• Download figure

 

• Open in new tab

 

• Download powerpoint

Figure 4

Survival in systemic AL amyloidosis. (A) Updated survival of the first MDex trial (n = 46) is shown. Median progression-free and overall survivals are 3.8 and 5.1 years, respectively. Data from Palladini et al100 with permission. Treatment with oral melphalan plus dexamethasone produces long-term remissions in AL amyloidosis. (B) The phase 3 comparison of MDex (blue curve) and SCT (red curve) shows improved survival for MDex and dramatic early mortality for SCT (n = 50 in each arm). Reprinted from Jaccard et al53with permission. (C) Survival by response is shown for AL cardiac patients not eligible for SCT and treated with MDex (n = 37). Variables that negatively influenced survival included baseline troponin I level more than 0.12 ng/mL, interventricular septal thickness more than 1.4 cm, and male sex. Responders had a median survival of 22 months.55 (D) The survival of AL SCT patients by cardiac stage is shown. Data from Dispenzieri et al63 with permission. Staging is defined by NT-proBNP and troponin T thresholds of 332 pg/mL and 0.035 ng/mL: stage I, both NT-proBNP and troponin T under threshold; stage II, either over threshold; and stage III, both equal to or over threshold. (E) Updated survival is shown for AL patients undergoing SCT and then receiving adjuvant thalidomide and dexamethasone therapy if clonal plasma cell disease persisted (n = 45).21 At median follow-up of 52 months, 69% of patients survive.

• View popup

• View inline Table 2

Outcomes with SCT in large historical patient series

In 37 patients with advanced cardiac AL amyloidosis ineligible for SCT, MDex had a similar overall response rate but a median survival in responders of only 22 months; 1 responder died of secondary leukemia (Figure 4C).55Similarly, in 22 patients with advanced cardiac involvement treated at a European center, MDex plus thalidomide had a median survival in responders of less than 24 months.56 In contrast, in 347 patients with all stages of cardiac AL amyloidosis, median survival was 70 months in the 51% who responded to therapy.11 These studies highlight the 2 critical determinants of survival in AL: the presence and extent of heart involvement and response to therapy.57

Orthostasis with a drop in systolic blood pressure without concomitant heart-rate response is typical of the presence of both autonomic and cardiac involvement in AL.58 I-123 meta-iodobenzylguanidine myocardial studies have demonstrated the autonomic abnormalities associated with cardiac amyloid.59 Use of diuretics and salt restriction to manage intravascular volume overload, or of β- or calcium-channel blockers for atrial fibrillation (which did not occur in this case), may exacerbate orthostasis. In such instances, midodrine may be useful for blood pressure support and amiodarone for control of atrial fibrillation. Amiodarone has also been used prophylactically in cardiac amyloid patients with documented nonsustained ventricular tachycardia, a practice not yet tested in phase 3 trials.27^,60 The excessive vagal stimulation associated with micturition and straining at defecation may precipitate sudden cardiac death, often linked to electromechanical dissociation.61 It is therefore important to offer guidance in these areas to patients and their families.

Given the results in multiple myeloma with novel agents added to standard therapy, efforts are now underway to conduct similar studies in AL.62 The addition of bortezomib to MDex is particularly justified in view of the results of the VISTA trial and a recent phase 1/2 trial of single-agent bortezomib in relapsed AL (see “Case 3, Comments”).62 Phase 3 trials are scheduled to open in 2009 comparing MDex versus MDex plus bortezomib in newly diagnosed patients with AL not eligible for SCT with 200 mg/m² of melphalan. The availability of a validated staging system for cardiac AL amyloidosis that uses the biomarkers NT-proBNP and troponin and correlates with survival improved the design of these trials, allowing patient stratification to be based objectively on cardiac stage (Figure 4D).63

Case 3: A Middle-Aged Man With Edema, Hypoalbuminemia, And Proteinuria

A 57-year-old man presented with edema, 9330 mg/day proteinuria, albumin 2.4 g/dL, and urine immunofixation showing a clonal λ band. Creatinine clearance was normal and renal biopsy showed amyloidosis, probably λ type. Marrow showed 7% λ-restricted plasma cells and λ-FLCs were 104 mg/L with an abnormal ratio. There was no evidence of other organ involvement. He was treated on a clinical trial with melphalan and SCT, followed by adjuvant therapy with thalidomide and dexamethasone if a strict CR was not achieved 3 months after SCT. Mobilization and SCT were uncomplicated, and post-SCT evaluation showed λ-FLC 67 mg/L with an abnormal ratio and clusters of λ-restricted plasma cells in the marrow. This outcome was neither a complete nor a partial response (> 50% reduction of prior disease), but rather stable disease or no response.

The patient received thalidomide and dexamethasone with aspirin, fluconazole, and trimethoprim-sulfamethoxisole prophylaxis. Maximum tolerable dose of thalidomide was 150 mg nightly. Four-day pulses of dexamethasone 40 mg/day were given twice a month. Notable side effects were constipation, fatigue, and fluid retention causing brawny lower extremity edema. After 6 months, λ-FLCs were 24 mg/L with low-normal ratio 0.27 and proteinuria was stable at 6240 mg/day. At 1 year after SCT, a partial response was achieved. Two years later, the λ-FLC rose to 86 mg/L with an abnormal ratio and BNP of 386 pg/mL. He reported exertional dyspnea and required additional diuretics.

He enrolled in a phase 1 trial of bortezomib in relapsed AL and received 1.6 mg/m² on the 35-day schedule. After cycle 2, the λ-FLC and ratio had normalized and BNP fell. He received a total of 8 cycles, 6 beyond the point of FLC normalization, and at end-of-study a CR was achieved. Two years later, CR was maintained, proteinuria and BNP were normal, and diuretics were discontinued.

Comments

In the phase 1 portion of the trial of bortezomib for relapsed AL (#NCT00298766), we treated 31 patients in 7 dose cohorts.64 The major side effects were gastrointestinal, neurasthenic, and cardiac, and the hematologic response rate was 50% with 20% CR. Gastrointestinal side effects ranged from limited bouts of diarrhea, unpredictable nausea, and vomiting, to ileus, bloating, and abdominal pain requiring hospital admission and surgical evaluation. With respect to the gastrointestinal side effects, AL patients receiving bortezomib required teaching, prophylaxis, and monitoring.

A maximum tolerated dose was not reached with either the 21-day (days 1, 4, 8, and 11; highest dose level, 1.3 mg/m² per dose) or a 35-day schedule (days 1, 8, 15, and 22; highest dose level, 1.6 mg/m²). Of particular note, the median time to hematologic response was 1.2 months, creating a dilemma regarding duration of therapy. We currently treat for 4 to 6 cycles beyond maximal response with dose reductions as needed and are studying the role of molecular markers of clonal disease in patients achieving CR. The activity of bortezomib in AL may be related to the dependence of AL clonal plasma cells on proteasome-related protein quality control processes that enable them to tolerate aggregation-prone FLC.65

Better patient selection may improve outcomes with SCT. The staging system for cardiac amyloid identifies patients at high risk for poor outcomes.63Elevated troponin T or uric acid, excessive fluid retention during mobilization, and the absolute value of the pathologic FLC may predict treatment-related mortality.32^,66^–68 In addition, expression of calreticulin, the major calcium-binding protein in the endoplasmic reticulum, is significantly higher in the pre-SCT plasma cells of patients achieving a CR compared with those with no response, a prognostic factor that may eventually prove helpful but requires prospective validation.69

Using SCT as a platform and adding more therapy to the schema may also improve outcomes. Tandem autologous SCT, allogeneic stem cell transplantation, and post-SCT adjuvant therapy are examples. In a study of tandem SCT, a melphalan 200 mg/m² SCT was followed with a melphalan 140 mg/m² SCT for those not achieving hematologic CR at 6 months (#NCT00075621).70 Enough CD34⁺ cells for tandem SCT could not be obtained in 11% of patients. Treatment-related mortality was 9%, and 52% of patients achieved CR, including 8% after the second SCT. Median survival was not reached at 43 months of follow-up. Allogeneic SCT has been used rarely in relapsed AL with mixed results and cannot be recommended outside of a clinical trial.71

Thalidomide, lenalidomide, and bortezomib have activity in AL amyloidosis, either alone or in combination with agents, such as dexamethasone and cyclophosphamide.72^–74 The first study incorporating a novel agent into SCT was a phase 2 trial using risk-adapted melphalan and 9 months of post-SCT adjuvant thalidomide and dexamethasone for those not achieving strict CR (#NCT00089167).21 Treatment-related mortality was 4%. Among the 69% of patients who received adjuvant therapy, the median dose of thalidomide was 150 mg; 16% discontinued adjuvant therapy because of disease progression and 32% because of toxicity. At 1 year after SCT, 78% responded and 39% had strictly defined CR; 42% of patients who received adjuvant therapy achieved improved hematologic responses. At median follow-up of 52 months, overall survival is 69% (Figure 4E).

A subsequent phase 2 trial used the same design but substituted bortezomib for thalidomide (#NCT00458822).75 Of 22 patients evaluable after SCT, 5 achieved CR and 17 received adjuvant therapy with bortezomib and dexamethasone for persistent clonal plasma cell disease. At 1 year after SCT, 94% responded and 71% had CR; 92% of patients who received adjuvant therapy achieved improved responses. Half of the patients had organ responses. Based on these results, a phase 3 trial comparing SCT versus SCT plus adjuvant bortezomib and dexamethasone would be reasonable.

Ads by BlockAndSurfAd Options

Case 4: A Man With A Pulmonary Mass And IgA Gammopathy

A 62-year-old man presented with macroglossia, cough, numbness of the feet, and fatigue and was found to have firm right cervical nodes and a 5-cm right lower lobe lung mass. Open lung biopsy showed amyloidosis in both lung mass and parenchyma. Serum immunofixation showed an IgAλ monoclonal protein (IgA, 720 mg/dL) and λ-FLCs were 430 mg/L with an abnormal ratio. Marrow biopsy showed CD138⁺ λ-restricted plasma cells skirting abnormal follicles of small CD20⁺ cells faintly staining for λ. Lymphoplasmacytic lymphoma (LL) was diagnosed. BNP was 242 pg/mL and proteinuria 820 mg/day. Electrocardiogram showed loss of voltage; echocardiogram and cardiac magnetic resonance imaging (MRI) were unremarkable. Pulmonary diffusing capacity was 65% predicted and positron emission tomography/computed tomography showed widespread adenopathy without 18-fluoro-deoxyglucose avidity. The diagnosis of systemic AL was inferred based on the clinical picture.

He received one month of rituximab, 2 months of MDex, rituximab and cyclophosphamide with granulocyte colony-stimulating factor for stem cell mobilization and then an autologous SCT with BEAM (BCNU, etoposide, cytarabine, and melphalan) without complications. After initial treatment and mobilization, IgA decreased to 340 mg/dL and λ-FLC to 185 mg/L. Three months after SCT, he had achieved a CR, and proteinuria and numbness resolved. At 1 year after SCT, CR was maintained and he was asymptomatic with reduction in the size of the lung mass and other adenopathy.

Comments

The cellular basis of pathologic FLC production in AL is usually a monoclonal plasma cell disorder; however, in 2% of cases, B-cell disorders such as LL or other mature B-cell lymphomas can underlie FLC production and cause AL.76Although lymphomas frequently produce clonal IgM paraproteins, they can also produce IgG and rarely IgA or only FLC. In all cases of AL, the cellular basis of paraprotein production must be identified. IgM gammopathies cannot be assumed to be Waldenström macroglobulinemia (WM) because they can also occur with monoclonal plasma cell disorders. The identification of the cellular basis of FLC production directly impacts therapeutic decision-making. Recent data regarding the occurrence of AL in patients with WM suggest that a significant fraction of WM patients may develop symptomatic AL.77 The FLC assay is helpful in these patients, providing a target for therapy separate from the M-protein. Standard criteria for AL organ involvement and response are also useful.78

There is no standard therapy for patients with LL with or without AL.77^,79^,80The CD138⁺ fraction is probably the major source of FLC, making treatment decisions difficult given the potential for progressive AL. Nodal involvement with, and nodules of, amyloid are more common in LL patients, but renal and cardiac involvement occurs as well.80 Large masses of amyloid and macroglossia do not occur in hereditary or SSA disease; hence, the AL type was inferred in this patient. Pulmonary involvement in systemic AL is probably underdiagnosed and, as in this case, can cause reduction in diffusing capacity.81 The decision was made to treat with both rituximab and MDex initially and proceed to a standard BEAM SCT after mobilization. High-dose melphalan may have worked as well, although support for the efficacy of BEAM SCT for lymphoma is substantial.82 Although hematologic and organ responses were achieved in this case, multicenter clinical trials are needed to optimize treatment for AL with non-Hodgkin lymphoma.

Localized single-system amyloidosis can occur in the tracheobronchial tree, lungs, small bowel, or bladder. With respect to localized pulmonary amyloidosis, tissue typing is advisable because amyloidosis may be AL associated with monoclonal B cells, AA associated with inflammation, or rarely ATTR.83^,84 Patients with Sjögren syndrome can be asymptomatic at presentation but have radiographically striking lung disease resulting from amyloidosis and then remain clinically stable for years with either localized AL or AA.83 However, localized amyloidosis in the aerodigestive tract usually causes symptoms, ranging from vocal changes with laryngeal involvement to obstruction and bleeding with bronchial involvement. Surgical excision and rigid bronchoscopy with focal laser reduction or external beam radiation may be required for palliation.85 Pulmonary amyloidosis can be diffuse and nodular and, in many cases, probably involves local production of FLC by clusters of clonal cells. Progression to systemic AL as well as marrow-based monoclonal disease can rarely occur.

Case 5: A Young Woman With Exertional Dyspnea

A 45-year-old social worker began to experience exertional dyspnea. Pulmonary evaluation was unremarkable. Six months later, cardiac catheterization showed normal coronaries, and a cardiologist diagnosed panic attacks. Over the next 6 months, her symptoms worsened. A second cardiologist found mitral valve prolapse and left ventricular hypertrophy on echocardiogram. Baseline systolic blood pressure was 95 mm Hg, and she could not tolerate afterload reduction. Four months later, endomyocardial biopsy showed amyloid. BNP was 975 pg/mL and troponin I was 0.84 ng/mL. There was no evidence of other organ involvement. Serum κ-FLCs were 895 mg/L (normal, 3.3-19.4 mg/L) with an abnormal ratio and marrow studies showed 24% κ-restricted plasma cells containing the t(11;14). She was admitted to hospital emergently with dyspnea and lightheadedness, responded to diuretics and, while being prepared for cardiac transplantation evaluation, had a cardiorespiratory arrest requiring intubation and intensive care. She died 24 hours later with intractable hypotension and pulseless electrical activity. There was no evidence of infection.

Comments

In young patients presenting with exertional dyspnea and no history of hypertension, the presence of a systolic blood pressure of 110 mm Hg or less and left ventricular hypertrophy on echocardiogram should trigger consideration of amyloidosis, leading promptly to cardiac biomarker and FLC testing and endomyocardial biopsy (sent for Congo red staining and electron microscopy). Approximately 5% of AL patients present with isolated cardiac involvement. Young patients with stage I or II cardiac involvement and preserved left ventricular function are usually eligible for SCT, whereas those with more advanced disease may be eligible for cardiac transplantation.86^–88Although few centers in the United States actively list AL cases, one has used “extended donor” grafts and demonstrated prolonged survival in the 40% of AL recipients who survive the wait for a donor.88 As in SCT-ineligible cardiac patients treated with MDex, there is a female sex bias among those who survive the wait. Kidney, and less frequently liver, transplantation can also be significantly useful in the management of young AL patients with organ failure.89^,90

The t(11;14) is found in 30% to 40% of AL clones, a higher fraction than in myeloma. It is usually associated with the production of clonal FLC only without an intact immunoglobulin. Although considered indolent, AL clones also have higher expression of cyclin D1 (CCND1).91^,92 Given the frequency of this and other cytogenetic abnormalities in AL, the plasma cell disorder causing AL can be considered malignant. How and why such a large fraction of patients achieve and maintain CR are intriguing. How t(11;14) and CCND1overexpression influences clinical presentation, response to therapy, or likelihood of relapse is currently under investigation.

In patients with a history of hypertension and similar findings, cardiac MRI may help to distinguish amyloidosis from hypertrophic cardiomyopathy. Whether early MRI is an effective screen is under investigation. In patients listed for cardiac transplantation, progression of amyloidosis can occur while waiting. The decision to treat with chemotherapy is not to be made lightly because untimely side effects may interfere with timely organ transplantation. The choice of chemotherapy should take into consideration a probable role for future SCT; hence, avoidance of oral melphalan is reasonable.86^–88

If cardiologists considered amyloidosis in their differential as routinely as nephrologists do, and took advantage of new methods for assessing patients, delays in diagnosis would probably be reduced. Early diagnosis of cardiac amyloidosis remains the best strategy for improving outcomes.

In conclusion, in the coming years, although proteomic techniques will make typing amyloid more straightforward, thereby enhancing diagnostic confidence and reducing misdiagnosis, we will still confront unique challenges. AL patients may develop myeloma more frequently, and myeloma patients AL, because both groups are living longer thanks to recent advances.91^,93^,94 Because new drugs are available for ATTR, affected families and persons have at last become a focus for natural history studies and are encouraged to participate in registries. Because they are now more numerous yet still experience late relapse and progression, long-term survivors with AL have a need for phase 1 and 1/2 clinical trials and are encouraged to participate in them, and clinical researchers are urged to respond to that need and test novel agents, including monoclonal antibodies.95^,96Amyloidosis is a rare global disorder, and national and international collaboration remains the key to continued advances in knowledge and treatment.

Authorship

Contribution: R.L.C. is the sole author of this manuscript.

Conflict-of-interest disclosure: R.L.C. is on the scientific advisory board of Millennium Pharmaceuticals.

Correspondence: Raymond L. Comenzo, Blood Bank, Stem Cell Processing Laboratory and Neely Cell Therapy Center, Tufts Medical Center, Box 826, 800 Washington St, Boston, MA 02111; e-mail:rcomenzo@tuftsmedicalcenter.org.

Ads by BlockAndSurfAd Options

Acknowledgments

This work is dedicated to the many colleagues and patients who have contributed over the past several decades to advancing our understanding and treatment of amyloidosis, and to the staffs of the Amyloidosis Foundation and the International Myeloma Foundation whose work is ongoing and so often unheralded.

The author thanks all contributors to the Amyloidosis and Myeloma Research Fund at Tufts, the Tufts Medical Center Division of Hematology/Oncology, the Demarest Lloyd Jr Foundation, and the Werner and Elaine Dannheiser Fund for Research on the Biology of Aging of the Lymphoma Foundation for continued generous research support.

• Submitted April 19, 2009.

• Accepted June 18, 2009.

Реферат Амилоидоз-это редкое расстройство, при котором белки изменение конформации, в совокупности, и образуют фибриллы, которые проникают в ткани, приводя к полиорганной недостаточности и смерти. Наиболее частые типы света-цепь (AL), полученных из моноклональных B-клеточные нарушения, производящих amyloidogenic иммуноглобулин легких цепей, и наследственные, и “старческое системные” (ATTR) варианты от мутантов и дикий Тип транстиретина (TTR). Диагноз требует биопсии ткани. Аль - более частые и органа вызывает больше болезней, чем ATTR. Хотя как может привести к кардиомиопатии и сердечной недостаточности, Аль прогрессирует более быстро, так что выживание зависит от своевременной диагностики. Введя обычно основывается на клинических и лабораторных данных с моноклональными гаммапатия оценки и, если указано, Гена TTR тестирования. Прямые тканевого типирования требуется, когда один пациент имеет 2 потенциальных амилоида-образующих белков. В ближайшие годы широкое применение окончательный протеомика улучшит печатать. Новые терапии в тестирование ATTR, в то время как Аль последовали множественной миеломой, ведущих к повышению выживаемости. Проблемы диагностики и ухода за пациентами с амилоидоз включает определение типа, консультации и доставка строке терапии часто при управлении полисистемную болезнь. Последние достижения выросли из клинических исследований и пропагандистской деятельности во многих странах и глобальной животноводство таких усилий будет пожинать в будущем льготы для семей и больных с амилоидоза. Введение Меньше, чем 50 лет назад, состав AL амилоидных фибрилл был предметом споров.1-3 соединение между моноклональных гаммапатия (сама мощная концепция той эпохи) и амилоидных не было ясно понято.4 следователи поймали в логическую головоломку: амилоидных фибрилл были, состоящий из аберрантных белков, но не всегда одного и того же.5 существовали различные типы амилоида в таблице 1.6 с этого времени, исследователи разработали таксономии на основе нескольких десятков белков предшественников, что причиной амилоидоза. Мы переживаем в настоящее время проблема диагностики уверенности в введя амилоида, зная, что различные методы лечения существуют для разных типов.7-9 мы также борьбу с основными клиническими вопрос: суть вопроса в том, что амилоидоз часто поражает сердце.10 Вид popupView inline Таблица 1 Несколько типов системного амилоидоза Как я отношусь к амилоидоз начинается с ввода заболевания, определения степени органов (особенно сердца) участия и принятии решения на соответствующую терапию, когда это целесообразно на клинических испытаниях. Эффективная терапия требует комплексного подхода, мониторинга как белок-предшественник мы стремимся, чтобы уменьшить или устранить и маркеров органных заболеваний, обеспечивая оптимальную поддерживающую терапию. В этом отчете я использую чехол и комментарии подхода, нацеленного на AL, Тип тревожащих 10 пациентов на миллион человеко-лет, в том числе 10% до 15% пациентов с множественной миеломой или Вальденстром macroglobulinemia.11 Объявления по BlockAndSurfAd варианты Пример 1: Женщина С Гепатоспленомегалия, Протеинурия, И Кровотечение 49-летняя женщина представлена с раннего насыщения, правом подреберье полноте, гепатоспленомегалия, щелочной фосфатазы 380 ед/л (нормальные, ассортимент, 0-115 ед/л), тромбоцитоз, длительное протромбиновое время (PT)/частичное тромбопластиновое время (PTT), альбумин 2.1 г/дл, креатинин 1.9 мг/дл, и 12 530 мг/сут протеинурия. PT/PTT исправлены смешивания и фактор X-6%. Мозга, содержащихся 12% λ-restricted плазматических клеток и сосудистой амилоида. Сыворотка immunofixation показал моноклональных IgGλ (IgG, 730 мг/дл)и амилоидоз был диагностирован с помощью ректальной биопсии. AL тип и было выведено на основе презентации и дефицит X фактора. Биопсия узла Блед за 6 дней, несмотря свежезамороженной плазмы. Эхокардиография и ЭКГ были ничем не примечательны. Печень span измеряется noncontrast CT 29 см. После вакцинации, элективных спленэктомия была выполнена с человеческого рекомбинантного активированного фактора VII. Послеоперационный фактор X увеличилась до 26%. Пациент дал согласие на пересадку стволовых клеток (SCT) на протокол с высокими дозами мелфалан (140 мг/м2, поскольку клиренс креатинина < 51 мл/мин). Через три месяца после SCT, у нее был достигнут полный гематологический ответ (CR). Через три года после SCT, печени пролетом 12 см, фактор X 60%, и протеинурия 490 мг/день. Гематологической и органной ответы эксплуатируются в течение более чем 10 лет. Когда свободные легкие цепи (FLC) анализа стали доступны исходные замороженные образцы сыворотки показал, λ-FLC 185 мг/л (нормальный, 5.7-на 26,3 мг/л) с ненормальным κ-λ коэффициент 0,07 (нормальный, 0.26-1.65). Пост-SCT образцов показал, минимально повышенные уровни СЖК с соотношением 1,25. Комментарии Суровый дефицит X фактора (< 25%) встречается в 2,5% больных с AL, обычно с hepatosplenic участие, и является результатом адсорбции кальций-связывающий витамин K-зависимых факторов амилоидных отложений.12-14 Спленэктомия может улучшить дефицит и, в молодые SCT-право пациентов, должны быть рассмотрены, поскольку пери-SCT смертности с тяжелой недостаточностью составляет 50%.14 разрыв селезенки во время мобилизации стволовых клеток является дополнительной проблемой (редкое событие у здоровых лиц во время гранулоцитарного колониестимулирующего фактора мобилизации).15 хотя спленэктомия эффективно увеличение фактора X В этом пациента, он может не работать, так и у пациентов без спленомегалия.12 В дополнение к X-фактор дефицита, этот пациент также имел почечной недостаточностью. В протеинурия при амилоидозе преимущественно альбуминурии с ограниченной неселективного просыпи; следовательно, снижения сывороточного альбумина.16 пациентов с нарушениями функции почек часто испытывают повышенную токсичность с мелфалан 200 мг/м2; таким образом, доза была ослабляется до 140 мг/м2, чтобы свести к минимуму возникновение почечной недостаточности, требующей диализа, риск которого составляет 5% (14 277) в одной большой серии.17-19 хотя риск-адаптированных мелфалан, вероятно, снижает пери-SCT смертности, это также может снизить эффективность.20,21 однако, не было голова в голову сравнение мелфалан 200 мг/м2 против 140 мг/м2, так что относительное воздействие риск-адаптированных дозирования на выживание не было точно удостоверится.

Ответа и выживаемости с SCT-видимому, превышают Оральный мелфалан и преднизон, до стандартной терапии AL, хотя смещения отбора, очевидно, фактор.22,23 CR post-SCT связана с длительным выживанием и органной ответы.24 регрессии гепатомегалия результаты от оборота амилоида и, вероятно, печеночной регенерации. Аналогичные существенные ответы были отмечены в пациентов с вегетативной или периферической нейропатии. У пациентов с почечной амилоидоз, кто добивается CR, значительные улучшения происходят в протеинурия и сывороточного альбумина, но не клиренс креатинина.25 почки не могут эффективно перевернуть амилоида или регенерировать, и пациенты остаются в группе риска почечной недостаточности от других оскорбления, такие как обезвоживание или статином, связанных с рабдомиолиза. У пациентов с сердечной амилоидоз, негативные последствия амилоида-формирование легких цепей поменялись местами с CR, о чем свидетельствует снижение мозгового натрийуретического пептида (BNP) и тропонин и улучшения функционального состояния и выживания.26However, только 20% пациенты с CR демонстрируют снижение межпредсердной перегородки или среднее толщина стенки левого желудочка.26 кроме того, даже с CR, осложнения, такие как аритмии, прогрессирующей левожелудочковой недостаточности или внезапной смерти, может произойти с течением времени.27 Среди вновь выявленных больных с AL, 30% имеют 3 и более основных органных систем (сердца, почек, печени и желудочно-кишечного тракта, периферической нервной системы), в то время как большинство имеют 1 или 2 участвует. (Таблица 1describes привычной схеме в разных типах амилоидоза.) Диагноз требует Конго красное окрашивание тканей от вовлеченного органа или лица, заменяющего сайта (жира в брюшной полости, десны или прямой кишки) и признательностью классический микроскопические apple-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете (рис. 1А).28Immunohistochemical окрашивание для ввода ненадежен, и плановых закупок дополнительного образца для электронной электронной микроскопии рекомендуется.7,29 почечной биопсии обладают умеренной надежности из-за иммунофлуоресцентного окрашивания нефиксированной ткани для ввода и полноты оценки патологических (окрашивание для фибриногена, Конго красный, электронной микроскопии).30

Рис. 1 Диагностика и введя амилоидоза. А) Конго красного витражного биопсия почек (слева) показывает яблоко-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете (справа) признаком амилоидоза, 200× (снимки были получены с помощью Olympus BX51 микроскоп оснащен 20×/0.5 NA объективных и смонтирован ПП12 цифровой камеры, и в дальнейшем были переработаны [вырезать и белый сбалансированный] с Adobe Photoshop CS2). (B) характерных амилоидных фибрилл, извлеченные из патологоанатомическом селезенки пациента с быстро прогрессирующей κ Аль показаны в передаче электронная микрофотография, 100 000× (изображение получено в Sloan-Kettering Institute Core электронной микроскопии объекта). Фибриллы 7 до 10 нм в диаметре и переменной длины. (C) Экзон 4 TTR показывает гетерозиготности (влево, стрелка) в афро-американских человек с амилоидоза из-за Val122Ile вариант (кодоны для АА 121, 122, и 123 показаны). Гомозиготы (вправо, стрелка) редки, но могут присутствовать с тяжелыми симптомами заболевания в начале 50-х годов. (D) пример иммунологии электронной микроскопии (ИЭМ) показано, 50 000× (любезно предоставлено д-р Карл О'Хара, июль 2008 года; изображение было получено в Boston University School of Medicine экспериментальной патологии лабораторной службы ядро). Ткани разделы по сетям относились ночь с первичными поликлональными кроличьими анти-человеческими антителами (для κ и λ-легких цепей и для TTR) и затем с козьим анти-кролик золото вторичные антитела, конъюгаты. В данном случае у пациента была легкой цепи κ парапротеин и мутант TTR. СМЭ показало ATTR. Обратите внимание, как золотые бусины сидят вдоль фибрилл. (E) пептидов FR1 часть легкой цепи κ от панели B определяются методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии добытого амилоидного белка (жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии проводили на Протеомика ресурсного центра на Рокфеллеровский университет). Этот пациент лечился до FLC анализа стали доступны. Сыворотка FLC анализа, в сочетании с в сыворотке и моче immunofixation, стал важным для лечения пациентов с AL, определяет патологические FLC, и обеспечивает мишенью для терапии.31,32 он сообщает абсолютные уровни κ и λ-Flc и κ-λ отношение. Flc метаболизируются клеток почечных канальцев и их измерение влиянием на функцию почек.31,33 лиц с почечной недостаточностью без моноклональных gammopathies имеем κ-λ коэффициенты, которые остаются в пределах широкого диапазона нормальных значений.34 Клональная плазмы клеточной анемией в Аль-обычно λ (коэффициент κ-λ клонов 1:4), вероятно, потому, что 3r и 6а (IGLV6-57) λ переменной регионе микрофлорой доноров составляют 40% случаев.35,36 патологических Flc широко распределяется в тканях организма и misfold, образуя интермедиаты, возможно, вредными для нормальных клеток.37,38 в этот вид фибрилл может быть менее токсичны, чем FLC интермедиатов, пока фибриллярный бремя переполняет органов и пациента.6 эти процессы остаются черные ящики, но вычислительная биология и эмпирические экспериментальные подходы могут раскрыть свои механизмы.39,40 Случай 2: Пожилой Мужчина С Сердечной Недостаточностью, Ортостаз, И Протеинурия Через шесть месяцев после стентирования 2 коронарных артерий, 71-летний черный мужчина, сообщивший, появление одышки, головокружение, спастические боли в животе. Эхокардиограмма показала, диастолическая дисфункция, концентрическая гипертрофия левого желудочка, перегородки толщина 1.4 см, фракция выброса левого желудочка 60%. При осмотре он был ортостатической на кровяное давление, но не пульс, было вздутие шейных вен, снижение аэрации на правой базы, гепатомегалия, дискомфорт в эпигастральной области, и 2+ отеки до колен. Полный анализ крови и PT/PTT были в норме. Электрокардиограмма показала потерю напряжения по сравнению с 6 месяцами предыдущего. Эндомиокардиальный биопсия показала, амилоидоз. BNP был 3520 ПГ/мл (нормальный, с 0 до 100 ПГ/мл) и тропонина I на 0,69 нг/мл (нормальный, < 0,06 нг/мл). Протеинурия была 2550 мг/сут клиренс креатинина составляет 74 мл/мин. Щелочной фосфатазы был возведен в 315 U/L. костного мозга показал 23% λ-restricted плазматических клеток и λ-Flc были 1260 мг/л с ненормальным соотношением. Гена Транстиретина последовательности дикого типа/

Диагностика AL-амилоидоза с участием сердца, вегетативной нервной системы, почек, печени и сделать вывод, в зависимости от степени и темпа заболевания. Он начал 4 дня подряд в месяц устной мелфалан (0,18 мг/кг в день) и дексаметазон (20 мг/день), и продолжил диуретики ежедневно вес и vital sign мониторинга, компрессионные чулки и кишечника режим для предотвращения запоров. После 2 месяцев лечения, λ-Flc были 115 мг/л, BNP 2650 ПГ/мл, тропонин I 0.39 нг/мл. Он завершил 1 год терапии для общей Оральный мелфалан в дозе 544 мг. Ортостаз и запор решен, и он стал нью-йоркской ассоциации сердца классу IIA. Диуретики (torsemide и eplerenone) были скорректированы в зависимости от веса. λ-FLC nadired 42 мг/л, BNP в 1640 ПГ/мл, и протеинурия в 570 мг/день. После 2 лет, он сообщил, ухудшение одышки. λ-Flc были 220 мг/л, и BNP и мочегонным требования возросли. Он проходил лечение леналидомидом и низкие дозы дексаметазона, но появилась усталость и воспаление легких, поэтому лечение было изменено на низкие дозы талидомида и циклофосфамид без ответа. Эхокардиограмма показала ухудшение функции левого желудочка. Он был затем обрабатывают 2 циклов бортезомиб, мелфалан, и дексаметазон. λ-FLC снизилась до 30 мг/л, но повторяющийся вздутие живота и непроходимость кишечника привели к прекращению терапии. Функции левого желудочка продолжал снижаться, несмотря на снижение в λ-FLC. Он остается в Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса III сохранившихся почти 5 лет от постановки диагноза.

Комментарии Введя сердечной амилоидоз у пожилых мужчин может быть сложным, потому что частоты старческого системного амилоидоза (SSA) в результате дикий Тип транстиретина (TTR). Кроме того, мутант TTR является наиболее распространенной причиной наследственного амилоидоза, и 4% негров Гена для амилоида-формирование мутантных TTR, в котором изолейцин заменяет валин в позиции 122 (Val122Ile, рис. 1С).41,42 TTR вырабатывается в печени и минимально в сосудистое сплетение, и более чем 100 амилоида-формирование вариантов не выявлено. Секвенирование экзонов 2, 3, и 4 TTR из геномной ДНК позволяет быструю идентификацию дикого типа и мутантов. Мутации, причина замены, которые позволяют тетрамерной TTR белок отделить, повышение концентрации аберрантных amyloidogenic мономеров.43 почему дикого типа TTR форм амилоидных фибрилл и почему SSA происходит с мужской гендерной исключительности остаются неизвестными. Демонстрация дикого типа TTR путем секвенирования генов полезно в исключая наследственного ATTR и в диагностике SSA.44 лекарств diflunisal и tafamidis стабилизации тетрамер in vitro и in vivo и в клинических испытаниях для ATTR.45,46 В Португалии и Японии, Val30Met ATTR можно представить в виде полинейропатии у больных от 20 до 40 лет, ведущих к инвалидности и ранней смерти, если не лечить с ортотопической трансплантации печени.47 в черных, Val122Ile ATTR часто представлена в шестом или седьмом десятке лет с прогрессирующей сердечной недостаточностью и/или нейропатии, но не с протеинурией, хотя гломерулосклероз может имитировать Аль-поражение почек. ATTR варианты наследуются как аутосомно-доминантные признаки с высокой пенетрантность. Потому что у негров выше случаи как Val122Ile и моноклональных gammopathies, ткани диагностики амилоидоза требует тестирования на 2 потенциальных белков предшественников.48 что происходит, если пациент имеет как Val122Ile и моноклональных гаммапатия? По нашему опыту, только один из прекурсоров причины амилоида болезни одного пациента.8 тканевого типирования амилоидных фибрилл затем необходимо определить, что является причиной заболевания, используя такие методы, как иммунологии электронной микроскопии или белка разделения и идентификации по масс-спектрометрии (рис. 1д-е).49,50 точный диагноз важен для пациента, поскольку терапия для AL мозга токсичные, и для семьи пациента, потому что Val122Ile ATTR передается по наследству. В этом случае, TTR было дикого типа и степени и темпа болезни домашних животных диагноз-Аль - (не ССУ), чтобы быть выведено с уверенностью, позволяющей своевременное начало терапии. Краткосрочные электрокардиографические изменения в данном случае не являются необычными (рис. 2)

Рис. 2. ЭКГ изменения в AL амилоидоза. (А) исходная ЭКГ Аль пациентов без признаков сердечной участия. (B) последующие исследования только по прошествии нескольких месяцев демонстрирует изменения, связанные с сердечной амилоидоза, в том числе псевдо-инфаркт узор, и зубцов Q и потери напряжения в конечности приводит. Перепечатано из Wright et al60 с разрешения. Ошибочный диагноз " Аль - редкое, но реальное явление. В серии 375 пациентов с диагнозом " Аль-в Великобритании, 10% были ошибочно диагностируется, многие из-за неправильной интерпретации мочи immunofixation результаты связанные с почечной ущерба, возникшего в результате фибриногена в α наследственный вариант.7,51 почечной травмы, полученные в результате амилоидоза связано с просыпанием белков, в том числе ИГ-связанных белков в моче. Мочи immunofixation может тогда посмотреть полос трудно интерпретировать для clonality.52 мы еще не сталкивались " ошибочный диагноз " Аль для фибриногена A α в Соединенных Штатах, возможно, потому, что частоты почечных биопсий и стандартное окрашивание для фибриногена. У нас, правда, выявленных черный и периферической нейропатии у пациентов с амилоидоз, кто имеет 2 потенциальных белков предшественников, variantTTR Гена и моноклональных гаммапатия. В тех случаях, риск существует ошибочный диагноз и тканевого типирования требуется.8 аналогичным образом, у пожилых людей с изолированной сердечной участие и моноклональных gammopathies, тканевого типирования будет отличать AL от SSA. В течение следующего десятилетия, как протеомные методы становятся более широко доступными, риск ошибочного диагноза будет снижаться, при условии, что образцы ткани протестированы, содержат достаточное количество амилоидные.50 на рис. 3 приведен алгоритм наш нынешний подход к амилоидоза

Алгоритм лечения амилоидоза. Лечение AL следует, что множественной миеломы. Оральный мелфалан и дексаметазон (MDex) и высокие дозы мелфалан с SCT считаются стандартной терапии.22,27 гематологические реакции и выживаемость достигнута в начальной MDex судебного разбирательства были похожи на SCT (рис. 4а).27 французской Myélome Autogreffe Groupe led многоцентровое фаза 3 испытания рандомизация Аль пациентов MDex по сравнению с высокими дозами мелфалан с SCT (#NCT00344526).53 медиана выживаемости больных в MDex группы было значительно лучше (рис. 4Б); однако, 13 50 пациентам назначается SCT не получил мелфалан из-за смерти или в начале прогрессии, и умер 9 пери-SCT. Этой высокой ранней смертности явилось результатом включения пациентов, которые бы не были рассмотрены SCT-право в США и ограниченный опыт, многие центры в суд с SCT для AL. Тем не менее, ориентир анализа выживших пациентов через 6 месяцев показало никаких преимуществ для SCT. Результаты с MDex, 68% ответов и 57 месяцев, медиана выживаемости, подтвердил это в качестве стандартной терапии для AL, отмечая риски миелодисплазии и вторичных лейкозов от устной мелфалан.54 текущие критерии SCT право включать в себя 1 или 2-х основных органов, участвующих фракции выброса левого желудочка больше или равна 45%, легких, диффузионная способность больше или равно 50%, а систолическое артериальное давление больше или равно 90 мм рт.ст. По этим критериям, только одна треть вновь диагностированных пациентов SCT-право. Гематологической и органной ответы с SCT в исторической серии приведены в таблице 2\

Выживание в системный AL-амилоидоз. (A) обновлено выживания первого MDex исследования (n = 46). Медиана без прогрессирования-бесплатный и, в целом, пережитки 3,8 и 5,1 лет, соответственно. Данные из Palladini et al100 с разрешения. Лечение пероральными мелфалан плюс дексаметазон производит долгосрочные льготы в AL амилоидоза. (B) этап 3. сравнение MDex (синяя кривая) и SCT (красная кривая) показано улучшение выживаемости MDex и драматические ранней смертности для SCT (n = 50 в каждом плече). Перепечатано из жаккарда et al53with разрешения. (C) выживание ответ показан для AL кардиологических больных, не имеющих право на SCT и лечатся с MDex (n = 37). Переменные, которые негативно повлияли на выживание в комплекте базового уровня тропонина I более чем на 0,12 нг/мл, межжелудочковой перегородки толщиной более 1,4 см, и мужского пола. Ответчики имели медиана выживаемости 22 месяцев.55 (D) выживание Аль SCT пациентов с сердечной этапе показано. Данные из Dispenzieri et al63 с разрешения. Постановка определяется NT-proBNP) и тропонина т порогов 332 ПГ/мл и 0,035 нг/мл: I этап, как в NT-proBNP) и тропонина т под порог; II стадии, либо через порог; и III стадии, как равен или превышает пороговое значение. (E) обновлено выживания показано Аль пациентов, перенесших SCT и потом, получавших адъювантной талидомида и дексаметазона терапии, если клоновых плазмы клеточная анемия сохраняется (n = 45).21 в среднем наблюдение за 52 месяца, 69% пациентов выживают. • View popup • Inline View Таблица 2 Результаты с SCT в больших исторических пациента серии В 37 больных с развившейся сердечной AL амилоидоз непригодным для SCT, MDex был подобный общий процент, а медиана выживаемости в ответчики только 22 месяца; 1 ответчик умер от вторичных лейкозов (рис. 4C).55Similarly, в 22 пациентов с развитой сердечной участие на лечении в Европейский центр, MDex плюс талидомид был медиана выживаемости в ответчики менее 24 месяцев.56 в отличие от этого, в 347 пациентов со всеми стадиями сердечной AL амилоидоз, медиана выживаемости составляла 70 месяцев в 51%, которые ответили на терапию.11 эти исследования выделить 2 критических факторов, определяющих выживание в AL: наличие и степень сердечной участие и ответ на терапию.57 Ортостаз с падением систолического артериального давления без сопутствующей пульса ответ является типичным присутствие обоих вегетативной и сердечных участие в AL.58 I-123 Мета-iodobenzylguanidine инфаркт исследования показали, вегетативные нарушения, связанные с сердечно-амилоида.59 использование диуретики и ограничение соли управлять внутрисосудистого объема перегрузки, или β - или блокаторы кальциевых каналов фибрилляции предсердий (которые не могли возникнуть в данном случае), может усугубить ортостаз. В таких случаях, midodrine может быть полезен для кровяного давления поддержки и амиодарона для контроля фибрилляции предсердий. Амиодарон используется также профилактически в сердечной амилоида пациентов с документированной nonsustained желудочковая тахикардия, в практике еще не проверены в фазе 3 испытания.27,60 чрезмерная стимуляция блуждающего связанные с micturition и тужится при дефекации может привести к развитию внезапной сердечной смерти, часто связаны с электромеханической диссоциации.61 поэтому важно предложить рекомендации в этих областях для пациентов и их семей. Учитывая результаты при множественной миеломе с роман агентов добавлены к стандартной терапии, в настоящее время предпринимаются усилия для проведения аналогичных исследований в AL.62 добавление бортезомиба для MDex особенно оправдано в свете результатов VISTA проб и последний этап 1/2 испытание одним препаратом бортезомиб в рецидивирующей AL (см. “случай 3", " комментарии”).62 фаза 3 испытания планируется открыть в 2009 году по сравнению MDex против MDex плюс бортезомиб у впервые выявленных больных с AL не имеют права на SCT 200 мг/м2 мелфалан. Наличие проверенная система стадирования для сердечной AL амилоидоз, который использует биомаркеры NT-proBNP) и тропонин и коррелирует с выживанием улучшили дизайн этих испытаний, позволяя пациенту стратификации основывается объективно на сердечную стадии (рис. 4D).63

Случай 3: A Middle-Aged Man С Отеки, Гипоальбуминемия, Протеинурия 57-летний мужчина представлен с отеками, 9330 мг/сут протеинурия, белок 2,4 г/дл, и мочи immunofixation показывая клоновых λ band. Клиренс креатинина был нормальный и почечная биопсия показала, амилоидоз, наверное, λ-типа. Костного мозга показал 7% λ-restricted плазматических клеток и λ-Flc были 104 мг/л с ненормальным соотношением. Нет никаких доказательств, других органов и участия. Он проходил лечение на клинических испытаниях с мелфаланом и SCT, с последующей адъювантной терапии с талидомида и дексаметазона, если строгий CR не была достигнута через 3 месяца после SCT. Мобилизация и SCT были несложными, и пост-SCT оценка показала, λ-FLC 67 мг/л с ненормальным соотношением и кластеры λ-restricted плазматических клеток в костном мозге. Этот результат не был ни полный, ни частичный ответ (> 50% снижение до болезни), но довольно стабильное заболевание или нет ответа. Пациент получал талидомида и дексаметазона с аспирином, флуконазол, и триметоприм-sulfamethoxisole профилактики. Максимальной переносимой дозы талидомида была 150 мг по ночам. Четыре дня импульсов дексаметазон 40 мг/день давали два раза в месяц. Заметные побочные эффекты были запоры, усталость, задержка жидкости, вызывая сильный отек нижней конечности. После 6 месяцев, λ-Flc были 24 мг/л, с низким-нормальное соотношение 0.27 и протеинурия была стабильной на 6240 мг/день. Через 1 год после SCT, частичный эффект был достигнут. Два года спустя, λ-FLC вырос до 86 мг/л с ненормальным соотношением и BNP 386 ПГ/мл. Он сообщил, exertional одышка и требуется дополнительный диуретики. Он поступил в фазе 1 испытание бортезомиб в рецидивирующей Аль и получил 1,6 мг/м2 на 35-дневный график. После цикла 2, λ-FLC и отношение нормализовались и BNP упал. Он получил всего 8 циклов, 6 за точку FLC нормализации, и в конце исследования пр была достигнута. Два года спустя, CR была заведена, протеинурия и BNP были в норме, и диуретики были прекращены. Комментарии В фазе 1 часть пробный бортезомиба для рецидивов AL (#NCT00298766), мы лечили у 31 пациента в дозе 7 когорт.64 основными побочными эффектами были желудочно-кишечные, неврастенические, и сердца, и гематологические реакции ставка была 50% С 20% CR. Желудочно-кишечных побочных эффектов колебалась от ограниченной приступы диареи, непредсказуемой тошнота, и рвота, илеус, метеоризм, боли в животе, требующие госпитализации и хирургического оценки. В отношении желудочно-кишечных побочных эффектов, Аль пациентов, получавших бортезомиб необходимого обучения, профилактики и мониторинга. Максимальной переносимой дозы не было достигнуто либо 21 день (дни 1, 4, 8 и 11; высокая доза, 1.3 мг/м2 / доза) или 35-дневный график (дни 1, 8, 15, 22; высокая доза-1,6 мг/м2). Особенно стоит отметить, что медиана времени до гематологические реакции было 1,2 месяца, создавая дилемму в отношении продолжительности терапии. Мы в настоящее время для лечения 4-6 циклов за пределы максимального отклика со снижением доз по мере необходимости и являются изучение роли молекулярных маркеров клоновых заболевания у больных достижении CR. Деятельность бортезомиб в AL может быть связан с зависимостью Аль клон плазматических клеток на протеасомы-связанный белок процессов контроля качества, которые позволяют им терпеть агрегации подверженных FLC.65 Лучше отбор пациентов может улучшить результаты с SCT. Постановка системы сердечной амилоида выявить пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов.63Elevated тропонин T или мочевой кислоты, чрезмерная задержка жидкости во время мобилизации, а абсолютное значение патологических FLC может предсказать, связанных с лечением смертности.32,66-68 кроме того, выражение calreticulin, основным кальций-связывающий белок в эндоплазматический ретикулум, значительно выше, в пред-SCT плазматических клеток пациентов, достижение CR по сравнению с теми, без ответа, прогностических факторов, которые могут в итоге оказаться полезным, но требует перспективной валидации.69 С помощью SCT в качестве платформы и добавление терапию схема может также способствовать улучшению долгосрочных результатов. Тандем аутологичных SCT, аллогенная трансплантация стволовых клеток, и пост-SCT адъювантной терапии являются примерами. В исследовании тандем SCT, мелфалан 200 мг/м2 SCT, последовало мелфалан 140 мг/м2 SCT для тех, кто не достижении гематологической CR на 6 месяцев (#NCT00075621).70 достаточно CD34+ клеток для тандема SCT не могли быть получены у 11% больных. Лечение смертность составила 9%, и 52% больных достигнута пр, в том числе 8%, после второй SCT. Медиана выживаемости не была достигнута, 43-х месяцев наблюдения. Аллогенная SCT использовался редко рецидивирующей AL со смешанными результатами и не могут быть рекомендованы вне клинических исследований.71 Талидомид, леналидомид и бортезомиб обладают активностью в AL амилоидоз, либо самостоятельно, либо в комбинации с агентами, таких как дексаметазон и циклофосфамид.72-74 первое исследование, включающее новым агентом в ПКТЗ фазы 2 исследования с использованием риск-адаптированных мелфалан и 9 месяцев после SCT адъювантной талидомида и дексаметазона для тех, кто не достижение строгого CR (#NCT00089167).21, связанных с лечением, летальность составила 4%. Среди 69% пациентов, получавших адъювантной терапии, медиана дозы талидомида была 150 мг; 16% прекращено адъювантной терапии, поскольку прогрессирование болезни и 32% из-за токсичности. Через 1 год после SCT, 78% ответили, и 39% имели строго определенных CR; 42% пациентов, получавших адъювантной терапии достигнуто улучшение гематологических ответов. В среднем наблюдение за 52 месяцев, общая выживаемость составляет 69% (рис. 4E). Последующее исследование 2 фазы используется тот же дизайн, но заменить бортезомиб для талидомид (#NCT00458822).75 из 22 пациентов, имеющих после SCT, 5 достигается CR и 17 получили адъювантной терапии с бортезомиба и дексаметазона для стойких клоновых плазмы-клеточной болезнью. Через 1 год после SCT, 94% ответили, и 71% CR; 92% пациентов, получавших адъювантной терапии достигнуто улучшение реакции. Половина пациентов имели органом ответов. Основываясь на этих результатах, фаза 3 клинических испытаний для сравнения SCT против SCT плюс адъювант бортезомиба и дексаметазона бы разумно

Случай 4: Человек С Легочной Массы И IgA Гаммапатия 62-летний мужчина представлен с macroglossia, кашель, онемение ног, и усталость, и было обнаружено, что фирма право шейных лимфоузлов и 5 см в правой нижней доли легкого массы. Открытая биопсия легкого показала амилоидоза в обоих легких масс и паренхимы. Сыворотка immunofixation показал IgAλ моноклонального белка (IgA, 720 мг/дл) и λ-Flc были 430 мг/л с ненормальным соотношением. Биопсия костного мозга показала, CD138+ λ-restricted плазматических клеток, обходя аномальные фолликулов небольшого CD20+ клеток слабо окрашивание для λ. Lymphoplasmacytic лимфома (LL) был поставлен диагноз. БНП 242 ПГ/мл и протеинурия 820 мг/день. Электрокардиограмма показала потерю напряжения; эхокардиограмма и сердечной магнитно-резонансной томографии (МРТ) были ничем не примечательны. Легочная диффузной емкости составила 65% предсказал и позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии показало повсеместное лимфаденопатии без 18-фтор-деоксиглюкоза deoxyglucose алчность. Диагноз системной Аль-было выведено на основе клинической картины. Он получил один месяц ритуксимаба, 2 месяца MDex, ритуксимаб и циклофосфамид с гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для мобилизации стволовых клеток и затем аутологичной SCT луча (BCNU, этопозид, цитарабин, мелфалан) без осложнений. После первоначального лечения и мобилизации, IgA снизился до 340 мг/дл и λ-FLC-185 мг/л., через три месяца после SCT, он добился CR, и протеинурия и онемение решен. Через 1 год после SCT, CR поддерживалась и он был бессимптомным с уменьшением размера легких массовых и иных лимфаденопатии. Комментарии Клеточные основы патологических FLC производства в Аль-обычно моноклональные клетки плазмы, расстройство, однако в 2% случаев, B-клеточные нарушения, такие как LL или других зрелых B-клеточные лимфомы, могут лечь в основу производства СЖК и вызвать AL.76Although лимфомы часто производят клоновых IgM парапротеинов, они также могут производить IgG, реже IgA или только FLC. Во всех случаях AL, клеточном основе парапротеин производства должны быть идентифицированы. IgM gammopathies не может быть принята Вальденстром macroglobulinemia (WM), потому что они могут возникнуть и с моноклональные клетки плазмы расстройств. Идентификация клеточных основ FLC производства непосредственно влияет на терапевтический процесс принятия решений. Последние данные, касающиеся возникновения AL у больных с WM предположить, что значительная доля WM пациентов возможно развитие симптоматической AL.77 СЖК-анализ является полезным в этих пациентов, обеспечивая мишенью для терапии отдельно от м-белка. Стандартные критерии для AL орган участия и реагирования полезны.78 Не существует стандартной терапии пациентов с LL с или без AL.77,79,80 на CD138+ дробь является, вероятно, основным источником FLC, принятия решения о лечении сложно, учитывая потенциал для прогрессивного AL. Узловые участие, и узелки, амилоида являются более распространенными в LL пациентов, но почечного и сердечного участия происходит.80 больших масс амилоида и macroglossia не встречаются в наследственной или SSA болезни; следовательно, AL Тип зависел в этом пациента. Поражением легких при системном AL-это, наверное, диагностируются и, как в данном случае, может привести к снижению диффузной емкости.81 решение было принято относиться с как ритуксимаб и MDex изначально и перейти к стандартной луч SCT после мобилизации. Высокие дозы мелфалан может иметь работала хорошо, несмотря на то что эффективность пучка SCT для лимфомы является значительным.82 хотя гематологической и органной ответы были достигнуты в этом случае многоцентровых клинических испытаний необходимы для оптимизации лечения для AL с неходжкинской лимфомой. Локализованные в рамках одной системы, амилоидоз может произойти в трахеобронхиального дерева, легких, тонкого кишечника, или мочевого пузыря. Относительно локализованный амилоидоз легких, тканевого типирования целесообразно, поскольку амилоидоз может быть AL, связанные с моноклональными в-клеток, AA, связанные с воспалением, или редко ATTR.83,84 пациентов с синдром шегрена может быть бессимптомным на презентации, но рентгенологически поражает заболевание легких в результате амилоидоза и затем остаются клинически стабильным в течение многих лет с локализованным AL или АА.83 однако, локализованный амилоидоз в aerodigestive тракта, как правило, вызывает симптомы, начиная от вокальных изменений гортани с привлечением к непроходимости и кровотечения с бронхиальной участия. Хирургическое иссечение и жесткая бронхоскопия с фокальной лазерной снижение или внешнего пучка излучения могут потребоваться для радиология.85 Легочный амилоидоз может быть диффузной и узловой и, во многих случаях, вероятно, предполагает местного производства СЖК на кластеры клоновых клеток. Прогрессирование системного AL, а также костного мозга на основе моноклональных заболевания могут редко возникать.

Case 5: Молодая Женщина С Exertional Одышка 45-летний социальный работник начал переживать exertional одышка. Легочная оценки был ничем не примечательный. Шесть месяцев спустя, катетеризация сердца показало нормальное coronaries, и кардиологом поставлен диагноз панические атаки. В течение следующих 6 месяцев, симптомы усилились. Второй кардиолог нашли пролапс митрального клапана, гипертрофия левого желудочка на эхокардиограмму. Базовый уровень систолического артериального давления составил 95 мм рт.ст., и она не могла терпеть постнагрузку снижение. Четыре месяца спустя, эндомиокардиальный биопсия показала, амилоидные. БНП 975 ПГ/мл и тропонина I был равен 0,84 нг/мл. Нет никаких доказательств, других органов и участия. Сыворотка κ-Flc были 895 мг/л (нормальный, 3.3-на 19,4 мг/л) с ненормальным соотношением и костного мозга, исследования показали, что 24% κ-restricted плазматические клетки, содержащие t(11;14). Она была госпитализирована в больницу скорой с одышка и головокружение, ответил диуретиков и, пока готовят к трансплантации сердца оценке, было кардиореспираторной арест, требующие интубации и интенсивной терапии. Она умерла спустя 24 часа с неразрешимыми гипотензии и pulseless electrical activity. Не было никаких признаков инфекции. Комментарии У молодых пациентов, поступающих с exertional одышка и отсутствие в анамнезе, артериальная гипертензия, наличие систолического ад 110 мм рт.ст. или менее и гипертрофия левого желудочка на эхокардиограмма должны инициировать рассмотрение амилоидоз, ведущих оперативно сердечных биомаркеров и FLC тестирования и эндомиокардиальный биопсии (Отправлено для Конго красного окрашивания и электронной микроскопии). Примерно 5% AL пациентов с изолированной сердечной участия. Молодых пациентов со стадией I или II сердечного участия и сохранились функции левого желудочка обычно право на SCT, тогда как люди с более поздних стадиях болезни могут иметь право на трансплантацию.86-88Although несколько центров в Соединенных Штатах активно списка Аль случаях используется “расширенное донора” трансплантатов и продемонстрировал длительное выживание в 40% AL получателей, которые пережить ждать донора.88 как в SCT, не подходящие для кардиологических больных, получавших MDex, есть женский половой предвзятости среди тех, кто переживет ждать. Почки, реже печени, трансплантация может быть существенно полезным в управлении молодой Аль пациентов с органной недостаточности.89,90 T(11;14) встречается в 30% до 40% AL клонов, больший процент, чем при миеломе. Она обычно ассоциируется с производства клоновых FLC только без интактного иммуноглобулина. Хотя считается вялым, Аль-клоны также имеют более высокую экспрессию циклина D1 (CCND1).91,92 учитывая частоту этого и других цитогенетических аномалий в AL, клетки плазмы, вызывая расстройство Аль может считаться злокачественной. Как и почему такая большая доля пациентов, достижение и поддержание CR интригующим. Как t(11;14) и CCND1overexpression влияет на клинические проявления, реакции на терапию, или вероятность рецидива в настоящее время находится под следствием. У пациентов с историей гипертонии и подобные выводы, МРТ сердца может помочь отличить от амилоидоза гипертрофическая кардиомиопатия. Является ли ранняя МРТ является эффективным экран находится под следствием. У пациентов, перечисленные для трансплантации сердца, прогрессирование амилоидоза могут возникнуть во время ожидания. Решение о проведении лечения с химиотерапией не в том, чтобы быть взвешенным, поскольку несвоевременное побочные эффекты могут препятствовать своевременной трансплантации органов. Выбор химиотерапии следует учитывать вероятную роль для будущего SCT; следовательно, уклонение устной мелфалан является обоснованным.86-88 Если кардиологов считается амилоидоза в их дифференциальные как обычно, как нефрологов делать, и воспользовались новые методы оценки состояния больных, задержки в постановке диагноза, вероятно, будет снижена. Ранняя диагностика сердечной амилоидоз остается лучшей стратегией для улучшения результатов. В заключение, в ближайшие годы, хотя протеомных методов сделает набрав амилоида более простым, тем самым повышая диагностическую уверенность и снижение ошибочный диагноз, мы будем по-прежнему сталкиваются с уникальными проблемами. AL пациентов может развиться миелома чаще, и пациентов с миеломой AL, потому что обе группы живут дольше благодаря последним достижениям.91,93,94 потому, что новые препараты доступны для ATTR, семей, пострадавших и лиц, стали наконец-то фокус для естественной истории исследования и участвовать в реестры. Потому, что они теперь более многочисленны, но все же опыт позднего рецидива и прогрессии, долгосрочные выживших с " Аль-есть потребность в фазе 1 и 1/2 клинические испытания и участвовать в них, и клинические исследователи настоятельно рекомендуется, чтобы ответить, что нужно и испытание новых агентов, в том числе моноклональных антител.95,96 Амилоидоз-редкое глобального беспорядка, и национального и международного сотрудничества по-прежнему остается ключом к дальнейшим усовершенствованиям знаний и лечение. Авторство Вклад: Р. Л. с. является единственным автором этой рукописи. Конфликта интересов, раскрытия: R. L. C. на научно-консультативного совета Millennium Pharmaceuticals. Переписка: Raymond L. Comenzo, банк крови, стволовых клеток в лаборатории обработки и клеточной терапии Нили центр Tufts Medical Center, Box 826, 800 Washington St, Boston, MA 02111; e-mail:rcomenzo@tuftsmedicalcenter.org. Объявления по BlockAndSurfAd варианты Благодарности Данная работа посвящена многих коллег и пациентов, которые способствовали за последние несколько десятилетий для продвижения нашего понимания и лечения амилоидоза, и коллективы Амилоидоз Foundation и International Myeloma Foundation, чья работа носит постоянный характер и поэтому часто безвестными. Автор благодарит всех участников Амилоидоз и Миеломы фонд исследований в пучки, пучки медицинский центр отдел гематологии/онкологии, Demarest Lloyd Jr фонда, и Вернер, и Элейн Dannheiser фонд для исследований в области биологии старения Лимфома основу для продолжения щедрой поддержки научных исследований.