Геномная организация мнс человека (хромосома 6, 3500 kb)

1. Цитокины продуцируются на протяжении эффекторной фазы естественного и специфического иммунного ответа, осуществляя регуляцию иммунного ответа и воспалительную реакцию.

биосинтез цитокинов носит индуцибельный характер. В отсутствие стимуляции уровень цитокинов установить практически невозможно. Стимуляторами синтеза и секреции цитокинов в естественных условиях являются микроорганизмы и продукты их метаболизма, травматическое поражение клеток и структур тканей (особенно соединительной), сами цитокины, медиаторы иммунного ответа и воспалительной реакции. В искусственных условиях - форболовые эфиры, полиэлектролиты и др. вещества

2. Цитокины обладают высокой биологической активностью, обусловленной высокой степенью аффинности при связывании цитокинов с их рецепторами (Кa=10^-10 - 10^-11 М). Увеличение их концентрации на системном уровне приводит к токсическим проявлениям. Для контроля концентрации цитокинов существуют механизмы ограничения их активности.

Механизмы ограничения их активности цитокинов: а) высокий уровень катаболизма - время полужизни молекул цитокинов - не более 30- 45 минут, если цитокин не связался за это время с рецептором, он расщепляется на неактивные фрагменты,

б) экспрессия рецепторов к цитокинам происходит одновременно с синтезом и секрецией самих цитокинов,

в) продолжительность экспрессия рецепторов перекрывает время жизни свободных цитокинов

3. Многие цитокины синтезируются разными типами клеток (см. ниже, табл.).

Это явление важно с точки зрения компенсаторных возможностей иммунной системы и адекватного ответа организма на повреждение. первыми в ответ на повреждение, нва бактериальные продукты и проч. стимулы активируются клетки стромы (фибробласты, клетки эндотелия), пик секреции КСФ, IFN, TGF, IL-6,7,8,11 - через 3 - 4 часа. Затем в продукцию цитокинов включаются макрофаги/моноциты - пик секреции через 6-14 часов (IL-1,6,10,12,15, TNF, TGF, IFN и КСФы; Т-хелперы 1-го типа - пик секреции цитокинов через 10-48 часов после стимуляции (IL-2, IFN, TNF, IL-3, хемокины); Т-хелперы 2-го типа - пик секреции цитокинов через 24-48 часов (IL-4,5,6,9,10,13,3,ГМ-КСФ, хемокины

4. Цитокины обладают плейотропностью. Отсюда название «интерлейкины».

Каждый цитокин, как правило, регулирует состояние разных типов клеток (см. табл. ниже).

5. Эффекты цитокинов в отношении чувствительных клеток могут быть различными по направленности и силе выраженности.

В большинстве случаев эффекты цитокинов синергичны или аддитивны. Например, TNF усиливает продукцию IL-1, оба этих цитокина оказывают провоспалительное действие.

Реже цитокины способны ингибировать активность друг друга. Наиболее характерный пример - IL-6, синтезируемый позже, чем TNF и IL-1, ингибирует их эффекты. Абсолютным антагонистом среди цитокинов является трансформирующий ростовой фактор  - TGF.

6. Цитокины часто влияют на синтез других цитокинов, провоцируя развитие «цитокинового каскада».

Пример провоспалительного каскада

ЛПС  Макрофаг (CD14 рецептор)  продукция TNF

 

продукция IL-1 продукция IL-8  миграция макрофагов



продукция IL-6  включение гуморального иммунного ответа и ингибирование провоспалительного каскада

7. Реализация влияний цитокинов, как и других пептидных гормонов, осуществляется через связывание со специфическим рецептором на поверхности чувствительной клетки.

К каждому цитокину есть как высоко аффинные рецепторы, так и низко аффинные, роль которых не выяснена. Среди рецепторов цитокинов выделяют 5 семейств:

1 - иммуноглобулинподобные, цитоплазматические компоненты обладают тирозинкиназной активностью, рецепторы к интерлейкину-1, М-КСФ, c-kit

2 - интерфероновые, внеклеточная часть представлена 1 - доменами белковой природы, рецепторы к интерферонам I и II типа,

3 - цитокиновые - к мембране прилегает последовательность триптофан-серин - X - триптофан-серин, всего имеется 2-4 внеклеточных домена, рецепторы к ИЛ-2,3,4,5,6,7,9,12,13,15, ГМ-КСФ, Г-КСФ,

4 - рецепторы к TNF и факторам роста - протеиновой структуры, два типа рецепторов - р75 и р 55, обладающих высокой кросс-реактивностью,

5 - родопсинподобные рецепторы (7 раз пронизывают цитоплазматическую мембрану) - рецепторы к хемокинам