Иммунобиологические особенности взаимодействия опухоли и иммунной системы

В последнее время получен ряд убедительных доказательств того, что относительная неэффективность иммунного ответа против злокачественных опухолей может быть обусловлена не только особенностями противоопухолевого иммунитета, но и целым рядом биологических особенностей опухолевых клеток.

В первую очередь это касается их антигенных характеристик: силы и степени иммуногенности опухолеспецифических антигенов, а также концентрации антигенных детерминант на поверхности опухолевых клеток. Важную роль играет и степень экспрессии на их поверхности антигенов гистосовместимости, молекул адгезии и рецепторов к цитокинам.

Показано также, что опухолевые клетки могут синтезировать целый ряд соединений, оказывающих иммунодепрессивное действие. Природа многих из них пока не установлена, однако показано, что уровень их продукции тем выше, чем более злокачественной является синтезирующая их опухоль.

Установлено, например, что опухолевые клетки могут синтезировать ряд цитокинов, подавляющих дифференцировку и активность Тх1, и тем самым снижать эффективность клеточного противоопухолевого ответа. Так, клетки целого ряда злокачественных опухолей продуцируют трансформирующий ростовой фактор- (TGF-), способствующий дифференцировке Тхо в Тх2 и тем самым снижающий образование Тх1.

Обнаружена также продукция некоторыми опухолями ИЛ-10, ингибирующего, как известно, функции макрофагов и дифференцировку Тх1. Более того, показано, что линии опухолей, которые продуцируют ИЛ-10, имеют сниженный уровень экспрессии антигенов основного комплекса гистосовместимости I класса, что снижает чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическому действию CD8⁺ЦТЛ и NK-клеток.

В последнее время обнаружено значительное ингибирующее влияние наличия в сыворотке крови онкологических больных высоких концентраций растворимой формы рецептора к ИЛ-2 (S-ИЛ-2R) на продукцию ИЛ-2 Тх1 и на реализацию его стимулирующего влияния на образование опухолеспецифических CD8⁺ЦТЛ. Этот белок является одним из сывороточных блокирующих факторов. Высокий уровень S-ИЛ-2R обнаружен при метастазировании опухолей и прогрессирующих формах злокачественной меланомы, карциномы груди, почки, кишечника, желудка, рака яичника, легких, мочевого пузыря. По мнению ряда авторов, высокий уровень S-ИЛ-2R является маркером агрессивности заболевания и плохого прогноза для иммунотерапии и иммунореабилитации.

Для ряда злокачественных опухолей обнаружена способность опухолевых клеток продуцировать или экспрессировать на своей поверхности ряд белков, которые влияют на синтез и активность цитокинов, необходимых для индукции образования CD8⁺ЦТЛ. Так, в асцитической жидкости больных с карциномой яичника обнаружен -кислый протеин, существенно подавляющий продукцию ИЛ-2 в культуре лимфоцитов.

На поверхности опухолевых клеток, например, рака легкого, обнаружена экспрессия белков CD44, CD55 и CD59, которые ингибируют активацию системы комплемента и тем самым защищают опухолевые клетки от комплементзависимого лизиса. На экспрессию этих белков оказывают влияние такие цитокины, как ИЛ-1, ТNF-и IFN-Причем степень и направленность этого влияния для разных типов опухолевых клеток различна.

При изучении ряда злокачественных опухолей человека (меланомы, карциномы почки, мочевого пузыря и др.) был обнаружен парадоксальный факт, что при определенных условиях сам ИЛ-2 может представлять угрозу усиления роста опухоли. Такие условия создаются, по крайней мере, в двух случаях.

Во-первых, показано, что клетки некоторых опухолей одновременно экспрессируют рецептор для ИЛ-2 (белок CD25) и продуцируют сам ИЛ-2. Это приводит к аутокринной стимуляции размножения опухолевых клеток.

Во-вторых, экспрессия опухолевыми клетками рецептора для ИЛ-2 (и без продукции самого ИЛ-2) создает условия для паракринной стимуляции роста опухоли за счет ИЛ-2, продуцируемого Тх1. Это обстоятельство может вызвать негативные последствия при лечении онкологических больных путем введения им экзогенного рекомбинантного ИЛ-2.

Чтобы избежать указанных осложнений, необходимо учитывать на клетках конкретных опухолей наличие и уровень экспрессии рецепторов для ИЛ-2 (CD25). Показано, например, что при высоком уровне экспрессии CD25 ИЛ-2 значительно усиливает рост опухоли. Клетки с высоким уровнем экспрессии CD25 отличаются более высокой степенью злокачественности.

Стимуляция роста опухолей под влиянием ИЛ-2 выявлена при исследовании клеток опухолей ряда больных с раком молочной железы, карциномой кишечника, плоскоклеточной карциномой, а также ряда других опухолей с выраженной экспрессией CD25. В то же время, при низком уровне или отсутствии экспрессии CD25 применение рекомбинантного ИЛ-2 приводило к значительному торможению роста опухолей у больных карциномами головы и шеи, желудка и почек.

В последнее время было обнаружено, что опухоли могут продуцировать и другие цитокины и экспрессировать на своей поверхности рецепторы к ним. Взаимодействие соответствующих рецепторов с этими цитокинами может оказывать как аутокринное, так и паракринное влияние на рост опухоли. Кроме уже упоминавшихся ИЛ-2 и ИЛ-10, показана экспрессия рецепторов и продукция опухолевыми клетками ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и некоторых других цитокинов.

Таким образом, результирующий эффект сложного взаимодействия опухоли и иммунной системы организма определяется целым рядом факторов. Регрессия опухоли возможна, как правило, когда иммунная система работает достаточно сбалансированно, и механизмы специфического противоопухолевого иммунного ответа превалируют над супрессорными влияниями как со стороны растущей опухоли, так и при недостаточно точно выверенных воздействиях на отдельные звенья иммунного ответа при применении иммунокоррегирующей терапии.