Глікопептиди

Ванкоміцин, на відміну від інших антибіотиів, зв’язуєтся не з ферментом, а з його субстратом. Механізм дії ванкоміцину полягає в незворотньому зв’язуванні з дипептидом D-Ala-D-Ala, шо входить до складу UDP-N-ацетилмурамілпентапептиду – мономерного попередника пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки мікроорганізмів. В результаті такого зв’язування порушується остання стадія синтезу пептидоглікану – включення попередника в ланцюг цього полімеру і утворення поперечних зшивок. Вважалось, що завдяки такому механізму дії до цього антибіотика не може виникнути резитентність. Однак стійкість до ванкоміцину з’явилась, хоча для цього знадобилось більше 30 років [5].

У стійких штамів ентерококів виявляється модифікований попередник, замість дипептиду D-Ala-D-Ala до його складу входить дипептид D-Ala-D-Lac. Афінність ванкоміцину до D-Ala-D-Lac різко знижена. Синтез модифікованого попередника є результатом активності як мінімум 7 генів, об’єднаних в оперон, що входить до складу транспозону Tn1546. Цей транспозон частше локалізується на плазмідах, але зустрічається і в складі хромосоми. Два гени, що входять в оперон (vanR и vanS) кодують систему регуляції експресії резистентності. Продукт гену vanS є сенсором наявності ванкоміцину в навколишньому середовищі, а продукт гену vanR є регулятором синтезу продуктів генів vanA, vanH і vanX. Експресія генів оперону резистентності індукується тільки після дії на клітину ванкоміцину [6][7].

Висока молекулярна маса не дає цим антибіотикам проникати через клітинну мембрану грамнегатвних бактерій, тому грамнегативна флора є стійкою до глікопептидів.

Деякі дослідники вважають, що властивості ванкоміцину (утруднена пенетрація препарату в тканини, низька бактерицидна активність і високий ризик нефротоксичності при досягненні необхідної концентрації в плазмі), а також застосування недостатньо високих доз антибіотика через пересторогу лікарів стосовно його токсичності, сприяють формуванню стійких до ванкоміцину популяцій мікроорганізмів [33] [34] .

Література

1. Marquez B., 2005. Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors. Biochimie 87: 1137 – 1147.

2. Montero C., Mateu G., Rodriguez R., Takiff H. 2001. Intrinsic resistance of Mycobacterium smegmatis to fluoroquinolones may be influenced by new pentapeptide protein MfpA. Antimicrob. Agents Chemother. 45: 3387 – 3392.

3. Hegde S., Vetting M., Roderick S., Mitchenall L., Maxwell A., Takiff H., Blanchard J. 2005. A fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis that mimics DNA. Science 308: 1480-1483.

4. Khrapunov S., Brenowitz M. 2011. Stability, denaturation and refolding of Mycobacterium tuberculosis MfpA, a DNA mimicking protein that confers antibiotic resistance. Biophys. Chem. 159: 33-40.

5. Nikaido H. 2009. Multidrug resistance in bacteria. Annu Rev Biochem. 78: 119-146.

6. Evers S., Quintiliani R., Courvalin P. 1996. Genetics of glycopeptide resistance in enterococci. Microb Drug Resist. 2: 219-23.Fernández L., Breidenstein Elena B.M.,

7.Courvalin P. 2006. Vancomycin resistance in gram-positive cocci. Clin Infect Dis. 42 (Suppl 1): S25-34.

8. Delcour A., 2009. Outer membrane permeability and antibiotic resistance. Biochimica et Biophysica Acta. 1794: 808–816.

9. Nikaido H. 2003. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. Microbiol. Mol. Biol. Reviews 67: 593-656.

10. Таисова А.С. Ферменты, инактивирующие аминогликозиды: современное состояние проблемы //Антибиотики.– 1990.– № 6.–С.51 –55

11. Rather P.N., Mierzwa R., Hare R.S et al.. Cloning and DNA sequence analysis of an aac(3)–Vb gene from Serratia marcescens //Antimicrob.Agents Chemother.– 1992.– Vol.36.– P.2222 –2227.

12. Clarke A.J., Francis D., Keenleyside W.J. The prevalence of gentamicin 2 .N acetyltransferase in the Proteeae and its role in the O acetylation of peptidoglycan //FEMS Microbiol Lett.– 1996.– Vol.145.– P.201 –207.

13. Coleman K.et al. Bacterial resistance mechanisms as therapeutic targets //J.Antimicrob.Chemother.– 1994.– Vol.33.– P.1091 –1116.

14. Yokomaya K., Doi Y., Yamane K. et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1888-1893.

15. Doi Y., Arakawa Y. // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol. 45. - P. 88-94.

16. Doi Y., de Olivera Garcia D., Adams J. et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2006. - Vol. 51. - P. 852-856.

17. Hooper  D.C. // Emerg Infect Dis. - 2001. - Vol. 7. - P. 337-341.

18. Masuda N., Ohya  S. // Antimicrob Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36. - P. 1847-1851.

19. Kohler T., Michea-Hamzehpour M., Pesiat P. et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 1997. - Vol. 41. - P. 2540-2543.

20. Miller G.H., Sabatelli F.J., Hare R.S. et al. // Clin Infect Dis. - 1997. - Vol. 24 (Suppl. 1). - P. S46-S62.

22. Р.С. Козлов Антимикробные препараты и резистентность микроорганизмов: две стороны медали //Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. – М. – 2007. – №3. С. 30-32

23. Документационный центр ВОЗ, Информационный бюллетень. – 2007. С.1-2.

24.  Li Y., Mima T., Komori Y. et al. // J Antimicrob Chemother. - 2003. - Vol. 52. - P. 572-575.

25. Nakayima A., Sugimoto Y., Yoneyama H. et al. // Microbiol Immunol. - 2002. - Vol. 46. - P. 391-395.

26. Wang D., Sun T., Hu Y. // Chin Med J. - 2007. - Vol. 120. - P. 68-70.

27.  Vogne C., Ramos Aires J., Bailly C. et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48. - P. 1676-1680.

28. Jo J.T., Brinkman F.S., Hancock R.E. // Antimicrob Agents Chemother. - 2003. - Vol. 50. - P. 1 .

29. Chopra, I., and M. Roberts, 2001. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews 65(2):232-260. 780-1787.

30. Llano-Sotelo, B. et al., 2002. Aminoglycosides modified by resistance enzymes display diminished binding to the bacterial ribosomal aminoacyl-tRNA site. Chemistry and Biology 9:455^463.

31. Gregory, S.T. et al., 2001. Streptomycin-resistant and streptomycin-dependent mutants of the extreme thermophile Thermus thermophilus. Journal of Molecular Biology 309:333-338.

32. Recht, M.I., and J.D. Puglisi, 2001. Aminoglycoside resistance with homogeneous and heterogeneous populations of antibiotic-resistant ribosomes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45(9):2414-2419.

33. Жилина С.В., Миронов А.Ю., Поликарпова С.В., Пивкина Н.В., Рог А.А. Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье", 2009, № 1 С. 1-3

34. Gould I.M. MRSA bacteraemia // Int. Journ. of Antimicrobial Agents. – 2007. – Vol. 30, Suppl. 1. – P. 66–79.

35. Демиховская Е. В. журнал « Болезни и антибиотики» 1(8) 2013 Ванкомицин- резистентнтные энтерококки как возбудители внутрибольничных инфекций С. 1-3

36. Сидоренко С. В., Тишков В. И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам , 2004 С. 295-298

Таким чином, бактерії не стають резистентними до антибиотиків у ході еволюції, а отримують гени резистентності шляхом горизонтального переносу генів при контакті з уже резистентними бактеріями. Цей механізм забезпечує бактеріям необхідну генетичну мінливість, яка допомагає їм пристосуватися до змін у зовнішньому середовищі і вести боротьбу за існування з іншими видами мікроорганізмів.

Складається враження, що мутації сприятливі для бактерій, однак вони не зовсім безпечні. Мутації рибосом, забеспечуючи бактеріям резистентніть до антибіотиків, сповільнюють процес синтезу білків, темпи росту бактерій і знижують шанси мутантів на виживання в средовищі, в якому відсутні певні антибіотики [31]. Крім того, мутації, які дають бактеріям резистентність до одних антибіотиків, можуть робити їх більш чутливими до інших [32].