Механизм действия пептидных гормонов.

 Пептидные гормоны взаимодействуют с белками-рецепторами, расположенными на поверхности мембран клеток-мишеней. Такое взаимодействие возбуждает активность аденилатциклазы, локализованной в той же мембране. Фермент катализирует образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из АТФ:

Циклический аценозинмонофосфат является внутриклеточным посредником в передаче гормонального сигнала. В основе молекулярного механизма действия цАМФ лежит активация протеинкиназ, чувствительных к цАМФ, который изменяет активность ряда внутриклеточных ферментов путем их фосфорилирования и таким образом регулирует многие биохимические процессы: обмен гликогена, расщепление триглицеридов, синтез белков и др. Поэтому цАМФ считается одним из основных регуляторов обмена веществ.

Данные о содержании пептидных гормонов в крови спортсменов используются для оценки их функционального состояния.

Строение, свойства и функции пептидных гормонов.

Кальцитонин - гормон пептидной природы, синтезируется в парафолликулярных клетках щитовидной железы в виде препрогормона. Активация происходит путём частичного протеолиза. Секреция кальцитонина стимулируется при гиперкальциемии и понижается при гипокальциемии. Мишенью гормона является костная ткань. Механизм действия - дистантный, опосредованный цАМФ. Под влиянием кальцитонина ослабляется деятельность остеокластов (клеток, разрушающих кость) и активируется деятельность остеобластов (клеток, участвующих в формировании костной ткани). В результате этого тормозится резорбция костного материала - гидроксиапатита - и усиливается его отложение в органическом матриксе кости. Наряду с этим кальцитонин предохраняет от распада и органическую основу кости - коллаген - и стимулирует его синтез. Это приводит к снижению уровня Са2+ и фосфатов в крови и уменьшению выведения Са2+ с мочой.

Окситоцин – нонапептид, вызывающий сокращения гладкой мускулатуры матки. Он используется в акушерстве для стимуляции родовой деятельности и лактации.

Окситоцин вырабатывается  в гипоталамусе. Гипоталамус - отдел головного мозга, высший центр регуляции, контролирующий обмен веществ, работу эндокринных и половых желез, место взаимодействия нервной и гормональной систем

Затем по отросткам нервных клеток окситоцин транспортируется в заднюю долю гипофиза. Гипофиз- основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга; под руководством гипоталамуса регулирует действие гормональной системы. Там окситоциннакапливается и оттуда транспортируется в кровь

Действие  окситоцина. Гормон  стимулирует сокращение гладкой мускулатуры - мышц кишечника, жёлчного и мочевого пузыря, мочеточников.  Главная роль окситоцина в организме женщины -  сокращение гладких мышц  матки, а также молочных желез, способствуя родам и выделению молока. Молоко вырабатывается под воздействием гормона пролактина, но выделяется из груди благодаря сократительной способности окситоцина.Окситоцин применяют после гинекологических операций, для остановки маточного кровотечения.

Противодействует влиянию гормона окситоцина на мышцы матки женский половой гормон прогестерон, подавляет секрецию окситоцина гормон адреналин. У женщин с недостаточной выработкой прогестерона после наступления беременности матка не способна удержать плод из-за преобладающего влияния окситоцина с его сократительной способностью. Патология гипоталамуса или гипофиза с повышенной выработкой окситоцина  также провоцирует выкидыш.

Известно влияние этого гормона на человеческую психику. Исследования проводились только на мужчинах; это легко понять, учитывая  влияние окситоцина на женский организм, о чём говорилось выше. Он вызывает благожелательное отношение к людям,  доверие к словам  собеседника,  повышает способность понимать настроение  окружающих  по выражению лица и побуждает смотреть собеседнику в глаза, способствует установлению хороших отношений (например, дружеских или сексуальных). Окситоцин подавляет активность миндалины- amygdala (отдел мозга, который участвует в обработке социально-значимой информации и регулирует чувство  тревожности и страха). Именно поэтому  мужчины после половой близости с женщиной ведут себя спокойнее и смелее.  Гормон окситоцин регулирует  привязанность к своим детям и половому партнёру. Исследования на самках млекопитающих   показали, что сразу же после родов гормон участвует в формировании отношения мать-ребенок, а у видов, имеющих одного полового партнёра, также  и к нему.

Вазопрессин – нонапептид, выделяемый в ответ на повышение осмотического давления крови. Клетками-мишенями для вазопрессина являются клетки почечных канальцев и гладкомышечные клетки сосудов. Действие гормона опосредовано цАМФ. Вазопрессин вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления, а также усиливает реабсорбцию воды в почечных канальцах, что приводит к снижению диуреза.

Вазопрессин (антидиуретический гормон-АДГ), образуется в гипоталамусе. Затем по  отросткам нервных клеток  белком-переносчиком (нейрофизин-2)  транспортируется в заднюю долю гипофиза. Там накапливается и оттуда выделяется в кровь.

Главным биологическим эффектом вазопрессина является предотвращение излишней потери воды путём увеличения обратного всасывания воды из мочи в почечных канальцах. Истинный несахарный диабет характеризуется  обильным мочеиспусканием (полиурия),  сильной жаждой (полидипсия) и формируется в результате недостатка антидиуретического гормона (см. статью «Диабет несахарный»). Недостаточность гормона бывает полной или частичной, что и определяет степень полиурии и полидипсии.

Самый частый вариант нарушения секреции  вазопрессина – синдром неадекватной продукции вазопрессина (СНПВ). В медицинской литературе можно встретить второе наименование этой патологии – синдром Пархона. Характеризуется постоянным или периодическим снижением количества выделенной мочи (олигурия), отсутствием жажды, общими отёками, нарастанием массы тела и высоким уровнем вазопрессина в крови.

Повышение уровня антидиуретического гормона (АДГ)  в крови вызывает также злокачественный бронхогенный рак лёгкого.

Глюкагон состоит из 29 аминокислотных остатков, молекулярная масса 3500 Да. Он синтезируется в α-клетках островковой части поджелудочной железы. Глюкагон способствует превращению неактивной гликогенфосфорилазы в активную, результатом является усиление гликогенолиза и увеличение концентрации глюкозо-1-фосфата в крови. Глюкагон – гормон поджелудочной железы. Его действие противоположно действию инсулина. При сахарном диабете взаимное действие инсулина и глюкагона  проявляется в том, что недостаточная выработка инсулина сопровождается усиленной продукцией глюкагона. Именно повышенный  уровень гормона глюкагона в крови является причиной повышения уровня глюкозы (гипергликемии). Механизм действия глюкагона хорошо виден на примере лечения инсулинзависимого сахарного диабета (то есть недостаточности инсулина). В случае недостаточной выработки инсулина поджелудочной железой развивается гипергликемия (повышение уровня сахара в крови)  и метаболический ацидоз (увеличение кислотности организма), которые можно предотвратить, снижая  уровень глюкагона в крови. Для этого назначают соматостатин (гормон поджелудочной железы), который подавляет выработку и выделение в кровь глюкагона. После этого даже при полном отсутствии инсулина уровень сахара в крови ненамного превышает норму.

Значительное повышение содержания гормона  глюкагона в крови является признаком глюкагономы(опухоли надпочечников).  При глюкагономе избыток глюкагона способствует повышению уровня сахара в крови и  развитию сахарного диабета.

Инсулин - пептид, вырабатываемый в β-клетках поджелудочной железы. Первичная структура инсулина представлена выше. Инсулин регулирует метаболизм углеводов, жиров и белков. При недостаточном уровне биосинтеза инсулина в поджелудочной железе человека (норма - 2 мг инсулина в сутки) развивается заболевание - диабет. При этом заболевании повышается уровень глюкозы в крови, в результате уменьшается содержание гликогена. Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков (лат. insula – островок), был первым белком, первичная структура которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером.

В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предполагают, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилат-циклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ – в качестве сигнала для секреции инсулина.

При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание – сахарный диабет.

Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты: в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина

, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора.

Гормон гастрин — это сложное биохимическое вещество, которое продуцируется внутренними железами привратника желудка. В этой области располагаются G-клетки, которые способны производить некоторые гормональные вещества. Определение гастрина производится с помощью исследования химического состава плазмы крови. Гастрин в норме должен составлять показатели от 14,5 до 47,5 пг/мл. Все значения, выходящие за рамки этого коридора, считаются патологическими.

Основные функции этого вещества в организме человека заключаются в тонкой настройке всех процессов пищеварения в полости желудка и тонкого кишечника. Выработка гормона гастрин происходит только после попадания в полость желудка пищевого комка. Сразу же после этого в кровь человека выбрасывается необходимое количество гастрина. Он стимулирует выработку желудочного сока и пептидов в тонком кишечнике.

При избытке этого вещества или нарушениях процесса его производства человека может беспокоить изжога и постоянное чувство голода. При дефиците гастрина развивается недостаточность пищеварения, низкий уровень секреции соляной кислоты в желудке.

АКТГ, помимо основного действия – стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников, обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – гормон гипофиза (эндокринная железа, расположенная в основании головного мозга, регулирует действие гормональной системы). Выделение АКТГ в кровь подвержено суточным ритмам, максимальное в 6-00. минимальное в 22-00. Определение АКТГ необходимо в диагностике болезни Иценко-Кушинга и в дифференцировании её различных форм.

Болезнь Иценко-Кушинга – состояние ,  вызываемое избыточной продукцией  адренокортикотропного гормона гипофизом и гормона кортизола корой надпочечников ( парамаленьких эндокринных желез, расположенных над  почками).  Женщины детородного  возраста болеют чаще мужчин. Проявляется дистрофией мышц, снижением уровня калия в крови, артериальной гипертонией,  снижением плотности костей, ожирением. У женщин нарушается менструальный цикл, у мужчин снижается половая потенция.

АКТГ вызывает моментальное увеличение продукции гормона кортизола надпочечниками.

СТГ- соматотропный гормон передней доли гипофиза, «гормон роста». СТГ обладает широким спектром биологического действия. Он влияет на все клетки организма, определяя интенсивность обмена углеводов, белков, липидов и минеральных веществ. Он усиливает биосинтез белка, ДНК, РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депо и распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активации процессов ассимиляции, сопровождающихся увеличением размеров тела, ростом скелета, СТГ координирует и регулирует скорость протекания обменных процессов. Кроме того, СТГ человека и приматов (но не других животных) обладает измеримой лактогенной активностью. Предполагают, что многие биологические эффекты этого гормона осуществляются через особый белковый фактор, образующийся в печени под влиянием гормона. Этот фактор был назван сульфирующим или тимидиловым, поскольку он стимулирует включение сульфата в хрящи, тимидина – в ДНК, уридина – в РНК и пролина – в коллаген. По своей природе этот фактор оказался пептидом с мол. массой 8000. Учитывая его биологическую роль, ему дали наименование «соматомедин», т.е. медиатор действия СТГ в организме. СТГ регулирует процессы роста и развития всего организма, что подтверждается клиническими наблюдениями. Так, при гипофизарной карликовости (патология, известная в литературе как пангипопитуитаризм; связана с врожденным недоразвитием гипофиза) отмечается пропорциональное недоразвитие всего тела, в том числе скелета, хотя существенных отклонений в развитии психической деятельности не наблюдается. У взрослого человека также развивается ряд нарушений, связанных с гипо- или гиперфункцией гипофиза. Известно заболевание акромегалия (от греч. akros – конечность, megas – большой), характеризующееся непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела, например рук, ног, подбородка, надбровных дуг, носа, языка, и разрастанием внутренних органов.

Тиреотропный гормон (ТТГ) или тиреотропин – это гормон, вырабатываемый гипофизом (железой внутренней секреции, располагающейся в головном мозге, и осуществляющей «верховный контроль» над работой всей эндокринной системы). Основной функцией (действием) тиреотропного гормона является регуляция работы щитовидной железы, а именно выработки гормонов Т4 – тироксина и Т3 – трийодтиронина. Количество тиреотропного гормона (ТТГ), выделяемого в организме человека, в свою очередь регулируется при помощи гормонов гипоталамуса (еще одной эндокринной железы, располагающей в головном мозге) – тиреолиберина и тиреостатина.

Когда количество гормонов щитовидной железы в крови снижается, в гипоталамусе выделяется тиреолиберин, который стимулирует выработку тиреотропного гормона (ТТГ) в гипофизе. А уже тиреотропный гормон стимулирует непосредственно синтез гормонов щитовидной железы.

При повышении уровня гормонов щитовидной железы в крови гипоталамус вырабатывает тиреостатин, тормозящий производство тиреотропного гормона и, как следствие, выработку гормонов щитовидной железы.

Для тиреотропного гормона (ТТГ) характерны суточные колебания концентрации: наивысших величин содержание тиреотропного гормона в крови достигает к 2-4 часам ночи, высокий уровень в крови сохраняется до 6-8 часов утра. Минимальные значения тиреотропного гормона (ТТГ) приходятся на 17-18 часов. Нормальный ритм секреции тиреотропина нарушается при бодрствовании ночью.

Физиологические изменения концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) отмечаются во время беременности. В первом триместре беременности наблюдается временное снижение уровня ТТГ. На протяжении 2 и 3 триместров уровень ТТГ возвращается к норме.

К гонадотропным гормонам гипофиза относят фолликул-стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Хорионический гонадотропин (ХГ) тоже влияет на половые железы, но синтезируется плацентой. Эти три гормона вместе с тиреотропным гормоном (ТТГ) сходны по строению и образуют семейство гликопротеидных гормонов. Все они состоят из двух субъединиц: а-субъединица у всех одинаковая, а β-субъединицы различаются и обеспечивают специфическую активность.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), который также обозначается как гормон, стимулирующий интерстициальные клетки, поскольку он действует на процесс лютеинизации в яичниках и функцию лейдиговских клеток яичек, относятся к гликопротеидам.

ФСГ у человека является видоспецифичным гормоном, т. е. аналогичный гормон животных не действует на человека. Лютеинизирующий гормон животного происхождения оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез у человека, но не вызывает всех его эффектов, например не индуцирует овуляцию.

Действие ЛГ животного происхождения у человека прекращается через определенное время применения в связи с выработкой антител. Эти антитела, если вводился овечий ЛГ, способны нейтрализовать активность эндогенного ЛГ человека.

Под влиянием ФСГ происходит рост фолликула в яичниках, причем это действие потенцируется ЛГ, который стимулирует развитие интерстициальной ткани в яичниках и совместно с ФСГ контролирует синтез овариальных гормонов.

В мужском организме ЛГ без участия ФСГ регулирует синтез тестостерона в лейдиговских клетках, в то время как ФСГ стимулирует сперматогенез. Уровень ФСГ и ЛГ в крови и в моче претерпевает значительные возрастные изменения.

Опиоидные пептиды. В центральной нервной системе были обнаружены опиоидные рецепторы, что привело в дальнейшем к открытию эндогенных опиоидных пептидов - эндорфинов и энкефалинов, выполняющих функцию межклеточных и межтканевых нейрорегуляторов.

Эндогенные опиоидные пептиды составляют особую группу морфиноподобных нейромедиаторов и нейрорегуляторов, физиологическая функция которых проявляется в обезболивающих эффектах, чувстве эйфории, поэтому их называют "пептидами счастья".

Энкефалины и эндорфины образуются в клетках гипофиза из одного белкового предшественника - проопиокортина (молекулярная масса 31 к Да). В результате ограниченного протеолиза из проопиокортина образуются γ-меланоцитостимулирующий гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и β-липотропин. Из β-липотропина (молекулярная масса 11 200 Да) образуются шесть других гормонов: γ-липотропин (5800 Да), β-меланоцитостимулирующий гормон (2000 Да), β-эндорфин (4000 Да), γ-эндорфин (состоит из 17 аминокислотных остатков), α-эндорфин (состоит из 16 аминокислотных остатков), метионин-энкефалин (состоит из 5 аминокислотных остатков).

Опиоидные пептиды являются важным звеном в регуляции деятельности нервной и эндокринной систем, что проявляется в широком спектре биологической активности данных соединений. Эта активность включает в себя воздействие на самые разнообразные проявления жизнедеятельности организма: терморегуляцию, формирование ощущения боли, чувства голода, функции сердечно-сосудистой, дыхательной, иммунной, пищеварительной систем, двигательную активность. Эндогенной опиоидной системе принадлежит важная роль в формировании реакций организма на воздействие окружающей среды.