Катаболизм пиримидинов
В результате катаболизма пиримидинов, протекающего в основном в печени, образуются хорошо растворимые конечные продукты (рис. 35.17). Именно этим они отличаются от конечных продуктов катаболизма пуринов (мочевая кислота и ее натриевая соль обладают слабой растворимостью). Выделение происходящего из уреидного углерода пиримидинового кольца, представляет собой главный путь катаболизма урацила, цитозина и тимина. Основные конечные продукты катаболизма этих оснований — (З-аланин и (-аминоизобутират.
Тимин выступает в роли предшественника р-аминоизобутирата у человека и обычных лабораторных животных.
Рис. 35.16. Реакции образования пиримидиновых нуклео-зидмонофосфатов из соответствующих пиримидиновых нуклеозидов, катализируемые нуклеозидкиназой.
Экскреция Р-аминоизобутирата увеличивается при лейкемии и после рентгеновского облучения, что, без сомнения, отражает ускорение гибели клеток и деструкцию их ДНК. Выделение аномально больших количеств Р-аминоизобутирата может наблюдаться и у здоровых во всех остальных отношениях людей. Этот признак наследуется как рецессивный и, следовательно, проявляется только у гомозигот по соответствующему аллелю. Примерно у 25% обследованных индивидов (японцев и китайцев по происхождению) обнаружено повышение уровня экскреции Р-аминоизобутирата. Сравнительно немного известно о механизме деградации Р-аминоизобутирата в организме человека. Фермент, катализирующий обратимое трансаминирование этого соединения, обнаружен в почках свиньи. Р-Аминоизобутират превращается в метилмалоновый полуальдегид, затем в пропионат, который в свою очередь преобразуется в сукцинат.
Начальные стадии деградации пиримидиновых нуклеотидов, включающие этап отщепления углеводфосфатного фрагмента по N-гликозидной связи, весьма напоминают обращенные последние стадии пути биосинтеза. Для псевдоуридина, образующегося in situ в результате внутренней перестройки, не существует механизма гидролиза или фосфоролиза до урацила. Соответственно этот необычный нуклеотид у здоровых индивидов экскретируется с мочой неизмененным.
Рис. 35.17. Катаболизм пиримидинов.
Регуляция биосинтеза пиримидинов
Путь биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов регулируется двумя различными механизмами. Активность первых двух ферментов находится под контролем аллостерических эффекторов. Кроме того, три первых и два последних фермента являются объектами координированной репрессии—дерепрессин. Карбамоилфосфатсинтаза ингибируется UTP, пуриновыми нуклеотидами, но активируется ФРПФ (рис. 35.18). Аспартаттранскарбамонлаза особенно чувствительна к ингибирующему влиянию СТР. Аллостерические свойства аспартаткарбамоилазы микроорганизмов явились предметом интенсивных и ставших уже классическими исследований механизмов аллостерической регуляции активности ферментов.
Скорость биосинтеза пиримидинов коррелирует со скоростью биосинтеза пуринов, что указывает на координированный контроль синтеза нуклеотидов обоих типов. ФРПФ-синтетаза—фермент, катализирующий образование предшественника обоих путей биосинтеза, - ингибируется по принципу обратной связи как пуриновыми, так и пиримидиновыми нуклеотидами. Карбамоилфосфатсинтаза также подвержена ингибированию по принципу обратной связи нуклеотидами обоих типов, а ФРПФ активирует этот фермент. Таким образом, на нескольких этапах биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов осуществляется перекрестная регуляция.
Рис. 35.18. Регуляция пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозначают положи гельную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи. Сокращения расшифрованы на рис. 35.15