Слайд 5. Метаболизм клопидогрела
Клопидогрел быстро всасывается в ЖКТ и, поступив в печень, метаболизируется при участии системы цитохрома-Р450 до образования активного метаболита*, который селективно и необратимо ингибирует связывание АДФ с пуриновыми рецепторами тромбоцитов P2Y12. Это приводит к уменьшению активации комплекса GPIIb/IIIa** и угнетению агрегации тромбоцитов. Ссловно выделяют три группы генов, определяющих эффекты клопидогрела. 1-ая отвечает за абсорбцию клопидогрела из ЖКТ. 2-ая — гены семейства цитохрома Р-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5), через которые идет метаболизм. 3-я — гены, определяющие фармакодинамику, кодирующие рецепторы тромбоцитов P2Y12, GPIIIa.
*вначале К метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела (промежуточный метаболит), затем до тиольного производного - неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляет 85 % циркулирующего в плазме соединения
** Комплекс GPIIb-IIIa интегриновый Rc тромбоцитов, который взаимодействует с фибриногеном (фибриногеновый Rc). Это взаимодействие обеспечивает основной путь агрегации тромбоцитов друг с другом через «фибриновые мостики».
Слайд 6. Генетика абсорбции клопидогрела
После приема внутрь К быстро абсорбируется из ЖКТ. В процессе абсорбции участвует белок семейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров — ABCB1. Данный транспортер обладает широкой субстратной специфичностью для ксенобиотиков, в том числе для противоопухолевых препаратов и клопидогрела. В работе была выявлена ассоциация полиморфизма С3435Т гена ABCB1 с клинической резистентностью к клопидогрелу у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ). Пациентов, получавших клопидогрел после развития у них ИМ (n=2 208), наблюдали в течение года. Носители генотипа ТТ (гомозиготных по данной мутации) имели большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем носители генотипа СС (носитель гена, может передавать его своим потомкам) (15,5% и 10,7%).
Слайд 7. Генетика метаболизма клопидогрела
Среди генов семейства цитохромов Р-450 наиболее хорошо изучен вклад гена CYP2C19 в вариабельность эффектов клопидогрела. CYP2C19 вовлечен в образование активного и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Описано более 20 аллельных вариантов гена CYP2C19 (влияют на активность цитохрома). Большее клиническое значение имеют два аллеля — CYP2C19*2 и CYP2C19*3. Носительство данных аллелей уменьшает максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В исследовании TRITON-TIMI 38 на фоне лечения клопидогрелом носители по крайней мере одного аллеля со сниженной функцией (CYP2C19*2, CYP2C19*3) гена CYP2C19 (примерно 30% обследованной группы) имели относительное снижение на 32,4% экспозиции плазмы к активному метаболиту клопидогрела по сравнению с неносителями этой аллели (p<0,001). Так же имело место абсолютное уменьшение максимальной агрегации в ответ на клопидогрел, которая была на 9% меньшей, чем у неносителей (p<0,001).
Слайд 8.
Среди больных, леченных клопидогрелом в TRITON-TIMI 38, носители по сравнению с не носителями имели относительное увеличение на 53% комбинированного первичного исхода эффективности — риска смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульта (12,1% vs 8,0%; отношение рисков для носителей 1,53), и увеличение в 3 раза риска тромбоза стента (2,6% vs 0,8%; отношение рисков 3,09).
Слайд 9.
В другом исследовании оценивали связь аллельного варианта гена CYP2C19*2 с высокой (>14%) остаточной агрегацией тромбоцитов (ОАТ) на клопидогреле и влияние высокой ОАТ на клопидогреле на клинический исход после плановой имплантации коронарных стентов. В исследование были включены 797 больных, подвергнутых ЧКВ. Наблюдение за этими больными продолжалось 1 год. Индуцированную аденозин дифосфатом ОАТ (5 ммоль/л) измеряли после нагрузочной дозы 600 мг и после первой поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг перед выпиской. Из включенных больных 552 (69,3%) были гомозиготами “дикого” типа по CYP2C19 (*1/*1), а 245 (30,7%) были носителями, по крайней мере, одной аллели *2. В исходном состоянии не было достоверных различий между генотипами по остаточной агрегации тромбоцитов. Между носителями *2-аллеля и гомозиготами по “дикому” типу выявлена достоверная (p<0,001) разница по доле больных с ОАТ >14% как после нагрузочной дозы (62,4% vs 43,4%), так и перед выпиской (41,3% vs 22,5%).