3.Особливості хімічної структури молекул,номенклатура,методи одержання,інактивація цефалоспоринів.
Хімічна структура цефалоспоринів
Цефалоспорини представляють собою біциклічні сполуки, які складаються з бета-лактамного і дигідротіазинового кілець. Обидва кільця і становлять 7-аміноцефалоспоранову кислоту (7-АЦК) - загальне ядро молекули цефалоспоринів. При цьому модифікація хімічної структури 7-АЦК супроводжується суттєвими змінами властивостей (антибактеріальної активності, параметрів фармакокінетики та ін) відповідного з'єднання (рис. 2).
Рис.2. Цефалоспорини: зв'язок між хімічною структурою і ефектом
(За W.Graninger, 1994)
4.Цефалоспорини I I II поколінь.Їх властивості,аналіз за аналітико-функціональними групами в молекулах,застосування у медицині,побічні дії.
Цефалоспорини 1-го покоління характеризуються відносно вузьким спектром антимікробної дії, переважно відносно грампозитивних коків. Цефалоспорини 2-го покоління демонструють варіабельний активність щодо грампозитивних коків і більше виражену дію проти грамнегативних бактерій. Незважаючи на відносно високу активність цефаміцінов щодо грамнегативних аеробних і анаеробних мікроорганізмів, їх також відносять до цефалоспоринів 2-го покоління.
Цефалоспорини 1-го покоління
Цефалоспорини 1-го покоління мають високу активність проти грампозитивних коків і помірною відносно M.catarrhalis, E.coli, P.mirabilis, K.pneumoniae. Штами Bacteroides fragilis резистентні до дії цефалоспоринів 1-го покоління. Препарати цієї групи практично неактивні щодо H.influenzae, метіціллінрезістентних стафілококів, пеніцилін пневмококів і ентерококів. Антибактеріальна активність цефалоспоринів 1-го покоління, що вводяться всередину і парентеральний, практично однакова (табл. 4).
Таблиця 4. Антимікробна активність цефалоспоринів 1-го покоління
|
1 |
2 |
3 |
4 |
||
Грампозитивні мікроорганізми |
||||||
St. aureus |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
||
Streptococci |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
||
Enterococci |
& |
& |
& |
& |
||
Грамнегативні мікроорганізми |
||||||
Haemophilus influenzae |
& |
& |
& |
& |
||
E.coli |
$$ |
$$$ |
$$ |
$$$ |
||
Klebsiella ssp. |
$$ |
$$$ |
$$ |
$$$ |
||
Serratia marcescens |
& |
& |
& |
& |
||
Proteus mirabilis |
$$ |
$$ |
$$ |
$$$ |
||
Pseudomonas aeruginosa |
& |
& |
& |
& |
||
Анаероби |
||||||
Clostridii |
$$ |
$$ |
$$ |
& |
||
Bacteroides fragilis |
& |
& |
& |
& |
||
Примітка: |
|
|||||
Парентеральні: 1. Цефалотин 2. Цефазолін (кефзол, цезолин, цефамезин) 3. Цефапірин (цефрадил) |
$$$ - дуже хороша $ $ - Хороша $ - Слабка & - Дія відсутня |
|
||||
Ентеральні 4. Цефалексин |
|
|||||
Цефалотин (кефлін) - антибіотик, призначений для парентерального введення, який добре розподіляється в різних тканинах і середовищах організму, за винятком цереброспінальної рідини. Цефалотин менше інших цефалоспоринів 1-го покоління схильний до гідролізу стафілококових бета-лактамазами, у зв'язку з чим його вважають оптимальним антибіотиком класуцефалоспоринів для лікування стафілококового ендокардиту та інших неменінгеальних інфекцій стафілококового походження.
Цефазолін (кефзол) по спектру антимікробної активності близький до цефалотину (об'єктивно останній більш ефективний щодо E.coli і Klebsiella spp.). Цефазолін більш вразливий для деградуючого дії стафілококових бета-лактамаз. Завдяки поліпшеним фармакокінетичним показників, що дозволяє призначати препарат 3 рази на добу, хорошою переносимості при внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні цефазолін залишається найпопулярнішим цефалоспорином 1-го покоління для парентерального введення.
Цефалексин ( кефлекс ) - антибіотик , призначений для прийому всередину , володіє здатністю швидко абсорбуватися з шлунково- кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в сироватці крові відзначається через 1 год після прийому 0,5 г його . Період напівжиття цефалексину в сироватці крові становить близько 50 хв . Більше 90 % препарату допомогою клубочкової фільтрації та канальцевої секреції виводяться із сечею у незміненому вигляді. Цефалексин легко проникає в інтерстиціальну і внутрішньоочну рідини , слизову оболонку і секрет навколоносових пазух , але погано - в цереброспінальну рідину.
Клінічне застосування цефалоспоринів 1 -го покоління. Цефалоспорини 1 -го покоління з успіхом використовують при лікуванні стафілококових і стрептококових (за винятком викликаються ентерококами ) інфекцій. У загальному вигляді це - інфекційні захворювання шкіри і м'яких тканин , стрептококовий фарингіт , позалікарняна пневмонія пневмококової етіології. Антибіотики цієї групи неефективні при захворюваннях , обумовлених H.influenzae і M.catarrhalis ( синусити , середній отит , загострення хронічної обструктивної хвороби легенів). Цефалоспорини 1 -го покоління дають виражений ефект при лікуванні позалікарняних неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, проте в подібній клінічної ситуації перевагу , як правило , віддають триметоприму ( сульфаметоксазол ), насамперед через його низьку вартість .
З урахуванням особливостей спектра антимікробної активності ( невразливість грамнегативних мікроорганізмів) і фармакокінетики ( непроникність гематоенцефалічного бар'єру ) Цефалоспорини 1 -го покоління визнають безперспективними для застосування в рамках емпіричної терапії нозокоміальних ( госпітальних ) інфекцій та менінгіту.
Завдяки доведеної ефективності , щодо тривалого періоду напіввиведення і невисокої вартості цефазолін досить широко використовують як профілактичний засіб при проведенні "чистих" оперативних втручань : операцій на серці та судинах , голові та шиї ( з можливим пошкодженням слизової оболонки ротоглотки ) , шлунку і жовчовивідних шляхах , ортопедичних операцій , гістеректомії . Водночас Цефалоспорини 1 -го покоління не рекомендується призначати при колоректальних операціях , апендектомії , в разі загрози інфікування метіціллінрезістентних штамами S.aureus . НАЙВАЖЛИВІШІ цефалоспорини 1-го ПОКОЛІННЯ
антибіотик |
R |
R' |
ПЦА 1-го покоління
Цефалотин |
|
-CH2OCOCH3 |
Цофалоридин (цепорин) |
те ж |
|
Цефазолин |
|
|
Цефалексин(цепорекс) |
|
-OH3 |
Цефаклор |
те ж |
-Cl |
Цефадроксил |
|
-CH3 |
Цефатризин |
те ж |
|
Цефалоспорини 2-го покоління
Цефалоспорини 2-го покоління, що володіють відомою активністю відносно стафілококів і "неентерококової" стрептококів, також надають виразне бактерицидну дію на H.influenzae, M.catarrhalis, N.meningitidis і N.gonorrhoeae. Окремі препарати цієї групи активні (in vitro) проти представників сімейства Enterobacteriaceae.
Розглядаючи Цефалоспорини 2-го покоління, доцільно виділяти справжні Цефалоспорини і цефаміціни (цефокситин, цефотетан, цефметазол). Останні на відміну від істинних цефалоспоринів недостатньо активні щодо стафілококів і стрептококів, але високоефективні проти деяких мікроорганізмів родини Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. і особливо B.fragilis (табл. 5).
Таблиця 5. Антимікробна активність цефалоспоринів 2-го покоління
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
Грампозитивні мікроорганізми |
|||||||||
St. aureus |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
Streptococci |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
Enterococci |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
Грамнегативні мікроорганізми |
|||||||||
Haemophilus influenzae |
$ |
$ |
$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
E.coli |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
Klebsiella ssp. |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
Serratia marcescens |
$ |
$ |
$ |
$ |
$ |
$ |
$ |
& |
& |
Proteus mirabilis |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
$$$ |
Pseudomonas aeruginosa |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
& |
Анаероби |
|||||||||
Clostridii |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
$$ |
& |
& |
Bacteroides fragilis |
$ |
$ |
$ |
$ |
$$ |
$$ |
$$ |
& |
& |
Примітка: |
|
Парентеральні: 1. Цефамандол 2. Цефоранид 3. Цефоницид (моноцид) 4. Цефуроксим (зиноцеф, кетоцеф) 5. Цефокситин 6. Цефотетам 7. Цефметазол |
$$$ - очень хорошая $$- хорошая $- слабая &- действие отсутствует |
Ентеральні 8. Цефаклор (альфацет, цеклор) 9. Цефуроксим аксетил (зіннат, цефтин) |
|
Цефамандол (мандол) придатний для парентерального введення. Він містить метілтіотетразольную групу, тому токсичний. Цефамандол високоактивний щодо S.aureus, але піддається гідролізний деградації під впливом ТИМ-1, що продукується H.influenzae.
Цефуроксим ( зинацеф ) резистентний до дії бета- лактамаз H.influenzae , N.gonorrhoeae , окремих представників сімейства Enterobacteriaceae ( E.coli , Proteus mirabilis , Klebsiella spp . , Citrobacter freundii ) . Поступаючись цефалоспоринів 1 -го покоління в вираженості бактерицидної дії на S.aureus , цефуроксим більш активний щодо S.pneumoniae і S.pyogenes . Це єдиний представник цефалоспоринів 2 -го покоління , що проникає в цереброспінальну рідину. Однак , згідно з результатами порівняльних досліджень ефективності цефуроксиму і цефтріаксону ( цефалоспорин 3-го покоління) при лікуванні менінгіту у дітей , при застосуванні цефуроксиму відзначалися більш тривалий період бактеріологічного одужання і більш висока частота побічних реакцій.
Цефаклор (цеклор) призначений для прийому всередину, його фармакокінетичні характеристики аналогічні таким цефалексину. На відміну від останнього цефаклор високоефективний відносно H.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, Proteus mirabilis. Препарат руйнується під дією бета-лактамаз, що продукуються окремими штамами H.influenzae і M.catarrhalis (ТЕМ-1 та ВГО-1 відповідно).
Клінічне застосування цефалоспоринів 2 -го покоління. У зв'язку з вираженою активністю цефуроксиму відносно H.influenzae і M.catarrhalis , включаючи беталактамазопродукуючі штами , а також S.pneumoniae виправдане призначення препарату при пневмонії . Цефуроксим може бути використаний також при лікуванні ускладнених синуситів , інфекційних захворювань м'яких тканин , неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів. Препарат ефективний при лікуванні менінгіту , що викликається H.influenzae , N.meningitidis і S.pneumoniae . Однак , враховуючи той факт , що цефалоспорини 3-го покоління легше проникають в цереброспінальну рідину і виявляють більш високу антибактеріальну активність щодо потенційних збудників менінгіту , їх вважають препаратами вибору в даній клінічній ситуації.
Хоча спектр дії цефамандолу близький до такого цефуроксиму , через незадовільні показників фармакокінетики , низької активності відносно H.influenzae і токсичності препарат рідко застосовують у клінічній практиці.
Цефамандол і цефуроксим недоцільно призначати в рамках емпіричної терапії нозокоміальної пневмонії або інших госпітальних інфекцій , найчастіше пов'язуються з Enterobacter spp . , Citrobacter freundii , Proteus spp . , P.aeruginosa . У цих мікроорганізмів дуже швидко виробляється резистентність до цефалоспоринів 2 -го покоління внаслідок індуцібельной продукції хромосомних бета- лактамаз.
Цефокситин ( мефоксин ) , цефотетан ( цефотан ) і цефметазол ( цефметазон ) зарекомендували себе як високоефективні препарати в лікуванні інтраабдомінальних інфекцій , гінекологічних захворювань , змішаних аеробно- анаеробних інфекцій м'яких тканин , гнійних ускладнень цукрового діабету. Ці стани найчастіше асоціюються з грамнегативними факультативними мікроорганізмами і анаеробами , насамперед B.fragilis . Однак в останні роки з'явилися повідомлення про поширення резистентних до цефаміціновим антибіотиків штамів B.fragilis (близько 15 %). У зв'язку з цим при розвитку загрозливих життю інфекційних ускладнень, зумовлених B.fragilis , лікування цефокситин та іншими цефалоспоринами може бути почато тільки після визначення чутливості до них збудника. У випадках виділення резистентних до цефаміціновим антибіотиків штамів B.fragilis перевагу віддають метронідазолу і карбапенемам (іміпенем , циластатин ) .
Цефаміціновим антибіотики не володіють високою активністю проти S.aureus і досить швидко інактивуються бета- лактамазами , продукуються мікроорганізмами родини Enterobacteriaceae . У зв'язку з цим недоцільно застосовувати ці препарати при лікуванні нозокоміальних інфекцій. Подібно цефалоспоринів 1 -го покоління цефаміціновим антибіотики не показані як профілактичний засіб при проведенні колоректальних операцій і апендектомії .
НАЙВАЖЛИВІШІ цефалоспорини 2-го ПОКОЛІННЯ
Цефамандол |
|
|
Цефуроксим |
|
-CH2OCONH2 |
Табл. 2.- ЦЕФАЛОСПОРИНИ 2-го ПОКОЛІННЯ - ПОХІДНІ 7-МЕТОКСИ-АЦК
Цефокситин |
|
-CH2OCONН2 |
Цефметазол |
-СН2SCH2C = N |
|
Цефбуперазон |
|
Те ж |
