Обнаружение секвестрированных антигенов

Кроме различных механизмов центральной и периферической толерантности, описанных выше, существует эффектное средство предотвращения аутореактивности – это секвестрирование, или компартаментализация, антигенов, которые позволяют избежать контакта лимфоцитов с этими антигенами в нормальных условиях. Если антиген никогда не контактировал с иммунными клетками, не существует возможности возникновения иммунного ответа против этого антигена. Однако последствием секвестрирования является то, что антиген не контактирует никогда и с развивающимися лимфоцитами, поэтому к нему не формируется толерантность. Если барьеры между иммунными клетками и секвестрированными антигенами по той или иной причине разрушены, и становится возможным контакт этих клеток с антигеном, то антиген воспринимается как чужеродный. Например, нарушение гематоэнцефалического барьера может вызвать реакцию против компонентов ЦНС.

Основной белок миелина (МВР) является примером антигена, в норме изолированного от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером. В экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита животных иммунизируют путем прямого введения МВР в адъюванте в условиях, которые обеспечивают максимальный контакт с антигеном, т.е. в данной модели контакт иммунной системы с антигеном происходит в нефизиологических условиях. Однако травма тканей или вирусная/бактериальная инфекция, повреждая гистогематические барьеры, также могут привести к высвобождению секвестрированных антигенов в циркуляцию (это же касается хрусталика глаза, спермы и других секвестрированных антигенов).

В норме инъекция секвестрированных антигенов прямо в тимус может предотвратить развитие тканеспецифических аутоиммунных заболеваний в экспериментальных моделях. Например, внутритимусная инъекция -клеток островков поджелудочной железы предотвращает развитие аутоиммунного процесса у мышей NOD с диабетом без ожирения (Nonobese diabetic mice). Более того, удалось предотвратить развитие ЭАЭ у чувствительных крыс предварительной инъекцией МВР прямо в тимус. В этих экспериментах экспозиция незрелых Т-клеток с собственными антигенами, чего в норме не происходит, ведет к развитию толерантности к этим антигенам.

Иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний

В основе иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний лежат те же механизмы гиперчувствительности, которые участвуют в патогенезе аллергических болезней. Повреждения тканей могут развиваться по II, III и IV типам механизмов гиперчувствительности.

II и III типы механизмов гиперчувствительности обусловлены антителами.

При II типе гиперчувствительности (цитотоксические, цитолитические реакции) антитела присоединяются к клеточной поверхности или к структурам базальной мембраны с последующей активацией комплемента и взаимодействием с Fc-рецепторами фагоцитов. Этот механизм лежит в основе аутоиммунной гемолитической анемии.

III тип механизмов гиперчувствительности представлен болезнями иммунных комплексов. В патогенезе участвует активация комплемента и стимуляция дегрануляции нейтрофилов через Fc-рецепторы. В секреторных гранулах нейтрофилов содержатся протеазы и активные формы кислорода. Они вызывают повреждение окружающих тканей (этот механизм участвует в патогенезе системной красной волчанки).

Кроме того, в основе аутоиммунного поражения может лежать прямое воздействие аутоантител на аутоантиген, в результате чего нарушаются важнейшие функции клеток, несущих этот антиген.

IV тип механизмов гиперчувствительности обусловлен повреждением клеток и тканей и развитием воспаления, которые развиваются с участием главным образом Тх1 и макрофагов.

Аутоиммунные заболевания принято подразделять на органоспецифические и системные. В основе патогенеза органоспецифических заболеваний лежат: II тип механизмов гиперчувствительности; прямое воздействие аутоантител на клетки, несущие аутоантиген с нарушением их функций, а также IV тип механизмов гиперчувствительности. Нередко в патогенезе конкретного заболевания сочетаются II и IV типы механизмов гиперчувствительности. В патогенезе системных аутоиммунных заболеваний также участвуют все три механизма гиперчувствительности (II, III и IV).