Рак и наследственность

Сегодня мы не можем дать ответ на вопрос о причинах злокачественных опухолей, и на вопрос об этиологии рака отвечаем следующим образом: «Большое число раков, включая наиболее распространенные формы, связано не только с патогенным влиянием среды, но также и с наследственностью». Роль наследственности не абсолютна, и даже в том случае, когда оба родителя умерли от рака, нельзя однозначно прогнозировать возникновение рака у детей. Существуют три формы рака, связанного с наследственностью: наследственно-аутосомные доминантные формы, семейные раки, аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с нарушением репарации ДНК.

Наследственные аутосомно-доминантные формы.

Характерны общиечерты: на наследственное предрасположение указывают четкий семейный

анамнез малораспространенной формы новообразования и/или его фенотипические признаки. К таким опухолям относятся:

• семейная ретинобластома,

• семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника,

• синдромы множественных эндокринных опухолей,

• нейрофиброматоз 1 и 2 типов.

При аутосомно-доминантном пути наследование одного единственного мутантного гена в высокой степени повышает риск заболеваемости злокачест-венной опухолью. Убедительным примером такой формы наследственного опухолевого заболевания является ретинобластома. Приблизительно 40% слу-

чаев ретинобластом носит семейный характер. Носители этого гена имеют 10 000-кратный повышенный риск возникновения ретинобластомы обоих глаз. Больные ретинобластомой также имеют повышенный риск заболевания вторичными злокачественными новообразованиями, в частности, остеогенной саркомой. Как уже было сказано раньше, в основе этого опухолевого заболевания лежит утрата туморосупрессивных генов.

Другим примером является семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника, который характеризуется высокой степенью риска заболевания раком толстого кишечника. Лица, наследующие мутации

аутосомно-доминантным путем уже при рождении или же вскоре после рождения имеют множественные аденоматозные полипы толстого кишечника и фактически в 100% случаев к 50 годам заболевают карциномой толстого кишечника. К этой же группе доброкачественных наследственных опухолей относятся синдромы множественных эндокринных опухолей (MEN - Multiple endocrine neoplasia syndromes) и нейрофиброматоз 1 и 2 типов. Общие черты, характеризующие такие наследственные формы опухолей: Опухоли характеризуются четкой локализацией. Например, при MEN-синдроме 2 типа в опухолевый процесс вовлекаются щитовидная и паращитовидная железы и надпочечники; Опухоли каждой из этих групп почти всегда имеют специфические фенотипические маркеры, например, многочисленные доброкачественные новообразования в поражаемой ткани, как это происходит при семейном полипозе или синдроме множественных эндокринных опухолей, или же «кофейные пятна» на коже при

нейрофиброматозе 1 типа. Как и при других аутосомно-доминантных заболеваниях имеется неполная пенетрантность генов и вариабельность их экспрессии. Семейные раки. Имеется очевидность связи с семейным анамнезом при невозможности точно проследить роль наследственности в каждом отдельном

случае заболевания. К такого рода ракам следует отнести:

• рак молочной железы,

• рак яичников,

• рак толстого кишечника, не связанный с аденоматозным полипозом.

Пути передачи семейных раков не выяснены. Их характерными чертами

являются:

• раннее начало, опухоли, как правило, встречаются у двух и более ближайших родственников,

• чаще поражаются парные органы (например, молочная железа, яичники), для них не характерны предраковые состояния (например, семейный рак толстой кишки возникает без предшествовавшего ему аденоматозного полипоза).

При раках молочной железы и яичников обнаружены мутации BRCA-1 и

BRCA-2 генов. Аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с нарушением репарации ДНК. Опухолевые процессы выступают и в роли осложнения основной патологии. Например, множественные пороки развития тканей, в том числе и аплазия костного мозга при анемии Фанкони являются главным звеном патогенеза этого синдрома. Однако больные с относительно доброкачественным течением этого синдрома чаще всего погибают от злокачественных опухолей.Опухоли, как правило, резко сокращают продолжительность жизни больного. Примерами таких синдромов, в основе которых лежит нестабильность хромосом, помимо анемии Фанкони, служат: пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума. Это аутосомно-рецессивные заболевания, которым свойственны дефекты репарации ДНК. У больных с пигментной ксеродермой отмечается повышенный риск заболеваемости кожными раками в связи с нарушением темновой репарации ДНК в клетках кожи, поврежденной воздействием ультрафиолетовых лучей солнечного света. Больные с атаксией-телеангиэктазией имеют дефекты восстановления ДНК, поврежденной ионизирующей радиацией, и в связи с этим повышенный риск возникновения лимфоидных опухолей. У больных на-

следственной апластической анемией Фанкони имеется генетический дефектстволовых клеток костного мозга, выражающийся в спонтанном образовании перекрѐстных сшивок ДНК без их должной репарации.Если «in vitro» хромосомы здорового человека подвергнуть действию химического агента диоксиэпобутана, то через определенное время можно видеть их восстановление после разрывов, вызываемых этим веществом. В то же время хромосомы больных анемией Фанкони не восстанавливаются после повреждения диоксиэпобутаном «in vitro», причѐм количество разрывов нитей ДНК соответствует клинической тяжести заболевания. У больных анемией Фанкони повышен риск заболевания лейкозом, а также высока частота возникновения опухолей других тканей. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет 22-24 года, и чаще всего они погибают от злокачественных опухолей. Больные с синдромом Блума чувствительны к повреждению ДНК самыми различными агентами, у них также повышен риск заболеваемости различными формами рака. Они также страдают от тяжелого иммунодефицита и задержки роста.