Строение и функции антигенов мнс I класса
Гены МНС I класса подразделяются на локусы А, В и С, детерминирующие синтез соответствующих трансплантационных антигенов. МНС-антигены I класса экспрессированы на всех ядросодержащих клетках организма, в том числе на Т-лимфоцитах, и играют ключевую роль в распознавании “своего”, так как CD8+-цитотоксические лимфоциты распознают антигенные детерминанты только в комплексе с МНС-антигенами I класса.
Антигены системы МНС I класса представляют собой полипептиды, которые состоят из двух нековалентно связанных полипептидных цепей: первой - тяжелой, полиморфной, представляющей собой трансмембранный гликопротеид с молекулярной массой около 45 кД, кодируемый генами системы МНС, и второй – постоянной, легкой цепи (2-микроглобулина) с молекулярной массой 12 кД. 2-микроглобулин кодируется единственным локусом 15-й пары хромосом.
Внеклеточные домены тяжелой цепи формируют замкнутую антигенсвязывающую щель, в которую встраивается антигенный пептид. В результате формируется иммуногенный комплекс, распознаваемый CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами. Белки МНС I класса связывают пептиды длиной 8-10 аминокислотных остатков, фиксируя пептид по обоим концам молекулы. Если размеры пептида превышают указанные значения, он «выпирает» из щели, формируя арку.
Строение и функции антигенов мнс II и III классов
К МНС-генам II класса относятся гены локусов DP, DQ, DR. Среди этих генов, видимо, содержатся гены иммунного ответа (гены иммунного реагирования и иммунной супрессии Ir-гены и Is-гены), регулирующие его силу. МНС-антигены II класса в большей мере представлены на В-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках и клетках Лангерганса, а также на активированных Т-лимфоцитах, специализированных эпителиоцитах и др. Кроме важнейшей роли в межклеточном взаимодействии иммунокомпетентных клеток, МНС-антигены II класса играют очень существенную роль в презентации антигенов и индукции адаптивного иммунного ответа, при этом антигенные пептиды, которые презентируются с молекулами МНС II класса, распознаются только субпопуляцией Т-хелперов.
HLA-антигены II класса состоят из двух нековалентно связанных трансмембранных гликопротеидов с молекулярной массой 34 и 28 кД (соответственно и -цепей). Они связаны внутриклеточно с трансмембранным гликопротеидом, который имеет молекулярную массу 30 кД.
Антигенсвязывающую щель для связывания антигенных пептидов, открытую с обоих концов, образуют внешние домены α и β- полипептидных цепей. Стереохимическое строение антигенсвязывающей щели белков МНС II класса позволяет связывать более длинные пептиды размером 12-25 аминокислотных остатков; концы пептида могут выступать за пределы полости.
Строение МНС-молекул I и II классов схематически представлено на рис. 4.
К антигенам МНС III класса относятся белки, кодирующие некоторые компоненты комплемента, цитокины семейства факторов некроза опухолей, белки теплового шока, пропердиновый фактор и др.
Белки С2 и пропердиновый фактор, например, представляют собой единичные пептидные цепи с молекулярными массами 100 и 90 кД соответственно.
С4 состоит из трех цепей, связанных дисульфидными мостиками: -цепи с молекулярной массой 95 кД, -цепи с молекулярной массой 75 кД и -цепи с молекулярной массой 30 кД. Молекулярная масса всей молекулы, таким образом, составляет 200 кД.
Рисунок 4. Схема строения молекул МНС
В 60-х годах ХХ века был открыт феномен генетической рестрикции адаптивного иммунного ответа, связанный с антигенами гистосовместимости (restriction – англ. – ограничение). Суть феномена заключается в том, что Т-хелперы способны распознать внедрившийся чужеродный антиген только в комплексе с собственными HLA-антигенами II класса (рис.5). Соответственно, субпопуляция CD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов способна распознавать антигенные пептиды лишь в комплексе с собственными HLA-антигенами I класса.
В настоящее время изучены различные механизмы процессинга и встраивания антигена в молекулы МНС: пептиды эндогенного происхождения могут встраиваться в состав молекул МНС I класса, а пептиды экзогенного происхождения – в состав молекул МНС II класса; возможна перекрестная презентация антигенов эндогенного и экзогенного происхождения; проникновение экзогенных белков в цитозоль, минуя эндосомы и др.
Рисунок 5. Генетическая рестрикция иммунного ответа