3) Прогрессии опухоли.

В стадию инициации( начальной опухолевой трансформации генома клеток) происходит взаимодействие канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Но для развития опухоли этого недостаточно, необходимо действие еще одного повреждающего агента, например, форболовый эфир( ст. промоции- реализация опухолевого фенотипа ).

Промоторы сама по себе не мутагенны, но они также воздействуют на ДНК. Главное звено промоции – размножение инициированных клеток- существенно облегчает завершение процесса злокачественной трансформации. Далее канцерогены воздействуют на ядерную ДНК ,происходит ее повреждение, инф. РНК продуцирует патологический белок – онкобелок и клетка трансформируется в опухолевую.

ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

К физическим канцерогенам относится 3 гр. Факторов1) солнечная ,космическая и у- фиолетовая радиация, 2) ионизирующая рад-ция и 3) радиоактивные в-ва. Космическая ,солнечная и у- фиолетовая радиация – самый распространенный канцероген( меланомы жителей околоэкваториальных р-нов с белой кожей). Ионизирующая радиация: работники АЭС после аварий, рак легкого у шахтеров урановых рудников,

Радиационные катастрофы: рост рака щитовидной железы , особенно у детей, лейкозы. Физические канцерогены, как и химические, реализуют свое действие через повреждение ДНК генома клеток.

ВИРУСНО – ГЕНЕТИЧЕСКАЯ теория Зильбера 1968г.

Согласно этой теории ряд опухолей м. развиваться под действием особых вирусов- онкогенных вирусов. В настоящее время известно более 100 вирусов, ответственных за развитие опухолей, они называются вирусными онкогенами. ДНК –содержащие онковирусы: аденовирус, вирус герпеса ,ветр. Оспы и вирус гепатита В. Наиболее патоненны для человека – это вирус папилломы человека( HPV), вирус Эпштейн- Барр (EBV), и вирус гепатита В (HBV).

При внедрении вируса в орг-м чаще возникают инф. Б-ни, но в 1 из 1 млн. случаев м. б. Злокачественная трансформация клетки. РНК- содержащие онковирусы- ретровирусы, за ислючением вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С, не приводят к инфекционному заболеванию. Ретровирусы могут годами существовать в орг-ме человека, не вызывая патологических явлений. Согласно вирусной теории, процесс канцерогенеза происходит в 2 стадии: первая- поражение клеточного генома ,вирусы встраивают свой геном в ту часть генома клетки, где находится протоонкоген ,входящий в состав генома каждой нормальной клетки ) он превращается в онкоген.

2)Онкоген активизируется, кодирует синтез онкобелков и клетка трансформируется в опухолевую.

В клетках есть антионкогены или гены- супрессоры рака( например, р 53) ,они тормозят пролиферацию клеток, оказывают антионкогенное действие и потеря клеткой таких генов может привести к развитию рака.

Кроме того, велика роль генов, регулирующих программированную гибель клетки ( апоптоз). Известно, что блокировать апоптоз может ген bcl-2, поэтому если в клетках имеется сверхэкспрессия bcl-2, то апоптоз не наступает.

ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ объединяет все теории, подчеркивает значение разнообразных факторов в развитии опухолей. Различные канцерогенные агенты приводят к нерегулируемому росту с нарушением дифференцировки клеток

Таким образом ,патогенез злокачественных опухолей представляется как стадийный процесс, состоящий из следующих этапов:

1. Изменение в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.

2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкогенов

3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушение продукции регуляторных генов.

4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости ,темпов роста, характера роста , способности давать метастазы и рецидивировать различают 2 типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ: построены из зрелых, дифференцированных клеток ,обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с нормальной тканью( рост опухоли самой в себе),не рецидивируют ,не метастазируют. Название- корень исходной ткани+ ома. Дифференцировка клеток позволяет определить, из какой ткани растет опухоль_ гомологичная опухоль.

Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, утрачивают сходство тканью- гетерологичная опухоль, обладают инфильтрирующим или инвазивным ростом , прорастая окружающие ткани, сосуды ,могут рецидивировать и метастазировать. Различают оппозиционный рост- трансформация клеток в опухолевые в пределах опухолевого поля. Злокачественные опухоли из эпителия – это раки или карциномы, из производных мезенхимы- саркомы. Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост: характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны орг-ма. Автономность следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от орг-ма ,а как приобретение опухолевыми кл-ками способности к самоуправлению. Опухолевая ткань сама продуцирует факторы роста или онкобелки и рецепторы к ним., тоже онкобелки. Автономный рост в злокачественной опухоли выражен в значительной степени.

АТИПИЗМ ОПУХОЛЕЙ: синонимы « анаплазия»- возврат в эмбриональное состояние, « катаплазия»- уподобление эмбр. Сост., последний термин более приемлим. Выделяют 4 вида атипизма.:

1. Морфологический: ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани и клетки опухоли м.б. не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен 2-мя вариантами:

Тканевой атипизм выражается в изменении соотношения паренхимы и стромы ,чаще со стороны преобладания паренхимы, изменении величины и формы тканевых структур.

Клеточный атипизм: полиморфизм клеток по величине и форме, увеличение ядер, гиперхроматоз ядер, неправильные контуры ядер, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра ,появление крупных ядрышек ,фигур патологического митоза.

Эл. микроскопия: включения в ядре, распыление хроматина, появление гигантских МХ, уменьшение кол-ва ядерных пор.

Тканевой атипизм присущ доброкачественным опухолям, клеточный и тканевой – элокачественным опухолям.

2. Биохимический атипизм: проявляется в метаболических изменениях опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма опухолевой ткани направлены на обеспечение ее роста и приспособления к дефициту Кислорода. В опухоли усилен синтез онкобелков ,преобладает анаэробный гликолиз. Одни опухоли богаты липидами, другие холестерином,3- гликогеном.

3. Антигенный атипизм: выделено 5 типов антигенов: а) антигены вирусных опухолей, б) антигены опухолей, вызванных канцерогенами,

в) изоантигены трансплантационного типа г) онкофетальные АГ, д)гетероорганные АГ. Опухолевоспецифические АГ определяются в большинстве опухолей ,их идентификация используется в практике для диагностики вида опухоли.

4. Функциональный атипизм : утрата опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам и появление новой функции, не свойственной клеткам данного типа.

Прогрессия опухоли. Теория опухолевой прогрессии разработана Foulds

( 1969). Под прогрессией понимают изменение совокупности признаков опухоли в направлении все большего усиления злокачественности.

В результате множественных мутаций появляются новые субклоны клеток, успешно проходящие отбор в организме, что ведет к стадийному прогрессирующему росту опухоли с прохождением ряда качественно отличных стадий.

Важный структурный компонент опухоли- ее строма, которая ,как и в норме, выполняет трофическую, модулирующую и опорную функцию.

Стромальные элементы опухоли представлены клетками ,базальными мембранами ,интерстициальной соед. тканью, сосудами и нервными окончаниями. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста и онкобелки, опухолевые клетки также продуцируют факторы роста и онкобелки. В композиции опухолей принимают участие коллагены различных типов: в карциномах- 3 тип, в саркомах- 2 тип, в синовиальной саркоме- 4 тип. Факторами роста в опухоли стимулируется ангиогенез, но сосуды неполноценные с прерывистыми базальными мембранами, отсутствием в некоторых участках эндотелия, замещение его опухолевыми клетками. Строма регулирует пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток ,возможность инвазивного роста и метастазирования, благодаря наличию на мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, обеспечивающих межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, а также с клетками и стромой. В зависимости от развития стромы опухоли подразделяют на органоидные и гистиоидные. В органоидных опухолях имеется паренхима и развитая строма ( опухоли из эпителия). Количество ее различно: от узких прослоек в медуллярном раке до мощных полей в фиброзном раке.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима. По гистиоидному типу построены опухоли из собственно соединительной ткани.

В полых органах 2 типа роста клеток по отношению к просвету : экзофитный- при росте опухоли в просвет, эндофитный- в стенку, эндо-экзофитный – смешанный рост и в просвет и в толщу стенки.

В зависимости от количества узлов первичной опухоли- уницентрический или мультицентрический рост.

Как возникает опухоль, сразу без предшествующих стадий , с места в карьер- de novo или стадийно. На этот вопрос отвечают две теории скачкообразной и стадийной трансформации. Теория скачкообразной трансформации: согласно ей опухоль может развиться без предшествующих изменений ткани, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также клинические наблюдения. Теория стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана Шабадом ,он предложил выделить 4 стадии,3 из которых относятся к предопухолевым процессам:

1. Очаговая гиперплазия,2) диффузная гиперплазия,3) доброкачественная опухоль,4) злокачественная опухоль.

В настоящее время расшифрованы и уточнены следующие стадии морфогенеза злокачественной опухоли:

1. Стадия предопухоли- гиперплазии и предопухолевой дисплазии

2. Стадия неинвазивной опухоли

3. Стадия инвазивного роста опухоли

4. Стадия метастазирования.

Подробнее о стадиях. Предопухолевая дисплазия: развитию большинства опухоли предшествуют предопухолевые процессы( предрак,предлейкоз). Основные морфологические признаки этой стадии- это появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохраненной структуре .Дисплазия обычно связана с хроническим воспалением и дисрегенерацией, атрофией ( рак желудка нередко возникает на фоне атрофического гастрита с кишечной метаплазией).

Стадия неинвазивной опухоли характеризуется прогрессированием дисплазии с последующей генетической перестройкой и злокачественной трансформацией. В результате возникает малигнизированная клетка,которая делится ,формирует узел ( клон) из себе подобных кл-ок ,не прорастая в ткани .На этой стадии опухолевый узел не имеет своих сосудов ,происходит рост опухоли самой в себе без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов- рак на месте. Длительность данной стадии м. б. 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли Хар-ся появлением инфильтрирующего роста ,появляется развитая сосудистая сеть, граница с подлежащей неопухолевой тканью отсутствует за счет прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия обеспечивается за счет ослабления контактов между клетками, снижению адгезивных моллекул, появлению рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к структуре коллагена.

Стадия метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада. Опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей а) проникнуть в прилежащие ткани и просветы мелких вен и лимфатических сосудов, б) отделиться от опухолевого пласта в ток крови или лимфы в виде отдельных клеток, в) сохранять жизнеспособность после контакта в токе кроки с факторами иммунной системы г) мигрировать в венулу ( лимф. Сосуды) и прикрепиться к их эндотелию в определенных органах, д) осуществить инвазию микрососудов и расти на новом месте в новом окружении.Видыметастазов: гематогенные, лимфогенные , имплантационные по серозным оболочкам и периневральные.

Взаимодействие опухоли и орг-ма проявляется в локальном и общем воздействии. Общее воздействие: опухоль может приводить к развитию анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии, паранеопластических синдромов. Возникновение раковой кахексии связывают с увеличением уровня белкового обмена в ткани опухоли, которая становится « ловушкой « всех питательных в-в и обрекает орг- м на голодание.

Паранеопластические синдромы_ это синдромы, обусловленные наличием опухоли в орг-ме,патогенез их различен. При гормональноактивных опухолях м. возникнуть различные эндокринопатии( синдрои Иценко-Кушинга при аденоме передней доли гипофиза, при нейроэндокринных опухолях легких ), повышение АД при опухолях надпочечника, преждевременное половое созревание при опухолях яичника. Опухоль на стадии метастазирования воздействует на свертывающую и противосвертывающую системы крови, усиливая тромбообразование.

В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального им-та. Основными клетками, участвующими в противоопухолевой иммунной защите являются специфические цитотоксические Т- ЛФ, способные распознавать опухолевые антигены ,Т натур. киллеры ( NK- клетки). Антительный механизм противоопухолевого иммунитета осущ-ся антителами комплемента. Иммунная защита от опухоли является неэффективной ,т.к. существует феномен антигенного ускользания опухоли.

Гистогенез опухоли означает тканевое происхождение опухоли, но можно определять и цитогенез ( клеточное происхождение), что крайне важно для практики- выбора адекватной терапии в зависимости от вида опухоли. Для ранней диагностики опухоли и их идентификации используются современные ИГХ методы с выявлением маркеров ,характерных для определенной опухоли.

Принципы морфологической классификации. На основании гистогенетического принципа с учетом морфологического строения ,локализации, особенности структуры ,доброкачественности и злокачественности выделено 7 групп опухолей ( Классификация ВОЗ)

1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации( органонеспецифичекие)

2. Опухоли экзо-, эндокринных желез, а также эпителиальных покровов( оргпноспецифические_)

3. Мезенхимальные опухоли

4. Опухоли меланинобразующей ткани.

5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга

6. Опухоли системы крови

7. Тератомы.

8. Клиницисты в рамках ВОЗ используют классификацию по системе TNM ( Т- опухоль, N- метастаз в л/ узлы, М- гематогенные мтс) Данная классификация имеет большое значение для прогноза и лечения.