологически антагонисты рецепторов АII различаются также по характеру связывания с рецепторами. Так, эпросартан и активный метаболит тазосартана энолтазосартан являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II.

Эпросартан имеет дополнительный механизм вазодилатирующего действия, не характерный для других антагонистов АII рецепторов – он блокирует пресинаптические АТ1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Антагонисты рецепторов АII обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении больных АГ.

Во-первых, антагонисты рецепторов АII обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ.

Во-вторых, действие антагонистов рецепторов АII более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость антагонистов рецепторов АII по сравнению с ингибиторами АПФ.

Максимальный антигипертензивный эффект антагонистов АII рецепторов достигается не ранее 4–8 недель после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

При длительном применении антагонисты рецепторов АII вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ при диабетической нефропатии. Антагонисты рецепторов АII не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов рецепторов АII.

Препараты из группы антагонистов рецепторов АII обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспептические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13 – 15 % больных. Сухой кашель при применении антагонистов рецепторов А II встречается лишь в 0,5 – 0,8 % случаев. Противопоказаниями к назначению антагонистов рецепторов АII считается индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, беременность и грудное вскармливание. Их не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. При тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиогензиновой системы и в этих условиях торможение активности РААС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.

Бета-адреноблокаторы (БАБ):

β-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β-адрено-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β₁-адрено-адренергических рецепторов β-адреноблокаторы могут блокировать β₂-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных β-адреноблокаторах, во втором – о β-адреноселективных препаратах. Также β-адреноблокаторы различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего действия, липофильностью.

Общепринятой классификации β-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии ГБ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β-адрено-адреноселективности:

1. β-адрено-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол…):

б) β₁-адреноселективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол…).

2. β адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:

а) неселективные (буциндолол, лабетолол, карведилол);

б) β₁-адреноселективные (небиволол, целипролол).

Вазодилатирующие свойства β-адреноблокаторов могут быть обусловлены следующими механизмами:

• выраженной ВСА в отношении β₂-адренорецепторов сосудов (пиндолол, целипролол);

• блокадой β₁- и (или) β₂-адренорецепторов (карведилол, лабетолол);

• высвобождением из эндотелиальных клеток NO, обладающего вазодилатирующими свойствами (небиволол).

Механизмы антигипертензивного действия β-адреноблокаторов:

• уменьшение сердечного выброса вследствие отрицательнрого хроно- и инотропного действия;

• торможение секреции ренина;

• перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;

• снижение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических β₂-адренорецепторов (неселективные β-адреноблокаторы);

• увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е₂ и I₂, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.);

• снижение ОПСС (только β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами)

• влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга (липофильные β-адреноблокаторы)

На основании растворимости в жирах и воде β-адреноблокаторы разделяют на три группы:

1) липофильные (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.);

2) гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.);

3) амфофильные (бисопролол, небиволол, ацебутолол).

Различия в физико-химических свойствах β-адреноблокаторов не только определяют особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, именно липофильные β-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием, что было показано в двух метаанализах. Для длительной терапии ГБ следует по возможности использовать липофильные β-адреноблокаторы без ВСА (т. е. бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, тимолол и др.), ограничивая использование препаратов с ВСА и гидрофильных препаратов.

Таблица 2. Характеристика β-адреноблокаторов

Международное / Патентованное название	Суточные дозы(мг) / кратность приема	β 1-селектив-ность	ВСА	β-блокир. свойства	Жирорастворим	Стимуляция NO в эндотелии сосудов
Атенолол (Тенормин)	25–100 (1–2)	++	-	-	-	-
Ацебутолол (Сектраль)	200–800 (1)	+	+	-	++	-
Бетаксолол (Керлон, Локрен)	5–20 (1)	++	0	-	-	-
Бисопролол (Конкор)	5–20 (1)	++	0	-	++	-
Карведилол (Дилатренд, Кредекс)	6,25–50 (2)	-	0	+	++	-
Лабетолол (Албетол, Нормодин)	200–800 (2)	-	+	+	+++	-
Метопролол (Беталок, Корвитол 50, Корвитол 100)	50–200 (2)	++	-	-	+++	-
Надолол (Коргард)	40–160 (1–2)	-	-	-	-	-
Небиволол (Небилет)	2,5–5 (1)	+++	-	+	+	++
Пиндолол (Вискен)	5–40 (2)	-	+++	-	++	-
Пропранолол (Обзидан, Индерал)	40–160 (2–3)	-	-	-	+++	-
Соталол (соталекс)	80–160 (2)	-	-	-	-	-

При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70 % больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов значительно усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда и блокаторами β₂-адренергических рецепторов.

Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия β-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии ГБ. Внезапное прекращение приема короткодействующих β-адреноблокаторов, вызывает развитие синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.

Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

Наяряду с антигипертензивной эффективнстью все β-адреноблокаторы обладают и антиангинальной эффективностью. Поэтому они особенно показаны для лечения ГБ у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, после перенесенного инфаркта миокарда.

В контролируемых исследованиях показано, что бисопролол, карведилол и ретардная форма метопролола улучшают отдаленный прогноз у больных с ХСН. Эти β-адреноблокаторы, а также небиволол, улучшающий показатели сократимости левого желудочка, могут быть рекомендованы для лечения ГБ, осложнившейся развитием явной или скрытой дисфункции левого желудочка.

При длительном применении β-адреноблокаторы вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ.

Многолетний опыт применения β-адреноблокаторов свидетельствует о том, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ.

Для длительной терапии ГБ лучше использовать β-адреноблокаторы, обладающие β₁-адреноселективностью, липофильными свойствами и продолжительным действием (например, бисопролол, бетаксолол, небиволол или ретардную форму метопролола).

Согласно современным рекомендациям, β-адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда, с тахиаритмиями, при гипертиреозе, глаукоме, при мигрени. Кардиоселективные β-адреноблокаторы (особенно, небиволол, обладающий тормозящим влиянием на развитие диабетической ангиопатии за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и снижения уровня триглицеридов в крови) могут использоваться у больных с сахарным диабетом, β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) – при ХСН.

Побочные эффекты:

• Отрицательный инотропный и хронотропный эффекты (снижение сократительной функции миокарда и брадикардия).

• Синдром слабости синусового узла.

• Атрио-вентрикулярная блокада.

• Застойная сердечная недостаточность.

• Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).

• Синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т. д.).

• Усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных β ₂-адренорецепторов, а также при феохромоцитоме.

• Периферические вазоспастические реакции (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)

• Бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы или другого обструктивного заболевания легких).

• Развитие гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом лабильного течения, при одновременном назначении β-адреноблокатора и инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов.

• Нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28 % при длительном применении неселективного β-адреноблокатора пропранолола в зависимости от дозы; реже при использовании β₁-селективных препаратов в среднетерапевтических дозах).

• Желудочно-кишечные нарушения (чаще всего запоры)

• Депрессия, нарушения сна, возбуждение, агрессивность, спутанность сознания.

• Изменения слизистых оболочек и кожи (сыпь, крапивница, светобоязнь)

Комбинированное лечение гипертонической болезни

Целью лечения больных ГБ является снижение АД до оптимальных или нормальных показателей (< 140/90 мм рт. ст.). Для молодых пациентов, для больных с сахарным диабетом установлены более низкие показатели целевого АД. Эффективное контролирование повышенного АД уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных ГБ. На практике, однако, известно, что примерно у половины больных ГБ, получающих медикаментозное лечение, АД контролируется неадекватно. Как правило, 50–70 % пациентов для достижения целевых значений АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии.

В основе эффективности комбинированной терапии лежит воздействие на разные патогенетические механизмы, взаимодополняющие друг друга.

Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения дозы каждого из препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также позволяет уменьшить изменения в органах-мишенях, по-разному влияя на механизмы повреждения сердца, сосудов и почек.

Проведение комбинированной терапии ГБ позволяет: Воздействовать на различные звенья патогенеза ГБ лекарственными средствами из разных групп Уменьшить дозы принимаемых лекарств Добиться адекватного снижения АД невысокими дозами обоих лекарственных средств Снизить риск развития побочных эффектов Избежать эффекта ускользания Взаимонивелировать возможные неблагоприятные эффекты обоих лекарственных средств

 

Требования к выбору лекарственных средств при проведении комбинированной терапии ГБ: Воздействие на различные прессорные механизмы повышения АД Синергизм действия Отсутствие усугубления факторов риска Благоприятное влияние на органы-мишени Возможность сочетания различных доз Удобство приема

Таблица 3. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Диуретики	Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ Антагонисты А II рецепторов
Бета-адреноблокаторы	Антагонисты кальция (дигидропиридиновые производные) Альфа-адреноблокаторы Диуретики
Ингибиторы АПФ	Диуретики Антагонисты кальция Альфа-адреноблокаторы
Антагонисты кальция (дигидропиридиновые)	Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ
Антагонисты АII рецепторов	Диуретики
Альфа-адреноблокаторы	Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ и диуретики

Сочетание ингибиторов АПФ и диуретиков является одним из наиболее эффективных вариантов комбинированной терапии ГБ. Антигипертензивная эффективность такой комбинации достигает 80% и выше и может усиливаться на фоне диеты с ограничением приема поваренной соли. Комбинация диуретика с ингибитором АПФ более эффективна, чем сочетание первого с бета-адреноблокаторами.

Ингибиторы АПФ устраняют нежелательные эффекты диуретической терапии. Так, гипокалиемия, часто наблюдаемая при лечении диуретиками, обычно нивелируется при совместном назначении их с ингибиторами АПФ.

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками имеет преимущество у пациентов ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией миокарда левого желудочка, диабетической нефропатией, у пожилых больных.

Бета-адреноблокаторы и диуретики

Антигипертензивная эффективность комбинации бета-адреноблокатора и диуретика по данным клинических исследований составляет около 75%. Кроме того, отмечено снижение заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих ГБ, и в частности у пожилых больных.

Комбинация β-адреноблокаторов и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности и может оказывать кардиопротективный эффект. Бета-адреноблокаторы нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика. В свою очередь, диуретики контролируют повышение натрия, вызванное β-адреноблокаторами.

Несмотря на эти преимущества, использование комбинации β-адреноблокаторов и диуретиков имеет ряд ограничений, связанных с возможностью обоих классов препаратов повышать уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, а также вызывать сексуальные дисфункции.

Побочные метаболические эффекты терапии могут быть скорригированы использованием уменьшенных доз каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция

Бета-адреноблокаторы хорошо комбинируются с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, а последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс.

Кроме того, β-адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию и активацию САС, которую вызывают дигидропиридиновые производные. Антигипертензивный эффект при назначении двух препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый.

Указанная комбинация эффективна и имеет преимущества у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

Следует избегать комбинации β-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция, таких как верапамил и дилтиазем, так как они обладают сходным спектром побочных эффектов (брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, особенно у пациентов ИБС, и др.).

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция снижают АД за счет периферической вазодилатации. Антигипертензивный эффект антагонистов кальция может быть ограничен их стимулирующим воздействием на РААС и САС, которое обуславливает такие побочные эффекты, как отеки и тахикардия, особенно при использовании антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинированное использование антагонистов кальция с ингибиторами АПФ способствует уменьшению этих эффектов.

Снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии ингибиторами АПФ способствует увеличению антигипертензивного эффекта антагонистов кальция, т. к. было показано, что активность РААС обратно пропорциональна степени снижения АД, достигнутой при приеме антагониста кальция.

При сочетанной терапии ингибиторов АПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция отмечен комбинированный ренопротективный эффект за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина.

Благоприятные эффекты при нефропатии у больных СД отмечены при комбинации ингибиторов АПФ с верапамилом.

Клинические исследования последних лет показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз гипотензивных препаратов, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии.

Таблица 4. Современные препараты, содержащие фиксированные комбинации антигипертензивных лекарственных средств.

Патентованное название	Состав лекарственной формы
Бета-адреноблокатор + антагонист кальция
Логимакс	Метопролол 47,5 мг + фелодипин 5 мг
Бета-адреноблокатор + диуретик
Теноретик	Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг
Тенорик	Атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг
	Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг
Атегексал композитум	Атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг
	Атенолол 100мг + хлорталидон 25 мг
Вискальдикс	Пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг
Ингибитор АПФ + диуретик
Капозид	Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Ко-ренитек	Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Энап HL	Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Энап H	Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Нолипрел	Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг
Ингибитор АПФ + антагонист кальция
Тарка	Трандолаприл 2 мг + верапамил 180 мг
Экватор	Амлодипин 5 мг + Лизиноприл 10 мг
Антагонист AII рецепторов + диуретик
Гизаар	Лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Ко-диован	Валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Диуретик + калийсберегающий диуретик
Модуретик	Амилорид 5 мг + гидрохлортиазид 50 мг
Триампур	Триамтерен 25 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Триам –Ко	Триамтерен 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Применение фиксированных комбинаций препаратов используется в клинической практике достаточно давно. Такие препараты, как адельфан, адельфан эзидрекс, бринальдикс, трирезид были достаточно популярны длительное время. Сегодня на смену им пришли новые препараты, содержащие два активных действующих начала, созданные на основе современных рекомендаций о рациональном комбинировании антигипертензивных препаратов разных классов. Все более широкое распространение получают фиксированные лекарственные формы (табл. 4), такие как логимакс, капозид, ко-ренитек, гизаар и др., вытесняя из клинической практики «старые» бринердин, адельфан и трирезид. Фиксированные лекарственные формы целесообразно применять у тех больных, у которых возможна коррекция АД при однократном приеме препаратов.

Таким образом, современные взгляды на патогенез ГБ, с одной стороны, и необходимость достижения целевого уровня АД для реального снижения сердечно-сосудистого риска, с другой, объясняют наметившуюся в последние годы тенденцию к комбинированной терапии ГБ, особенно с использованием фиксированных лекарственных форм, позволяющей увеличить эффективность лечения, уменьшить риск развития нежелательных явлений и оптимизировать фармакотерапию больных ГБ.

ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Артериальная гипотензия – один из наиболее значимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. В связи с убедительными доказательствами тесной связи АГ и смертности, полученными при популяционных исследованиях, в течение многих лет продолжается пересмотр нормальных значений артериального давления (АД). Современные классификации и нормативы определяют как «оптимальное» систолическое АД ниже 120 мм рт. ст., а диастолическое – ниже 80 мм рт. ст. Но до какого уровня «чем ниже, тем лучше» Имеются многочисленные доказательства бимодальной зависимости уровня АД и смертности в популяции, поскольку чрезмерное снижение АД – артериальная гипотензия – также связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Критерии артериальной гипотензии

Артериальная гипотензия диагностируется при АД ниже 100/60 мм рт. ст. у мужчин и 95/65 мм рт. ст. у женщин. АД ниже 100/60 мм рт. ст. у людей в возрасте 25 лет или моложе и ниже 105/65 мм рт. ст. у людей старше 30 лет. Артериальная гипотензия должна диагностироваться как при одновременном снижении систолического и диастолического АД, так и при снижении одного из этих показателей.

Причины гипотензивных состояний

Различают физиологическую гипотонию (являющуюся вариантом нормы, свойственную тренированным спортсменам, людям, находящимся в высокогорье и в жарком климате) и патологическую гипотонию (включая нейроциркуляторную, первичную или эссенциальную гипотензию, стойкая или хроническая форма которой названа гипотонической болезнью, а также идиопатическую ортостатическую гипотонию и симптоматические формы заболевания).

Снижение АД при гипотензии, как правило, обусловлено несоответствием соотношения между периферическим сосудистым сопротивлением и минутным объемом кровообращения. Уменьшение периферического сосудистого сопротивления при расширении резистивных сосудов, емкостных сосудов, снижение сердечного выброса, нарушение регуляторных вегетативных влияний могут быть вызваны многими причинами:

• заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, аритмии, сердечная недостаточность, пороки сердца, перикардиты и др.);

• влиянием ЛС (может возникать как избыточное снижение АД, так и ортостатическая гипотензия при использовании антигипертензивных средств центрального действия, трициклических антидепрессантов, α- и β-адреноблокаторов, периферических вазодилататоров, диуретиков, нейролептиков, анестетиков и препаратов других групп), медицинских манипуляций, наркоза;

• эндокринной патологией (надпочечниковой недостаточностью, гипотиреозом, сахарным диабетом – автономной диабетической нейропатией и др.);

• неврологической патологией (спинной сухоткой, сирингомиелией, опухолями мозга, последствиями черепно-мозговой травмы и др.);

• гиповолемией (вследствие обезвоживания при диарее, нарушении питьевого режима; при потере крови, перераспределении крови внутри тела и др.);

• инфекциями, интоксикацией (влиянием токсинов на сосудистый тонус);

• нейрогенными обмороками (вазодепрессорного и смешанного типа);

• аллергическими реакциями (анафилаксией).

Клинические разновидности гипотензивного синдрома

Поскольку артериальная гипотензия, как правило, не имеет нозологической самостоятельности, важно своевременно распознавать и характеризовать ее на синдромальном уровне.

Артериальная гипотензия относительно редко бывает устойчивой, чаще пониженное АД и связанная с нею симптоматика носят преходящий характер (наиболее тяжелые приступы гипотензии обычно сопровождаются обмороками).

Ортостатическая гипотензия (ОГ) – наиболее частая форма артериальной гипотензии. Выделяют несколько критериев ОГ:

1) любое снижение АД, возникающее у пациента при переходе из горизонтального положения в вертикальное и вызывающее появление симптомов, предположительно свидетельствующих о снижении кровоснабжения головного мозга;

2) снижение систолического АД на 20 мм рт. ст. и/или диастолического АД на 10 мм рт. ст. вне зависимости от появления клинической симптоматики.

К наиболее значимым факторам риска ОГ относятся пожилой возраст, сахарный диабет, артериальную гипертензию, распространенный атеросклероз. Симптоматика ОГ разнообразна – от бессимптомных форм до появления в ортостазе слабости, головокружения, неустойчивости, нарушений зрения, сердцебиения, тремора, обморока.

Постпрандиальная гипотензия (ППГ) – гипотензия, связанная с приемом пищи, диагностируется, если в течение 2 ч после начала еды систолическое АД снижается на 20 мм рт. ст. и более или если оно в результате приема пищи оказывается ниже 90 мм рт. ст., а исходно было выше 100 мм рт. ст. (при этом клиническая симптоматика может отсутствовать), или, наконец, если связанное с приемом пищи снижение систолического АД не превышает 20 мм рт. ст. (или его уровень остается выше 90 мм рт. ст.), но сопровождается появлением недомогания. К наиболее значимым факторам риска ППГ также относятся пожилой возраст, сахарный диабет, систолическая артериальная гипертензия, органические заболевания нервной системы (инсульт, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера и др.). Постпрандиальное снижение АД, иногда даже выраженное значительно, может не сопровождаться клиническими симптомами, в то время как ППГ умеренной степени может приводить к развитию слабости, тошноты, стенокардии, головокружения

Гипотензивные состояния, связанные с физическим напряжением, подразделяются на развивающиеся на высоте физических нагрузок и после их завершения. Первые требуют исключения органической патологии сердца (прежде всего коронарной недостаточности и аритмий) как причины гипотензии, вторые обычно связывают с недостаточностью вегетативной регуляции кровообращения и трактуют как «вазовагальные».

Гипотензивные состояния при психоэмоциональных нагрузках также связывают с дефектами вегетативной регуляции кровообращения, как и нейрогенные обмороки, обусловленные рефлекторным воздействием вегетативной нервной системы на регуляцию сосудистого тонуса (его ослаблением и развитием гипотензии) и/или сердечного ритма (его замедлением и развитием брадикардии)

Первичная артериальная гипотензия, или гипотоническая болезнь – эти термины обычно используются при хронической эссенциальной гипотензии. Они означают свойственное данному индивиду снижение АД неясной этиологии, при котором определяются клинические симптомы, ограничивающие ежедневную активность и ухудшающие качество жизни пациента. Среди этих симптомов – головокружение, головные боли, слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность, нередко возникающие сразу после сна. АД у пациентов с гипотензией может быть подвержено значительным колебаниям, на фоне пониженных показателей могут наблюдаться его значительные подъемы.

Классификация гипертензивных ЛС

• Адреномиметики – фенилэфрин (адреналин), эфедрин, норадреналин, мезатон, добутамин, мидодрин;

• Дофаминомиметики – дофамин;

• Глюкокортикостероиды – гидрокортизон, преднизолон, триамсинолон, дексаметазон;

• Минералокортикоиды – ДОКСА, Флудрокортизона ацетат;

• Аналептики – кофеин, кордиамин, камфора, сульфокамфокаин;

• Средства, влияющие на ангиотензиновую систему – ангиотензинамид;

• Адаптогены – препараты элеутерококка, женьшеня, левзеи, родиолы розовой, заманихи, эхинацеи, аралии, лимонника.

Лечение гипотензивных состояний

Для целенаправленного лечения пациентов с гипотензией важно установить основной диагноз.

В целом лечебная тактика у лиц, склонных к гипотензивным состояниям, сводится к следующему:

• Осторожному использованию ЛС, способных вызывать ортостатические нарушения, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста (мочегонных, вазодилататоров). Подбор антигипертензивных средств у них должен осуществляться с учетом реакций АД в ортостазе, особенностей профиля АД, определенного при суточном мониторировании. Предпочтение у пациентов с транзиторными гипотензивными состояниями должно отдаваться препаратам короткого действия или средней продолжительности действия.

• Исключению факторов и триггеров гипотензивных состояний (избегать резкого вставания и длительного стояния, а также длительного пребывания в горизонтальном положении в дневные часы, пребывания в душных помещениях, при высокой температуре окружающей среды, избегать резкого натуживания, гипервентиляции, перенапряжения и т.д.). После завтрака пациентам с ППГ рекомендуется кратковременный отдых в течение 15–30 мин в положении лежа или полулежа.

• Лечению основного заболевания при первичной и вторичной автономной недостаточности, гиповолемии.

• Повышенному потреблению соли и жидкости (до 2–2,5 л жидкости, не менее 8 г соли в сутки). Важно не допускать обезвоживания организма, особенно в жаркие дни или при заболеваниях, сопровождающихся повышенной потерей жидкости.

• Прием пищи должен осуществляться небольшими порциями (лучше в 4–5 приемов). Отказ от горячей пищи и ограничение количества углеводов в рационе значительно уменьшают выраженность ППГ и вероятность ее возникновения. Следует избегать переедания, исключить алкоголь.

Дополнительно могут использоваться:

• сон с приподнятым изголовьем кровати (на 20–30 см или до 15°);

• абдоминальные бандажи, компрессионный трикотаж;

• портативные сиденья при необходимости длительного пребывания в ортостазе;

• специальные упражнения со скрещиванием ног, переразгибанием стоп, активацией икроножных, ягодичных мышц, с наклонами вперед и выполняемые «на корточках»;

• специальные «маневры» – упражнения для рук (напряжение рук в плечевом поясе), ног и брюшного пресса;

• физические тренировки (как динамические нагрузки, так и тилт-тренинг – специальный тренинг ортостатической устойчивости), регулярность физических тренировок является основным фактором улучшения выносливости и переносимости ортостаза.

В случае неэффективности немедикаментозных методов коррекции гипотензивных состояний может быть использована фармакотерапия.

Мидодрин –- адреномиметик, вызывающий артериальную и венозную вазоконстрикцию с повышением периферического сосудистого сопротивления и перераспределением объема крови, рекомендован при всех типах гипотензии в виде монотерапии или в комбинации с флудрокортизоном. Мидодрин применялся в индивидуальной дозировке в зависимости от тяжести клинических проявлений – обычно по 2,5 мг (1 таблетка или 7 капель) 2–3 раза в день. Дозу можно увеличивать с интервалом в 1 нед вплоть до 30 мг/сут. Мидодрин может усугублять имеющуюся у пациента артериальную гипертензию (отмечаемую в горизонтальном положении), поэтому его последнюю дозу рекомендуется принимать не менее чем за 4 ч до сна. Использование мидодрина в дозе 3–7 капель (7 капель эквивалентно 2,5 мг) за 10–15 мин до еды обеспечивает препрандиальный прессорный эффект, уменьшая степень постпрандиального снижения АД.

Флудрокортизона ацетат – минералокортикоид, в течение многих лет используется для лечения всех типов ОГ в дозе 0,1–0,2 мг/сут Его основным лечебным действием является задержка натрия и жидкости за счет уменьшения секреции альдостерона. Потенциальные осложнения длительной терапии – гипокалиемия, гипомагнезиемия, прогрессирование сердечной недостаточности, артериальная гипертензия.

Симпатомиметические амины прямого действия (фенилэфрин, норэпинефрин) можно применять при гипотензивных состояниях с эндогенным недостатком катехоламинов (в частности, при идиопатической ОГ, синдроме Шая–Дрейджера) Данные препараты быстро инактивируются при введении внутрь и могут использоваться короткими курсами в виде разовых назначений при необходимости активизации больных.

Неотложная терапия

При неотложных состояниях, связанных с развитием артериальной гипотензии на фоне выраженной гиповолемии, необходимо экстренное восполнение объема циркулирующей крови. В сочетании с обильным питьем может использоваться внутривенное (в/в) однократное введение натрия гидрокарбоната, натрия хлорида/калия хлорида 400–1200 мл и/или натрия ацетата/натрия хлорида/калия хлорида 400–1200 мл. При острой кровопотере показано в/в введение декстрана 400–1200 мл однократно и/или изотонического 0,9% раствора натрия хлорида 400–1200 мл Основанием для прекращения быстрой инфузии жидкости является повышение систолического АД до 100 мм рт. ст. и отсутствие выраженной тахикардии (частота сердечных сокращений не более 100 уд/мин).

При медикаментозной артериальной гипотензии рекомендуется введение 1% фенилэфрина (1,0 мл в 100 мл физиологического раствора) или 5% раствора глюкозы в/в капельно. В сочетании с фенилэфрином или самостоятельно может использоваться мидодрин.

При артериальной гипотензии неясного генеза, потенциально угрожающей жизни, может использоваться введение коллоидных растворов не менее 400 мл в/в однократно в сочетании с допамином в/в в дозе от 2 до 15 мкг/кг/мин до повышения АД и/или норэпинефрином в/в, начиная с 10 мкг/мин с постепенным увеличением дозы.

При неотложных гипотензивных состояниях, обусловленных надпочечниковой недостаточностью, используется заместительная терапия глюкокортикоидами – гидрокортизоном в дозе 100 мг в/в струйно с последующей длительной инфузией гидрокортизона.

Коллапс — одна из форм острой сосудистой недостаточности, характеризующаяся резким падением сосудистого тонуса или быстрым уменьшением массы циркулирующей крови, что приводит к уменьшению венозного притока к сердцу, падению артериального и венозного давления, гипоксии мозга и угнетению жизненных функций организма. Причины: острые инфекции (брюшной и сыпной тифы, менингоэнцефа-лит, пневмония и др.), острая кровопотеря, болезни эндокринной и нервной системы (опухоли, сирингомиелия и др.), экзогенные интоксикации (отравления окисью углерода, фосфо-рорганическими соединениями и др.), спинномозговая и пери-дуральная анестезия, ортостатическое перераспределение крови (передозировка некоторых лекарственных средств — ганглиоблокаторов, инсулина, гипотензивных препаратов и др.), острые заболевания органов брюшной полости (перитонит и др.). Коллапс может быть осложнением острого нарушения сократительной функции миокарда, объединяемого понятием «синдром малого сердечного выброса», который возникает в остром периоде инфаркта миокарда, при резко выраженной тахикардии, при глубокой брадикардии, при нарушениях функции синусового узла и др.

Шок - совокупность нарушений сердечной деятельности, дыхания, обмена веществ и нервно-эндокринной регуляции в ответ на сверхсильное раздражение.

Наиболее частой формой является травматический шок (при множественных травмах и повреждениях головы, груди, живота, костей таза и конечностей, при термических и химических ожогах, поражении электрическим током). Пострадавший в начале находится в возбужденном состоянии, не может критически оценить тяжесть своего состояния, беспокоен, стремится куда-то бежать. В дальнейшем возбуждение сменяется вялостью, угнетением, безучастностью к окружающему. Больной бледен, артериальное давление падает, пульс учащается, дыхание поверхностное, кожа покрыта липким потом. Шок может быть реакцией на резкую боль при заболеваниях внутренних органов, например, при инфаркте миокарда (кардиогенный шок) или прободении язвы желудка, бактериальный шок наступает при сепсисе, токсический шок при действии токсических веществ. Особой формой является эмоциональный шок, который возможен при тяжелой психической травме, связанной, например, с пожаром, наводнением, крушением поезда, внезапным известием о большом горе.

Лечение шока Лечение направлено на основное заболевание; если возможно, устраняют вызвавший шок фактор. Лечение шока должно быть адекватно механизму его возникновения. При кардиогенном шоке наряду с обезболиванием внутривенно капельно вводят 1-2 мл норадреналина, стремясь удержать систолическое артериальное давление на уровне 80-100 мм рт. ст.; осторожно вводят коргликон (который в условиях гипоксии, гипокалиемии, ацидоза следует использовать в меньших дозах), при необходимости проводят противоаритмическое лечение, назначают глюкагон. Для борьбы с метаболическим ацидозом вводят 150-200 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия. При гиповолемии переливают цельную кровь, плазму, изотонический раствор натрия хлорида и другие жидкости (под контролем артериального и венозного давления). При анафилактическом шоке вводят внутривенно 1 мл 0,1% раствора адреналина, а затем преднизолон в дозе до 150 мг; может возникнуть необходимость в искусственном дыхании и непрямом массаже сердца. Если шок связан с сепсисом, перфорацией внутренних органов, то ведущее значение имеет лечение основного заболевания.

Цель занятия.

1. Усвоить общие принципы клинической фармакологии: фармакокинетика, фармакодинамика:

   1. Основные вопросы фармакокинетики (абсорбция, биотранспорт, распределение, биотрансформация, экскреция).

   2. Основные фармакокинетические параметры:

      • Концентрация лекарственного вещества (С)

      • Константы скорости элиминации (К_el), абсорбции (К_а) и экскреции (К_ex)

      • Период полувыведения (Т_1/2)

      • Константа элиминации (Кel) -

      • Период полуабсорбции (Т_1/2а)

      • Константа абсорбции (К_а)

      • Период полураспределения (Т_1/2,a)

      • Кажущаяся начальная концентрация (С₀)

      • Равновесная концентрация (С_ss)

      • Объем распределения препарата (Vd - volume of distribution)

      • Общий клиренс препарата (Cl_t)

      • Площадь под кривой “концентрация — время” (AUC - area under the curve)

      • Абсолютная биодоступность (f)

      • Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность)

4. Основные вопросы фармакодинамики.

5. Виды фармакотерапии. Основные клинико-фармакологические подходы к выбору фармакотерапии.

6. Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику основных антигипертензивных ЛС:

   • блокаторы медленных кальциевых каналов:

     • дигидропиридиновые – амлодипин (норваск), нифедипин, нифедипин ретард - длительного действия (адалат), исрадипин (ломир), лацидипин (лаципил), нислодипин (сискор), фелодипин, нитрендипин (байпрес);

     • недигидропиридиновые – верапамил, дилтиазем, мибефрадил (позикор);

• β-адреноблокаторы:

  • неселективные – надолол (коргард), пропранолол (анаприлин, обзидан и др.), тимолол (блокарден), хлоранолол (тобанум), бопиндолол (сандонорм);

  • β₁-селективные: бисопролол (конкор), метопролол (метопрол ретард, спесикор, беталок, вазокардин, корвитол), небиволол, атенолол (тенормин, бетакард, атенобене, атеносан), бетаксолол (локрен), талинолол (корданум), целипролол (селектол);

  • с частичной симпатомиметической активностью – альбетол, ацебутолол (сектраль), дилевалол (картрол),

    • альфа- и бета-адреноблокаторы – карведилол.

    • ингибиторы АПФ: беназеприл, каптоприл (тензиомин, капотен), эналаприл (энап, ренитек, берлиприл), моэксиприл (моэкс), периндоприл (коверекс, престариум), спираприл (ренпрес), трандолаприл (микардис), лизиноприл (даприл, лизир, принивил, синоприл), фозиноприл (моноприл), рамиприл (тритаце);

    • антагонисты ангиотензин II рецепторов (БРА): лозартан (козаар), вальсартан (диован), ирбесартан (апровель), телмисартан (микардис), кандесартан,

    • диуретики;

    • антигипертензивные других групп:

      • α-адреноблкаторы: фентоламин, празозин, доксазозин, тамсуалазин;

      • гипотензивные препараты центрального действия альфа-метилдофа, клонидин;

      • периферические вазодилататоры: апрессин и др.;

      • ганглиоблокаторы (пентамин, пахикарпин, гигроний, арфонад);

    • препараты, представляющие собой комбинацию разных групп:

• Ингибитор АПФ + диуретик (Ко-ренитек, Энап Н, Фозикард Н, Берлиприл плюс, Рами-Гексал композитум, Липразид, Эналозид, Ко-Диротон)

• Ингибитор АПФ + Антагонист кальция (Экватор, Гиприл А, Би-престариум, Рами-Азомекс)

• БРА + диуретик (Гизаар, Лозарел Плюс, Ко-Диован, Лозап+, Валз (Вазар) Н, Диокор, Микардис плюс)

• БРА + Антагонист кальция (Амзаар, Эксфорж, Ло-Азомекс)

• Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + β-АБ (Бета-Азомекс)

• Антагонист кальция (недигидропиридиновый)+ Ингибитор АПФ (Тарка)

• Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + диуретик (Азомекс Н).

Основные комбинированные препараты антигипертензивных средств:

7. Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику гипертензивных ЛС:

• Адреномиметики – фенилэфрин (адреналин), эфедрин, мезатон, добутамин, мидодрин;

• Дофаминомиметики – дофамин.

• Глюкокортикостероиды – гидрокортизон, преднизолон.

• Минералокортикоиды – ДОКСА;

• Аналептики – кофеин, кордиамин, камфора, сульфокамфокаин;

• Средства, влияющие на ангиотензиновую систему – ангиотензинамид;

• Адаптогены – препараты элеутерококка, женьшеня, левзеи, родиолы розовой, заманихи, эхинацеи, аралии, лимонника.

8. Знать основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия при: артериальной гипертензии, гипертензивных кризах, при гипотензивных состояниях и при шоке, коллапсе

9. Уметь:

• выбрать конкретному больному с указанной патологией необходимое ЛС, выделить критерии терапевтической эффективности и безопасности;

• назначить комбинированную терапию;

• обосновать и оказать ургентную дифференцированную медикаментозную помощь при осложненном и несоложненном гипертензивном кризе, при шоке и коллапсе.

Задание для самопроверки исходного уровня.

1. Этиология, патогенез, классификация артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, гипертензивных кризов и гипотензивных состояний.

2. Перечислите патогенетические механизмы артериальной гипертензии, являющиеся объектом воздействия антигипертензивных ЛС.

3. Перечислите основные группы антигипертензивных и гипертензивных ЛС.

4. Объясните механизмы антигипертензивных эффектов основных групп ЛС, исходя из их фармакодинамики.

5. Сформулируйте значимость ведущих фармакокинетических характеристик (Т_1/2el, связь с белками плазмы, \/d) в индивидуальном подборе антигипертензивных ЛС.

6. Перечислите другие факторы, определяющие индивидуальный подбор ЛС у больных с артериальной гипертензией.

7. Выделите клинические и лабораторно-функциональные критерии терапевтической эффективности применения антигипертензивных ЛС.

8. Перечислите клинико-лабораторные критерии безопасности применения ЛС при анализируемых клинических синдромах.

9. Дайте клинико-фарм. характеристику ЛС, широко применяемых в практике нарушений сосудистого тонуса ЛС: амлодипин (норваск), нифедипин, нифедипин ретард, верапамил, дилтиазем, бисопролол (конкор), метопролол (метопрол ретард, спесикор, беталок, вазокардин, корвитол), карведилол, каптоприл (тензиомин, капотен), эналаприл (энап, ренитек, берлиприл), периндоприл (коверекс, престариум), лизиноприл (даприл, лизир, принивил, синоприл), рамиприл, лозартан (козаар), вальсартан (диован), телмисартан (микардис), кандесартан, альфа-метилдофа, клонидин (клофелин), в том числе, комбинированным ЛС – Энап Н, Липразид, Ко-Диротон, Экватор.

10. Сформулируйте ургентную медикаментозную терапию неосложнённого гипертензивного криза.

11. Перечислите клинико-фармакологические принципы выбора и подбора ЛС при артериальной гипертензии.

12. Какие принципы положены в основу классификации антигипертензивных ЛС?

13. Обоснуйте назначение каптоприла при гипертензивном кризе и укажите критерии оценки эффективности и безопасности его применения.

14. Какие изменения гемодинамики происходят в организме на фоне действия пропранолола? Назовите ЛС, сочетанное применение с которыми нецелесообразно, и объясните, почему?

15. Перечислите ЛС и основные механизмы, вызывающие вазодилятацию.

16. Какие изменения гемодинамики происходят в организме на фоне действия блокаторов медленных кальциевых каналов? Показания и противопоказания к их применению.

17. Объясните механизм гипотензивного действия ЛС, влияющих на гуморальные звенья регуляции артериального давления. Сформулируйте показания и противопоказания к их назначению.

18. Назовите основные нежелательные эффекты клофелина и механизмы их возникновения, которые необходимо учитывать в ургентной и плановой терапии артериальных гипертензии.

19. Назовите и объясните механизмы изменения гемодинамики в организме после введения адреномиметиков, аналептикоа, адаптогенов и других гипертензивныхЛС.

20. Какие нежелательные эффекты присущи гипертензивным ЛС?

Перечень практических работ.

А. Домашнее задание.

Выписать рецепты на ЛС (таблетки и/или ампулы), представленные в разделе "Цель занятия" (выделенные жирным шрифтом), указать точку приложения действия, спектр болезней (синдромов), показанных к их назначению.

Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации ЛС.

Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.

1. Курация тематического больного в палате.

2. Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.

3. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подбору, курируемому больному базисного ЛС и обоснованию назначения комбинированной медикаментозной терапии (см. приложение).

4. Выделить признаки при субъективном и объективном исследовании больного, характеризующие нарушение сосудистого тонуса, ведущие клинические синдромы - артериальной гипертензии и артериальной гипотензии, написать клинический диагноз заболевания.

5. Определить группу ЛС, необходимых больному.

6. На основании теоретических данных фармакодинамики и собственных наблюдений выбрать ЛС курируемому больному.

7. Выбрать оптимальный режим дозирования лекарственного препарата с учетом особенностей фармакокинетики, патогенеза заболевания, способа введения, возраста, массы тела.

8. Выделить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности и безопасности ЛС.

9. Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты безопасной комбинации ЛС.

10. Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных боль ному, и наметить план выявления их на ранних стадиях.

11. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

12. Составить план ургентной медикаментозной помощи при: гипертоническом кризе осложнённом и не осложнённом.

13. Составить план ургентной медикаментозной помощи при: шоке и коллапсе.

Контроль рубежного уровня знаний.

Решение ситуационных задач.

1. Мужчина, 33 лет, жалуется на сердцебиение, неэффективный вдох, тяжесть в области сердца умеренной интенсивности, головную боль пульсирующего характера, прилив жара к лицу, дрожь в геле, потливость, нервное напряжение. Состояние ухудшилось остро после психоэмоционального напряжения. В анамнезе: гипертоническая болезнь I стадии. Медикаментозная терапия эпизодическая. Объективно, кожа лица гиперемирована. Нормостеник, несколько повышенного питания. Пульс - 94 уд. в 1 мин, ритмичный, АКД - 198/96 мм рт. ст. Левая граница сердца смещена кнаружи на 1,5 см. Выслушивается акцент II тона над легочной артерией.

Уточните характер криза. Произведите выбор ЛС для его купирования. Объясните их механизм действия.

2. У мужчины, 58 лет, двое суток тому назад возникли и нарастают головные боли, тошнота, трижды была рвота, не приносящая облегчения. Беспокоит слабость, неустойчивость походки, головокружение, периодически затруднение речи. Состояние ухудшилось после нервного перенапряжения. В анамнезе: болеет артериальной гипертензией в течение последних 25 лет. Регулярно, в течение последних 2-х лет, принимает 1 табл. (0,000075 г) клофелина перед сном. Максимальное АКД - 230/130 мм рт. ст., рабочее - 170/100 мм рт. ст. Мать болела гипертонической болезнью, умерла вследствие мозгового сосудистого инсульта. Объективно: больной сонлив, вял. Гиперстеник. Ожирение II ст. Ксантелазмы в области верхнего века правого глаза. Пульс - 54 уд. в 1 мин, ритмичный. АКД - 220/154 мм рт. ст. Гипертрофия левого желудочка. Акцент II тона над аортой. На ЭКГ - уменьшение амплитуды зубца Т в отведении \/₃ - \/_е.

Сформулируйте диагноз. Укажите ЛС, необходимые для купирования данного болезненного процесса, обоснуйте их выбор.

3. Женщина, 44 лет, жалуется на резкую головную боль, ухудшение зрения, тошноту, неоднократную рвоту, слабость в правой руке и ноге, периодически затуманивание сознания. Состояние резко ухудшилось 50 мин назад. В анамнезе: в течение 10 лет страдает гипертонической болезнью. Максимальное АКД - 220/130 мм рт. ст., рабочее -170/110-115 мм рт. ст. Последние 1,5 года часто вызывает врачей скорой помощи в связи с повышением артериального давления. Объективно: общее состояние тяжелое. Сознание периодически затуманено. Судорожные подергивания в конечностях. Пульс - 82 уд. в 1 мин, ритмичный. АКД - 240/140 мм рт. ст. Гипертрофия левого желудочка. Акцент II тона и систолический шум над аортой.

Сформулируйте диагноз. Уточните характер приступа. Обоснуйте выбор ЛС для купирования имеющихся нарушений.

4. Мужчина, 60 лет, жалуется на головные боли, головокружение, шум в голове, отсутствие ночного сна, тошноту по утрам, ухудшение зрения, приступообразные боли в области сердца стенокардитического характера через 50-100 м ходьбы, при подъеме на 2-й этаж, одышку при физической нагрузке, перебои в деятельности сердца. В анамнезе болен гипертонической болезнью 30 лет. Максимальное АКД - 200/140 мм рт. ст., рабочее - 160/120 мм рт. ст. Пять лет назад перенес инфаркт миокарда, два года - острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии. Объективно: общее состояние средней тяжести. Цианоз губ. Левосторонняя пирамидная недостаточность Пульс 84 уд в 1 мин, аритмичный по типу экстрасистолической аритмии (6-10 в 1 мин), твердый. АКД - 84/136 мм рт. ст. Гипертрофия левого желудочка. Акцент II тона и систолический шум над аортой. Над легкими дыхание везикулярное, краевая крепитация. Живот мягкий, безболезненный. Печень на 2 см выступает из-под края рёберной дуги по правой среднеключичной линии. Отеков нет.

Сформулируйте диагноз. Произведите выбор ЛС. Составьте программу комбинированной терапии. Дайте ей клинико-фармакологическое обоснование.

5. У больного, 44 лет, страдающего гипертонической болезнью, появилась головная боль, «внутреннее» дрожание, сердцебиение, чувство страха. Объективно: пульс – 100 уд. в 1 мин, АД – 200/100 мм рт. ст., левая граница сердечной тупости на 1,5 см смещена влево от левой срединно-ключичной линии, тоны сердца звучные, дыхание везикулярное. На ЭКГ: синусовая тахикардия, признаки гипертрофии левого желудочка.

Сформулируйте диагноз. Составьте программу комбинированной терапии. Дайте ей клинико-фармакологическое обоснование.

6. Женщина, 42 лет, жалуется на сильную головную боль пульсирующего характера в лобно-теменной области, ощущение сердцебиения. Болеет гипертонической болезнью 3 года. Значительное повышение АД отмечает 2-3 раза в месяц длительностью 3-8 час. Приступ заканчивается обильным мочеиспусканием. Левый желудочек увеличен, тоны сердца чистые, пульс – 105 уд в 1 мин, АД – 225/115 мм рт. ст. Ударный и минутный объем сердца увеличены. Общее периферическое сосудистое сопротивление умеренно повышено. На ЭКГ: признаки гипертрофии левого желудочка. На глазном дне: симптом Салюса-Гунна.

Сформулируйте диагноз. Составьте программу комбинированной терапии. Дайте ей клинико-фармакологическое обоснование.

7. Больной, 62 лет, на протяжении 10 лет страдает гипертонической болезнью. 2 года тому назад диагностирован хронический обструктивный бронхит. Объективно: пульс – 64 уд в 1 мин, АД – 210/130 мм рт. ст., левая граница относительной сердечной тупости смещена влево на 2,5 см от срединноключичной линии, I тон над верхушкой ослаблен, акцент II тона над аортой. На ЭКГ: гипертрофия левого желудочка.

Сформулируйте диагноз. Укажите ЛС, необходимые для купирования данного болезненного процесса, обоснуйте их выбор с учётом сопутствующей патологии.

8. Больной, 52 лет, страдает гипертонической болезнью II ст. Курит. Регулярно не лечится. Объективно: АД – 175/105 мм рт. ст., ЧСС – 92 уд в 1 мин, в лёгких рассеянные сухие хрипы на фоне ослабленного везикулярного дыхания. Печень выступает на 2 см из-под края рёберной дуги, отёки в области голеностопных суставов.

Сформулируйте основной и сопутствующий диагноз. Составьте программу комбинированной терапии с учётом сопутствующего заболевания. Дайте ей клинико-фармакологическое обоснование.

9. Больной, 56 лет, пребывает в стационаре по поводу гипертонической болезни. Принимал лекарства: капотен по 25 мг трижды в сутки, адверзутен – по 1 мг 3 раза в сутки. Через 30 мин после приёма препаратов больной упал и на несколько секунд потерял сознание. Объективно: кожа бледная, влажная. Пульс – 100 в 1 мин, ритмичный. АД 60/20 мм рт. ст.

Какое осложнение возникло у больного? Укажите ЛС, необходимые для купирования данного болезненного процесса.

10. У женщины, 34 лет, с острой бронхопневмонией, после внутрикожной пробы на пенициллин, спустя 5 мин, внезапно возник кашель, одышка, страх, беспокойство, головная боль, головокружение, шум в ушах, тошнота, рвота, боль в животе. Объективно: общее состояние тяжелое. Сознание затуманено. Пена изо рта, судороги, непроизвольные дефекация и мочеиспускание. Кожные покровы бледные с цианотичным оттенком. Пульс 120 уд. в 1 мин, ритмичный, малого наполнения, нитевидный. АКД - 60/20 мм рт. ст. Тоны сердца глухие. В легких жесткое везикулярное дыхание, рассеянные сухие хрипы.

Сформулируйте диагноз. Составьте программу интенсивной терапии, обоснуйте ее назначение.

ТЕСТЫ

1. В травматологический пункт машиной скорой медпомощи доставлен потерпевший с диагнозом: закрытый перелом средней трети бедра со смещением. С целью репозиции костных отломков больному введен 10 мл 2% раствора дитилина внутривенно, вследствие чего развилось продолжительное апное и миорелаксация. Дефицитом какого фермента обусловленное побочное действие?

A. N-ацетилтрансферазы.

B. Уридиндифосфоглюкуроновой трансферазы.

C. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

D. Метгемоглобинредуктазы.

E. Псевдохолинестеразы.

2. В приемное отделение был доставлен больной в обморочном состоянии с резким угнетением дыхания и сердечной деятельности, снижением сухожильных рефлексов. По словам, сопровождающей его жены он в последнее время страдал бессонницей и принимал на ночь снотворные средства. Какой лекарственный препарат необходимо ввести больному для неотложной помощи?

А. Унитиол.

B. Бемегрид.

C. Дипироксим.

D. Атропина сульфат.

E. Адреналин.

3. 60-ти летний мужчина жалуется  на затрудненное мочеиспускание. В анамнезе гипертоническая болезнь. Обследование показало: А/Д  160/100. Простата немного увеличена. Какой из следующих препаратов необходимо назначть больному?

Доксазозин

Лабетолол

Фентоламин

Пропранолол

Гизопротеренол

4. У больного, 55 лет, ГБ с повышенным уровнем ренина в крови. Какому гипотензивному препарату следует отдать предпочтение при лечении больного?

A. Магния сульфату.

B. Клофелину.

C. Эналаприлу.

D. Папаверина гидрохлориду.

E. Празозину.

5. Пациентке, болеющей гипертонической болезнью, врач назначил лозартан (козаар). Какое фармакологическое свойство этого препарата обеспечивает терапевтический эффект?

A. Блокада β-адренорецепторов.

B. Блокада α-адренорецепторов.

C. Блокада ангиотензиновых рецепторов.

D. Блокада ангиотензинпревращающего фермента.

E. Антагонизм с ионами кальция.

6. Больной гипертонической болезнью принимает эналаприл. Какой механизм действия этого гипотензивного средства?

A. Блокада ангиотензинпревращающего фермента.

B. Антагонизм с ангиотензиновыми рецепторами.

C. Блокада фосфодиэстеразы.

D. Блокада циклооксигеназы.

E. Блокада кальциевых каналов.

7. Больному с артериальной гипертензией было назначено одно из антигипертензивних средств. А/Д нормализовалось, однако больного начал беспокоить постоянный сухой кашель. Какой из перечисленных препаратов имеет такое побочное действие?

A. Нифедипин.

B. Анаприлин.

C. Клофелин.

D. Резерпин.

E. Эналаприл.

8 Мужчине, 18 лет, по поводу флегмоны плеча сделана внутримышечная иньекция бензилпеницилиня натриевой соли. После этого у него появились тахикардия, нитевидный пульс, артериальное давление снизился до 80/60 мм рт. ст. Какой вид фармаколопческой реакции развился?

А. Потенциирование.

B. Центральное действие.

C. Рефлекторное действие.

D. Анафилактический шок.

E. Периферическое действие.

9. Известно, что у лиц с генетически обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов в ответ на назначение некоторых противомалярийних препаратов может развиться гемолиз эритроцитов. Как называется такая атипичная реакция на ЛС?

A. Сенсибилизация.

B. Идиосинкразия.

C. Аллергия.

D. Тахифилаксия.

E. Толерантность.

10. Чем объяснить тот факт, что для лечения туберкулеза доза изониазида подбирается индивидуально обязательным контролем содержания препарата в моче после первых его приемов?

A. Развитием гемолитической анемии.

B. Гипергликемией, которая возникает на фоне приема препарата.

C. Развитием почечной недостаточности

D. Раздражающее действием препарата

E. Генетически обусловленной скоростью ацетилирования препарата

11. Больной гипертоничной болезнью продолжительное время принимал антигипертензивный препарат, но внезапно прекратил прием. После этого состояние больного ухудшилось, развился гипертензивный криз. Какого вида побочное действие развилось в больного?

A. Кумуляция.

B. Синдром отмены.

C. Толерантность.

D. Сенсибилизация.

E. Зависимость.

12. Каптоприл нежелательно комбинировать с:

1. верошпироном

2. гипотиазидом

3. фуросемидом

4. торасемидом

5. индапамидом

13. Врач-интерн назначил больному с энтероколитом одновременный прием фторхинолона (ципрофлоксацин) и обволакивающего препарата (сукральфат). Заведующий отделением считает назначение ошибочным. К какому последствию приводит совместное назначение этих препаратов?

1. К усилению токсичности фторхинолонов.

2. К повышению риска развития почечной недостаточности.

3. К значительному уменьшению всасывания фторхинолонов.*

4. К усилению аллергии фторхинолонов.

5. К усилению способности сукральфата вызывать запор.

14. Больная, 61 года, на протяжении 2-х лет принимала адельфан для лечения ГБ. В последние полгода АД сохраняется постоянно повышенным, появились одышка и сердцебиение во время ходьбы. Год назад был выявлен сахарный диабет. Больная принимает манинил. Объективно: повышенного питания, ЧД – 20 в 1 мин, пульс – 80 уд./мин, АД – 180/105 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. Печень не увеличена, отёков нет. Что наиболее целесообразно назначить больной для лечения артериальной гипертензии?

1. Препараты центрального действия.

2. Ингибиторы АПФ.

3. Диуретики.

4. Бета-адреноблокаторы.

5. Ганглиоблокаторы.

15. У больного, 44 лет, который страдает гипертонической болезнью, появилась головная боль, «внутреннее» дрожание, сердцебиение, страх. Объективно: пульс – 100 уд. в 1 мин, АД – 200/100 мм рт. ст., левая граница сердечной тупости на 1,5 см смещена влево от левой срединно-ключичной линии, тоны сердца звучные, дыхание везикулярное. На ЭКГ: синусовая тахикардия, признаки гипертрофии левого желудочка. Какой препарат наиболее целесообразно назначить?

1. Анаприлин.

2. Дибазол.

3. Резерпин.

4. Магния сульфат.

5. Фуросемид.

16. Женщина, 42 лет, жалуется на сильную головную боль пульсирующего характера в лобно-теменной области, ощущение сердцебиения. Болеет гипертонической болезнью 3 года. Значительное повышение АД отмечает 2-3 раза в месяц длительностью 3-8 час. Приступ заканчивается обильным мочеиспусканием. Левый желудочек увеличен, тоны сердца чистые, пульс – 105 уд в 1 мин, АД – 225/115 мм рт. ст. Ударный и минутный объем сердца увеличены. Общее периферическое сосудистое сопротивление умеренно повышено. На ЭКГ: признаки гипертрофии левого желудочка. На глазном дне: симптом Салюса-Гунна. Какой из перечисленных препаратов наиболее эффективен для купирования церебрального криза?

1. Лозартан.

2. Гипотиазид.

3. Каптоприл.

4. Атенолол.

5. Клофелин.

17. У больного, 59 лет, который 15 лет страдает гипертонической болезнью, развилась острая левожелудочковая недостаточность на фоне гипертонического криза. Какой препарат наиболее целесообразно назначить данному больному?

1. Анаприлин.

2. Нифедипин.

3. Натрия нитропруссид.

4. Верошпирон.

5. Каптоприл.

18. Больной, 56 лет, пребывает в стационаре по поводу гипертонической болезни. Принимал лекарства: капотен по 25 мг трижды в сутки, адверзутен (празозин) – по 1 мг 3 раза в сутки. Через 30 мин после приёма препаратов больной упал и на несколько секунд потерял сознание. Объективно: кожа бледная, влажная. Пульс – 100 в мин, ритмичный. АД 60/20 мм рт. ст. Какое осложнение возникло у больного?

А. Анафилактический шок.

В. Эпилептический приступ.

С. Острое нарушение мозгового кровообращения.

D. Ортостатический коллапс.

Е. Острая левожелудочковая недостаточность.

19. У мужчины, 56 лет, который принимал ежедневно по 40 мг эналаприла в связи с гипертонической болезнью, отмечается снижение гипотензивного эффекта. Увеличения физического и нервного напряжения в это время не было. Объективно: границы сердца увеличены влево на 1,5 см, тоны приглушены, ЧСС соответствует величине пульса и составляет 56 в мин. Какова тактика относительно повышения эффективности гипотензивной терапии?

А. Дополнительно назначить клофелин.

В. Увеличить дозу эналаприла.

С. Перейти на инъекции дибазола.

D. Дополнительно назначить гипотиазид.

Е. Перейти на приём анаприлина.

20. Фармакологическая несовместимость лекарств, которая обнаруживается на уровне специфического эффекта (например, введение адреномиметиков и адреноблокаторов), называется:

A. Физической

B. Фармакокинетической

C. Химической

D. Фармакодинамической

E. Фармацевтической

21. При подборе дозы лекарственного препарата врач принимает во внимание возраст пациента. Так, больным старше 60 лет дозу препарата:

A. Не снижают

B. Снижают на 30-50%

C. Снижают на 60-70%

D. Разделяют на более частое количество приемов

E. Снижают частоту приемов

22. Пациентке 53 лет с гипертонической болезнью был назначен антигипертензивный препарат, который также уменьшает частоту сердечных сокращений. Назовите этот препарат.

А. Фенигидин

В. Гидралазин

С. Адреналин

Д. Празозин

Е. Анаприлин

23. На фоне приема алкоголя у больного, получающего клофелин для лечения гипертонической болезни, появились признаки резкого угнетения центральной нервной системы. С чем это может быть связано?

A. Идиосинкразия

B. Суммация эффектов

C. Кумуляция

D. Потенцирование эффектов

E. Интоксикация

ОТВЕТЫ: 1.– А; 2.– Е; 3.– А; 4.– С; 5.– С; 6.– А; 7.– Е; 8.– D; 9.– В; 10.– Е; 11.– В; 12.– А; 13.- C; 14.- В; 15.- А; 16.- D; 17.- С; 18.- D; 19.- D; 20.- D; 21.- В; 22.- Е; 23.- D.