Особенности строения и функции отдельных классов иммуноглобулинов

Cуществующие классы иммуноглобулинов (IgM, IgD, IgG, IgA и IgE) отличаются друг от друга по структуре тяжелых цепей, которые соответственно обозначают греческими буквами: .

Внутри каждого класса существует подклассы, например, IgG имеет подклассы IgG₁, IgG₂, IgG₃ и IgG₄, соответствующие им тяжелые цепи обозначаются как ___и_. Классы и подклассы иммуноглобулинов называются еще изотипами. Таким образом, у человека имеется 9 изотипов иммуноглобулинов.

Начало функционирования костного мозга приходится на 11-12 неделю внутриутробного периода. На ранних стадиях онтогенеза первым на мембране В-лимфоцитов появляется IgM, затем начинает выявляться IgD, а после него – IgG, E, A. Способность к образованию плазматических клеток и продукции антител обнаруживается с 10-12 недели беременности.

IgM. Тяжелые цепи молекул IgM содержат 5 доменов. Благодаря особенностям строения С-концевого домена IgM легко образует пентамеры, в связи с этим IgM называют макроглобулином. Его молекулярный вес составляет около 900000 дальтон.

IgM относится к наиболее примитивным иммуноглобулинам и характеризуется самой низкой степенью специализации. Он первым синтезируется в период внутриутробного развития и в процессе гуморального адаптивного иммунного ответа на антигены. Синтез IgM составляет основу первичного гуморального адаптивного ответа на любые антигены.

Функции IgM:

• Появление IgМ на поверхности В-клеток означает формирование IgM-рецепторов и обусловливает возможность взаимодействия с антигеном, которое является одним из сигналов для дальнейшей дифференцировки В-клеток. IgM, присутствующий на мембране В-лимфоцита в виде рецептора, имеет мономерную структуру, а также дополнительный участок, обеспечивающий связывание с мембраной В-клетки.

• В сыворотке крови IgM представлен большей частью в пентамерной форме. Содержание его в сыворотке человека в норме составляет в среднем от 0,4 до 2,4 г/л, содержание IgM в крови составляет 5-10% от общего содержания иммуноглобулинов, период его полураспада составляет 4-8 суток. Наличие 10 активных центров позволяет связывать одновременно 10 одинаковых антигенных детерминант, однако пространственное строение молекулы таково, что доступны для взаимодействия с антигеном только 5 активных центров пентамерной молекулы. Хотя сродство между антигенными детерминантами и активными центрами достаточно низкое, тем не менее, IgM является эффективным агглютиногеном. Стереохимия взаимного расположения субъединиц в пентамере IgM такова, что IgM является эффективным активатором комплемента по классическому пути.

• Большие размеры молекулы и отсутствие Fc-рецепторов на плаценте обусловливают то, что IgM не проникает через плаценту. Из-за больших размеров молекулы IgM циркулирует, в основном, в крови, не проникая в ткани и не сорбируясь на клетках. Пентамер IgM имеет в своем составе Ј-цепь, с помощью которой сывороточный IgM может присоединяться к специальным рецепторам (Poly-Ig-рецепторы) на поверхности клеток эпителия слизистых и с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза транспортируется на внешнюю поверхность слизистых. Поэтому IgM обнаруживается в секреторных жидкостях, выполняя роль секреторного иммуноглобулина.

• IgM участвует прежде всего в противоинфекционной защите. Он способен агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителей из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций как у взрослых, так и у новорожденных. Это, например, является показателем внутриутробного заражения возбудителями краснухи, сифилиса, токсоплазмоза, цитомегалии. IgM образуется на ранних сроках инфекционного процесса. Он обладает высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

IgG. IgG является основным сывороточным иммуноглобулином, так как его содержание в крови составляет около 80% от общего содержания иммуноглобулинов. Молекулярный вес IgG равен 150000 дальтон. Иммуноглобулины G – это мономеры, включающие 4 изотипа (IgG₁ – 77%; IgG₂ – 11%; IgG₃ – 9%; IgG₄ – 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам Fc-фрагментов.

IgG участвует в реакциях преципитации, аглютинации, а также лизиса, поскольку связывает комплемент, хотя и слабее, чем IgM. В норме его содержание в сыворотке крови человека составляет в среднем от 8 до 20 г/л, период полураспада составляет 20-28 дней.

Активные центры IgG, как правило, характеризуются высокой аффинностью к антигенам.

Для индукции синтеза IgG, как правило, необходимо взаимодействие В-лимфоцитов с Т-клетками, дендритными клетками и макрофагами, т.е. он вырабатывается главным образом в ответ на тимусзависимые антигены. Синтез IgG начинается позднее, чем синтез IgМ, и преобладает при вторичном адаптивном иммунном ответе. Эта последовательность отражает время, необходимое для созревания, дифференцировки и пролиферации В-клеток после их первого контакта с антигеном. У человека вторичный адаптивный иммунный ответ на большинство белковых антигенов сопровождается синтезом всех четырех подклассов IgG примерно в том же соотношении, в каком они обнаруживаются в сыворотке. Подклассы IgG различаются, в основном:

 Структурой шарнирного участка. Конформация его у IgG₂ и IgG₄ человека обеспечивает локализацию Fab-фрагмента вблизи домена СН₂, поэтому после связывания антигена IgG₂ и IgG₄ не способны эффективно связывать комплемент (С₁). IgG₁ и IgG₃, имеющие иную структуру шарнирного участка, являются активаторами системы комлемента по классическому пути.

 IgG в составе иммунных комплексов может прочно присоединяться к Fc-рецепторам фагоцитов, вызывая активизацию фагоцитоза.

 IgG проникает через плаценту, причем его проникновение происходит по механизму активного транспорта. За счет этого IgG играет ведущую роль в пассивной иммунизации новорожденных. Это действие сохраняется в течение 3-4 месяцев, пока в организме ребенка не начнется достаточный синтез собственного IgG.

• IgG играет важную роль в гуморальном адаптивном иммунном ответе при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителей с участием комплемента и стимулируя их фагоцитоз. IgG может нейтрализовывать бактериальные экзотоксины, участвовать в реакции преципитации. Он проходит через плаценту и участвует в формировании противоинфекционного иммунитета у новорожденных.

IgA. IgA имеет две формы - сывороточную и секреторную, он является основным секреторным иммуноглобулином, так как его содержание в секретах выше, чем других классов иммуноглобулинов. Существует 2 подкласса IgA: IgA₁ (90%) и IgA₂ (10%). В сыворотке крови он присутствует в среднем в количестве 0,5-3,0 г/л, в основном, в виде мономеров; содержание IgA в крови составляет 10-15% от общего содержания иммуноглобулинов; период полураспада IgA составляет 4-6 суток. Его молекулярный вес составляет примерно 170000 - 500000 дальтон (мономеры-тетрамеры).

IgA имеет значительно меньшее расхождение Fab-фрагментов, чем IgG и IgM. Поэтому IgA значительно труднее агглютинирует и преципитирует, однако он легко сорбируется на клетках и находится, в основном, в составе различных секретов: в молоке, слюне, слизи и т.д.

В секретах IgA находится преимущественно в димерной и тримерной форме. Димеры и тримеры IgA обладают способностью связываться с секреторным белком, синтезируемым эндотелиальными клетками слизистых оболочек. Плазматические клетки, продуцирующие IgA, располагаются в непосредственной близи от места образования димерного и тримерного секреторного иммуноглобулина. Таким образом, секреторный IgA является продуктом кооперации двух типов клеток – плазматических и эпителиальных. Димерная и тримерная молекулярные формы обусловливают наибольшую устойчивость молекулы к воздействию гидролитических ферментов по сравнению со всеми другими изотипами иммуноглобулинов. Это позволяет антителам сохранять активность в секреторных жидкостях с высоким содержанием различных литических ферментов. Наибольшая стимуляция синтеза IgA в носоглотке наблюдается после попадания антигена, особенно живых вирусов и бактерий, на слизистые оболочки. IgA связывает бактерии и вирусы и тем самым препятствует их фиксации на слизистых оболочках. Эффективность этого процесса достаточно велика.

Секреторный IgA может образовывать и тетрамерную форму, что усиливает его вируснейтрализующую способность. Секреторный IgA нейтрализует вирусы не только в просвете кишечника, но и при транспортировке их внутрь клеток. Димеры IgA могут нейтрализовать вирусы в подслизистой оболочке кишечника, а затем, связавшись с рецепторами, транспортировать их в просвет кишечника.

IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте двух месяцев. Поступление IgA с молоком матери является важным фактором защиты ребенка против бактерий, вирусов и пищевых антигенов.

IgE. IgE является основным цитофильным иммуноглобулином, обусловливающим развитие атопических аллергических реакций. Антитела, относящиеся классу IgE, называют в аллергологии реагинами. Молекулярный вес равен 180000 дальтон. Тяжелая цепь молекулы IgE содержит 5 доменов. С-концевой участок тяжелой цепи не содержит аминокислотных остатков, необходимых для полимеризации. IgE не активирует систему комплемента, в реакциях агглютинации не участвует.

Концентрация IgE в сыворотке крови здоровых людей ничтожно мала и составляет в среднем 0,0003 г/л, период их полураспада в сыворотке крови составляет 2-3 дня, а в коже – около 9 дней.

IgE функционирует совместно со специализированными клеточными рецепторами для Fc-фрагментов, он находится в сыворотке только в процессе перемещения с током крови от соответствующей плазматической клетки к базофилам, тучным клеткам и другим клеткам, содержащим соответствующие рецепторы. IgE присоединяется своим Fc-фрагментом к Fc-рецепторам этих клеток. Плазматической клеткой вырабатывается IgE одной определенной специфичности, а каждая гистамин-продуцирующая клетка (базофилы, тучные клетки), связывая Fc-фрагменты молекул IgE, может оказаться окруженной слоем из молекул IgE различной антигенной специфичности. Средняя продолжительность жизни мембраносвязанного IgE около 14 дней.

Следующий этап – это взаимодействие с антигеном. В-клеточные эпитопы антигена связываются с Fab-фрагментами мембраносвязанного IgE данной антигенной специфичности. После связывания антигена с IgE за счет активации через Fc-рецептор соответствующих клеток происходит быстрое выделение гистамина, серотонина, брадикинина и других медиаторов, в результате чего возникает острое экссудативное воспаление, т.е. клинические проявления атопической аллергии. В случае, когда все молекулы IgE данной специфичности прореагировали с аллергенами, имеет место десенсибилизация к данному антигену: нет Fab-фрагментов, способных с взаимодействовать с антигенами.

У людей, принадлежащих к так называемой атопической группе, при иммунной реакции в слизистых уровень IgE значительно превышает нормальные значения, что приводит к возникновению гиперэргических реакций. У них наблюдается повышенная склонность к поллинозам, бронхиальной астме, крапивнице, аллергическим дерматитам.

IgE играет важную роль в противогельминтном иммунитете. Своими Fab-фрагментами он связывается с антигенными детерминантами на поверхности личинок гельминтов, а Fc-фрагментами присоединяется к соответствующим Fc-рецепторам эозинофилов. Через Fc-рецепторы активируются эти клетки и выделяют медиаторы, оказывающие токсическое действие на личинки гельминтов.

IgD. Молекулярный вес IgD равен 180000 дальтон. Концентрация IgD в сыворотке крови в среднем составляет 0,03г/л, период полураспада колеблется в пределах 2-8 дней. Структура этого класса иммуноглобулинов изучена хуже, чем структура всех других классов. Причиной этому служит весьма низкая его концентрация в сыворотке. Плазматические клетки, секретирующие IgD, локализуются преимущественно в миндалинах и аденоидной ткани.

Этот иммуноглобулин в основном локализован на поверхности В-лимфоцитов в виде рецепторов. Причем появление достаточно большого количества этих IgD-рецепторов по времени совпадает с возникновением способности В-лимфоцитов реагировать на тимусзависимые антигены. В связи с этим наиболее распространенным в настоящее время является мнение, что IgD является одним из основных мембранных рецепторов зрелых B-лимфоцитов и играет ведущую роль в процессе их дифференцировки.