Глава 29

ПОРОШКИ (PULVERES)

Порошками называют твердую лекарственную форму для внутреннего или наружного применения, состоящую из одного или смеси несколь­ких сыпучих лекарственных веществ, кажущуюся в результате измель­чения и смешения однородной при рассматривании невооруженным глазом. Порошки представляют собой свободные всестороннедиспсрс-ные системы без дисперсионной среды с мелкодисперсными частицами разного размера и формы. В некоторых случаях в порошки вводят жидкие компоненты, по в количествах, не нарушающих их сыпучесть.

Порошки — древнейшая лекарственная форма, употреблявшаяся еще за 2300—3000 лет до пашей эры и не утратившая значения до настоя­щего времени. Исследования экстсмиоральноп рецептуры показали, что 15 форме порошков прописывается весьма большое количество разнооб­разных лекарственных веществ. В современной рецептуре СССР по­рошки составляют от 23 до 40% в зависимости от специфики рецепту­ры того или иного города (района, области, края), а в рецептуре всей страны — в среднем около 30%. Многие прописи порошков приготавли­ваются в заводских условиях.

Порошки как лекарственная форма

Измельчение всех веществ, п том числе органических, приводит к на­рушению кристаллической структуры поверхностных слоев твердых тел. Деструкция решетки сопровождается образованием на обнажен-

308

ных новых поверхностях нсскомпенсированных валентностей, иначе го­воря, свободных радикалов. При измельчении лекарственных веществ на поверхности частиц образуется аморфный слой, что влечет за собой активизацию физико-химических свойств твердых тел, таких, как ад­сорбционная активность и растворимость. С повышением степени дис­персности увеличивается удельная поверхность порошков — отношение общей поверхности порошка к его объему. Удельная поверхность обрат­но пропорциональна линейным размерам частиц порошка.

Таким образом, в состоянии порошка лекарственные препараты об­ладают высокой лечебной активностью, причем она тем выше, чем тоньше порошок, поскольку с возрастанием удельной поверхности из­мельчаемых частиц увеличивается их свободная поверхностная энер­гия. По мере диспергирования частиц облегчается и ускоряется вса­сывание растворимых и особенно труднорастворимых лекарственных веществ. Нерастворимые вещества (активированный уголь, висмута нитрат основной, белая глина, тальк и др.) в состоянии высокой дис­персности в максимальной степени проявляют свое адсорбирующее об­волакивающее и антисептическое действие. Порошки не только активны в лечебном отношении, но и удобны для приема различных лекарствен­ных веществ, легко и точно дозируются, техника их приготовления проста.

При объективной оценке порошков как лекарственной формы не следует упускать из виду некоторые недостатки, свойственные им. В результате резкого увеличения удельной поверхности лекарственные вещества в состоянии порошков легко теряют кристаллизационную во­ду, если они'склонны к вызетриванию, или быстро отсыревают, если гигроскопичны. Усиливается неблагоприятное воздействие углекисло­ты, кислорода, влаги, света. Порошки могут приобретать посторонний запах, адсорбируя пары летучих веществ, или терять запах вследствие улетучивания пахучих компонентов. Этих нежелательных воздействий можно избежать, если соблюдать правила хранения как для исходных ингредиентов, так и для самих порошков.

Порошки в аптечном производстве

Классификация и прописывание порошков

Область применения порошков весьма обширна. В форме порошков прописывается как одно, так и несколько лекарственных веществ. В первом случае порошки называются простыми, во втором — сложны­ми. Порошки могут быть дозированными, т. с. разделенными на дозы или приемы, и недозпрованиыми, отпускаемыми общей массой, без разделения на дозы. Порошки для внутреннего употребления большей частью прописываются в дозированном виде. Что касается порошков для наружного применения, то последние отпускаются почти всегда в неразделенном состоянии.

Недозированные порошки выписываются только одним способом: врач перечисляет лекарственные вещества, указывая их массы.

Дозированные порошки могут быть выписаны двояко: а) врач вы­писывает лекарственные вещества общей массой, указывая затем, на какое число доз они должны быть разделены; б) врач приводит массу ингредиентов на каждый отдельный прием, а затем указывает число доз. Второй способ прописывания более распространен, потому что прописываемые количества лекарственных веществ совпадают с теми обычными однократными терапевтическими дозами, с которыми врач оперирует в своей повседневной работе.

309

Общие технологические операции

Технология порошков регламентируется общей статьей ГФХ «Pulve-res». Приготовление порошков складывается из следующих операций: порошкования, просеивания, смешивания, дозирования и упаковки. В зависимости от состава и характера лекарственных веществ неко­торые из этих операций могут быть опущены или совмещены.

ПОРОШКОВАНИЕ (PULVERISATIO). Измельчение твердых ле­карственных препаратов имеет большое значение не только для дости­жения определенного лечебного эффекта, но и для оптимального сме­шивания и точного дозирования: при измельчении размер частиц ле­карственных веществ выравнивается, после чего они легко и хорошо смешиваются и не расслаиваются при дозировании.

В ГФХ степень мелкости гптпятлу ппрптпкпи оцрнивдртга^только ви­ зуально: невооруженный глаз не должен обнаруживать отдельных ча- стиц во всей массе порошка. Какой же размер частиц будет соответст- бо"в"ЯтТГ~этому требованию? Нормальный человеческий глаз различает на расстоянии 25 см частицу размером 50 мкм, если она не одного цвета с фоном. Частицы в готовых порошках одного цвета, поэтому бу­ дет правильным принять, что размер частиц в них не должен превы- шатьТОмкм. * ' ' ~

'1вердыеГлекарственные препараты представляют собой кристалличе­ские или аморфные вещества. Первые из них нуждаются в дополни­тельном измельчении. В равной степени в аптеке приходится порошко-вать аморфные тела в кусках и разнообразные части лекарственных растений. В отличие от крупных фармацевтических производств в ус­ловиях аптеки всегда приходится порошковать небольшие количества веществ, поэтому в аптеках для этой цели вполне достаточны простей­шая аппаратура и приспособления.

Повседневным в аптечных условиях прибором для порошкования является ступка (morlaria) с пестиком (pestilla). Ступки делаются из фарфора, стекла, агата, чугуна, стали и меди. Размеры и форма их отличаются большим разнообразием. Для успешного порошкования весьма важно, чтобы дно ступки максимально совпадало с головкой пестика; в противном случае неизмельченные частицы будут задержи­ваться в недоступных пестику изгибах. В зависимости от прочности ступки допускают различные механические усилия при порошкованни. В фарфоровых и стеклянных ступках сочетаются раздавливание (соп-(luassatio) и растирание (contritio). В металлических ступках эти уси­лия можно сочетать с ударом (contusio). Агатовые ступки используют­ся для измельчения особо твердых веществ.

Наиболее широко применяются в аптеках фарфоровые ступки, ко­торые выпускаются семи номеров. Фарфор относится к хрупким мате­риалам высокой твердости, устойчивым при умеренных нагрузках к ис­тиранию, поэтому он наиболее пригоден для изготовления аптечных ступок. Ступка должна иметь равномерную матовую (неглазурован-пую) поверхность, поглощать влаги не более 0,2%. Параметры аптеч­ных фарфоровых ступок приведены в табл. 9. Ступка № 2 на 1 см уже, но на 1 см выше ступки № 3, поэтому их параметры одинаковы.

Измельчая вещества в ступке, следует вращать пестик кистью руки без участия локтевого и плечевого суставов. При измельчении веществ ядовитых и раздражающих слизистые оболочки применяют закрытые ступки. При этом лицо закрывают марлевой маской с ватной прослой­кой и надевают защитные очки.

Рабочая поверхность ступки пористая. По мере использования ше­роховатости поверхностей ступки и пестика сглаживаются, уменьша­ются размеры пор, по одновременно ухудшаются свойства ступки как

310

Таблица 9

Параметры аптечных ступок

№ ступки	Диаметр, мм	Рабочая	поверхность			Максимальная	Оптимальная
		См2	коэффициент	объем, см2	измельче­ния	загрузка	загрузка
						г
1	50	45	1	20	60	1,0	0,5
2	/о	90	2	80	90	4,0	1,5
3	85	90	2	80	90	4,0	1,5
4	110	135		160	120	8,0	3,0
5	140	225	5	320	150	16,0	6,0
6	184	450	10	960	210	48,0	18,0
7	243	765	17	2240	300	112,0	42,0

измельчающего аппарата. При измельчении лекарственных веществ небольшая часть их теряется в порах ступки. Заполняет поры ступки только вещество, растираемое первым, поэтому при приготовлении сложных порошков необходимо знать размер потерь лекарственных препаратов в ступках.

Нами и В. Д. Козьминым экспериментально определены размеры по­терь для значительного количества твердых лекарственных препара­тов в случае их порошкования в ступке № 1 (табл. 10). Для ступок других размеров величину, потери, взятую для ступки № 1, умножают на' коэффициент рабочей поверхности, введенный для этой цели в таб­лицу.

В зависимости от особенностей твердых веществ их потери за счет «затирания» могут колебаться в широких пределах. Например в ступке № 1 потери наперстянки не превышают 5 мг, в то время как для ксе­роформа они составляют 57 мг. Пользуясь таблицей потерь, нетрудно решить вопрос, с какого ингредиента нужно начинать приготовление сложного порошка, если, конечно, в прописи нет индифферентного в лечебном отношении вещества. При этом нужно учитывать относи­тельные потери, т. е. потери, выраженные в процентах к количеству прописанного медикамента. Таким образом, приготовление сложных порошков начинают с лекарственных веществ, терапевтически неактив­ных или имеющих малые относительные потерн.

при

наблюдается образовавшее

"

Для каждого номера ступки имеются свои максимумы загрузки, ко-торы^~по ti^JA- Козьмину, не должнБПтр'ёвышать V20 ее объема. При превышении максимальных загрузок резко уменьшается удельная по­верхность порошков. Это явление хорошо видно на графике (рис. 116), где представлены изменения удельной поверхности порошков в зави­симости от величины загрузки для ступки № 4 при продолжительности диспергирования 120 с. На оси абсцисс показана величина загрузок в граммах, а на оси ординат — удельная поверхность в см~'. Пункти­ром изображена оптимальная загрузка (3 г). При величине загрузки больше 8 г удельная поверхность начнет резко уменьшаться. Разуме­ется, не следует загружать ступки большими количествами порошкуе-мых веществ; лучше стремиться к оптимальным загрузкам. Размер оп­тимальных загрузок, а в связи с этим примерное время измельчения, экспериментально установленное нами, приведено в табл. 14. .^[вели^ чение времени измельчения часто способствует уменьшению удельной^

y р рве

Изменение удельной поверхности порошков"

№

паверхности

прочных

у р р

в зависимости от времени измельчения в ступке № 4 при постоянной загрузке 8 г видно из рис. 117. На оси абсцисс здесь нанесено время измельчения в секундах, а на оси ординат — удельная поверхность

зн

Таблица 10

Потери твердых лекарственных препаратов при растирании их в ступке № 1

Препарат	Потери, кг	Препарат	Потери, мг
Амидопирин	37	Осарсол	15
Аммония хлорид	12	Папаверина гндрохлорпд	10
Анальгин	22	Пахикарпнна гидройодпд	12
Анестезин	24	Пентоксил	27
Антипирин	10	Резорцин	10
Барбамил—- —__	41	Ртути окись желтая Ртути амидохлорид	26
Барбитал	13		22
Барбитал-натрнй	12	» монохлорид	44
Бензонафтол	15	Сальсолина гидрохлорнд	8
Бромизовал	19	Сахар	21
Бромкамфора	15	Сера очищенная и осажденная	24
Бутадион	36	Синтомицин	30
Висмута нитрат основной	42	Спазмолитнм	40
Гексамстилептетр амин	26	Стрептоцид	23
Гексамидин	15	Стрептоцид растворимый	41
Глина белая	14	/СульпТн	п
Глюкоза	^7_	Калия бромид	15
Дикаро	24	» йодид	21
Дибазол	18	Кальция глицерофосфат	25
Железо восстановленное	11	» карбонат осажденный	14
Железа лактат	24	Кальция лактат	12
Метилтиоурацил	10	Камфора	24
Натрия бензоат	20	Кислота аскорбиновая	Д-
» гидрокарбонат	^ 11	» ацетилсалициловая	ТГЗ
» салицилат	1т—	» бензойная	34
Норсульфазол	22	Теобромин	18
Омнопон	11	Тсмпсал	37
Кислота никотиновая	15	Теофиллин	к;
.—■■•» галиТГ№л-пГ5г1Я	55	Терпингидрат	15
Кодеин ~~	У"	Трава термопсиса	6
Кодеина фосфат	7	Уросульфан	-зт
Корень ревеня	1L	Фенацетин	19
Кофеин	15	Фснилсалицилат	24
Кофеип-бензоат натрия	16 .51 5	Фенобарбитал fV) Ti т* тт т г	18 18
Kmxxjjopj/L Лист наперстянки		ЧкИ 111 п Фталазол	19
Левомицетин	29	Хшшдин	21
Магния карбонат основной	19	Хинина гидрохлорид и сульфат	12
Магния окись	16	Цинка окись	3(>
Ментол	17	Экстракт солодкового корня
Метиленовый синий	16	сухой	18
Сульфадимезин	18	Этазол	18
Теальбин	10
Танин	11

в см"¹. Пунктиром отмечено оптимальное время измельчения для ступ­ки № 4 (120 с). При превышении этого времени измельчения только у глюкозы, аскорбиновой кислоты и анальгина практически не умень­шается удельная поверхность, так как у этих веществ конгломерата почти не образуется. У всех остальных веществ и смесей удельная по­верхность уменьшается.

При измельчении в ступке сразу нескольких медикаментов они из­мельчаются независимо друг от друга, поэтому в ступке более рацио­нально порошковать смесь веществ, чем каждое из них в отдельности, исключая случаи, когда лекарственное вещество должно измельчаться отдельно. Последнее относится к труднопорошкуемым препаратам, ко­торые измельчаются в присутствии спирта или эфира либо их смеси. Эти жидкие компоненты являются в данном случае поверхностно-ак­тивными веществами. Они облегчают процесс разрушения, производят

312

3-^5678 Величина загрузки 6 г

Рис. 116. Изменение удельной поверхно­сти порошков в зависимости от величи­ны загрузки ступки.

1 — глюкоза; 2 — бут^дипн; 3 — стрептоцид; 4 — кисло га ацетилсалициловая.

Рис. 117. Изменение удельной поверхно­сти порошков в зависимости от времени измельчения.

/ — ацетилсалициловая кислота; 2 — глюкоза; 3—аскорбиновая кислота; 4—анальгин; 5 — ацетилсалициловая кислота с фенацетином; 6 — аскорбиновая кислота с глюкозой.

р асклинивающий эффект и адсорбируясь на мель­чайших частицах, препятствуют агрегации, стаби­лизируют порошковую массу. Для лекарственных веществ типа .^^арьт.л^шлсалицилаха^д&иток-енла йерут 10 'Капель слирта_ на 1 г вещества или 15 капель эфира. Для лекарственных веществ типа _т;трпя тетрабората, борной кислоты, стрептоцида "количество жидкой фазы можно уменьшить вдвое. Эти вещества могут быть измельчены и без поверх-иостпо-активпых веществ, но в этом случае процесс заметно замедляется и становится более трудоем-

I IK""? ^кнм-

ц Ц| Измельчая вещества в ступке, держат ее левой

Рис. 118. Ступка на механическом приводе.

рукой, плотно прижимая к поверхности стола. Для облегчения пользования ступкой предложены раз­ные приспособления для ее закрепления на столе. При внутриаптечиых заготовках порошков по часто встречающимся прописям следует использо­вать ступки на механическом приводе. Одна из та­ких машин-ступок изображена на рис. 118. Эта ма­шина предназначена для крупных фарфоровых ступок диаметром 300—400 мм. Ступка укрепляет­ся на вращающейся столешнице. 1Рест (фарфоро­вый или деревянный) вращается совершенно сво­бодно, причем в зависимости от растираемой массы его можно утяжелить насаживаемыми на него гирями. Лопаточка целлулоидным вкладышем плотно прилегает к стенке ступки и беспрерывно подводит смесь от краев ступки к ее середине. Машина приводится в движение электромотором мощностью

—

- — л. с.

313

Для измельчения твердых лекарственных веществ взамен ступок предложено большое количество различных конструкций малогабарит­ных аппаратов-мельниц, в которых измельчение осуществляется ло­пастными мешалками-ножами, вращающимися со скоростью до 24 000 об/мин.

Порошкование небольших количеств частей лекарственных растений удобнее всего производить с помощью малогабаритных (лабораторно­го типа) дисковых или шаровых мельниц. Из дисковых мельниц удобны мельницы типа «Эксцельсиор» с диском диаметром 90—100 мм. Однако они дают очень мелкие порошки в редких случаях. Обычно после мельницы приходится прибегать еще к помощи ступки. Успешность норошкования лекарственного растительного сырья зависит от сухости измельченного материала. При необходимости перед порошкованием из­мельчаемые растения необходимо подсушить в сушильном шкафу при температуре, гарантирующей сохранность действующих веществ (40 — 50 °С).

ПРОСЕИВАНИЕ (CRIBRATIO). При приготовлении лекарств в фор­ме порошков их прямо в ступке доводят до максимально возможной тонкости, что определяется визуально, без помощи сит. К ситовой ха­рактеристике дисперсности в условиях аптеки приходится прибегать в случае порошкования лекарственного растительного сырья и некото­рых других веществ (например, сахара, лакрицы в кусках и др.). В этом случае руководствуются фармакопейной шкалой сит. В аптеч­ных условиях пользуются стандартным набором сит с ободками диа­метром 150—200 мм. При просеивании необходимое сито вставляют в донышко и сверху закрывают крышкой. Просеивание производят плавными вращательными движениями. С этой целью рекомендуется пользоваться лабораторным трясунком.

СМЕШИВАНИЕ (JYHXTIO). Это основная операция при приготовле­нии сложных порошков. Она проводится одновременно с порошковани­ем или может быть самостоятельной операцией, если сложный порошок приготовляется из уже испорошкованных веществ. В зависимости от со­стояния исходных нгредиентов (однородность частиц по размеру и плотности) процесс смешивания протекает различно. Например, если смешиваются частицы, различающиеся по размеру или плотности, то этот процест проходит стадию агрегации, частичного расслоения смеси.

В_аптечных условиях процессы из.мельчсние-н^смешивание_осу_ществ- ляются одновртягенно, чтоПриводит к выравниваийтсг~р"азмеров частиц ;Гполучению более однородных смесей порошков. ■-

При смешйкатши пестик должен вращаться с меньшим давлением на дно и стенки ступки, чем при порошковании. В процессе смешивания, а также растирания вещества несколько раз снимают со стенок ступки и головки пестика (с помощью кусочка целлулоидной пленки) так, что­бы порошок находился в центре ступки. Смешивание проводят до тех пор, пока масса приготовляемого порошка не будет однородной npi> рассматривании невооруженным глазом. "^

Процесс смешивания при приготовлении сложных порошков проис­ходит значительно легче и быстрее, чем порошкование. Достаточно од­нородные смеси получаются даже в том случае, когда количество одно­го ингредиента превышает количество другого в 20 раз.

Однако превышать__соо1ношснис смешиваемых лекарственных _ве-щсстеР! • 20^не_слёдует, поскольку при больших соотношениях иногда iГолучгГются недостаточно однородные 'смёмГГЭто~Т1й1ркТ"на~ртгстЧ4-&_г-н-а----котором пШйгтатТБГ результаты смёшнвания~~бннарных смесей медика­ментов при различных соотношениях ингредиентов. На оси абсцисс приведены соотношения ингредиентов, а на оси ординат—максималь­ное отклонение в процентах для медикамента, количество' которого

314

Рис. 119. Результаты смешивания различ­ных бинарных смесей лекарственных ве­ществ при различных соотношениях ингре­диентов.

/ — барбитал с амидопирином; 2 — хинина гидро­хлорид с бромкамфорон; 3 — камфора с сахаром; 4 — окись магния с порошком корня ревоня.

меньше. Количество этого медика­мента всегда меньше 0,1 г, поэтому допускаемое максимальное отклоне­ние равно 15% •—это отклонение на графике отмечено пунктиром. Как видно из графика, в некоторых сме­сях при соотношении 1 :50 макси­мальные отклонения превышают 15%, и следовательно, смеси полу­чаются недостаточно однородными.

ДОЗИРОВАНИЕ (DIVISIO).

1',

1:50

I fO

чип ингриииенгп'Л: ::/-iecu

Разделение на дозы простых и слож­ ных порошков производится путем развешивания на ручных весах. Мас­ са дозированных порошков не ре­ комендуется меньше 0,2 и больше Т.г,.так как в обоих случаях будут испытываться неудобства при прие­ ме. Обычная масса разделенных по- г->?/7?</-'

рошков 0,3—0,5 г. По ГФХ колеба- ^

ния в массе разделенных порошков

не должны превышать ±15% для

•до 0,5 г, ±4% —

порошков массой до 0,1 г, ±10% —до 0,3 г, ±5%

до 1 г и ±3% А-*¹⁵¹ порошков более 1 г.

В условиях аптечной работы приходится развешивать на дозы зна­чительные количества часто прописываемых простых и сложных порош­ков (внутриаптечные заготовки, порошки для лечебных учреждений). Для ускорения серийной расфасовки таких порошков применяют доза­тор JK-3, сконструированный во Всесоюзном научно-исследователь­ском институте фармации. Этот дозатор, рассчитанный на расфасовку порошков массой от 0,2 до 1 г, состоит из

р р

nvca /, сбрасывателя 2, доздхора..3 и винта настройки 4 (рис. 120). Вн"а^гале устанавливают заданную массу дозы. Для этого бункер до­затора погружают в порошковую массу. Делая упор большим паль­цем правой руки, продвигают сбрасыватель в сторону бункера и уда­ляют излишек порошка, держа прибор над сосудом с порошковой массой. Не снимая пальца, сбрасыватель возвращают в исходное по­ложение, открывая тем самым бункер. Дозу высыпают на весы и про­веряют ее массу. При несоответствии массы дозы добиваются задан­ной массы путем вращения винта настройки. После этого дозатор го­тов для работы. Каждый раз после работы прибор надо хорошо очищать. При необходимости его следует разобрать, для чего нужно надавить на язычок-упор 5, находящийся в верхнем прямоугольном отверстии на верхней плоскости прибора и, продвигая сбрасыватель вперед, вынуть его из корпуса. Затем, вращая головку винта против часовой стрелки, вынуть дозатор. Сборку дозатора производят в об­ратном порядке.

Имеются более совершенные, чем дозатор ТК-3 (по точности и ско­рости дозирования), приборы для дозирования порошков. Одним из

315

л "t3

Рис. 120. Прибор ТК-3 для фасовки порошков. Объяснение в тексте.

б .. -''

Рис. 121. Долатор ДП-2 для расфасовки порошков. Объясне­ние в тексте.

таких приборов является, в частности, электронный дозатор ДП-2, разработанный во ВПИИФ.

Дозатор ДП-2 (рис. 121) состоит из цв.рт^алъпого__&шкера ем-костыо 140 см³, над_лоторым размещен электромотор 2, вращающий

смонтировано коромысло от равноплечих весов ВР^ЬТ На правом пле- че"~1?оромыелгг, Шад~~выходным отверстием бункера, подвешена дози­ рован] i а я чашка 5^^сГ1)тк1Щш^^ 3Tfо;- BQcmT^. Для корректировки весов на коромысле имеется регулировоч­ ный микровинт 7. Бункер, электромотор и весы смонтированы на шасси 8, под кожухом которого располржены_дстали _ф_отоэлембнтной контррлщ^тощей систеТпя—»—эдектромеханическая система ссыпания

Фотодатчик 9 и осветитель 10 размещены на передней стенке ко­жуха шасси, а между ними помещен флажок //, укрепленный на пра­вом плече коромысла весов. Откидное дно дозировочной чашки имеет рычаг с противовесом, который удерживает дно заполненной чашки-

31G

в закрытом положении и возвращает дно в исходное положение после опорожнения чашки. В комплект дозатора входят четыре шнека со спиральками разной геометрической формы и сечения. Шнеки кре­пятся винтом 12 в муфте 13, укрепленной на валу электромотора. В дозаторе предусмотрена система механических упоров и успокои­телей 14, которые обеспечивают точность работы, устраняют раска­чивание весов и гасят их колебания. Фотоэлементная схема дозатора собрана на электронной лампе СН1П. Фотодатчиком служит фотосо­противление ФС-К2. Реле типа РНК предназначено для коммутации электросигналов. С помощью реле РПТ-100 с рычажной системой, сое­диненной с якорем реле, открывается дно дозировочной чашки в мо­мент ссыпакия отвешенной дозы порошка в бумажную кампсулу.

Дозатор сначала настраивают на требуемую дозу, для чего берут соответствующий шнек (№ 1 или 2 — дозы до 0,5 г, № 3 — или 4 для дозы свыше 0,5 г), обеспечивающий среднюю проиаводитрльнпг.ть 10— 12_гщо£шков в минуттг*Т1од~Дозтгрбвочну10 чашку кладут стопку кап­сул "с отогнутыми (д^я удобства работы) с одной стороны кромками. При включении дозатора и перек.чючен^1^гумблс£а__^1_юложвние «сме­шивание» хинек и мешалка~Бра'щаются по часовой, стрелке и порошок" из бункера в дозировочную чашку не поступает. После прогрева электронной лампы (30—40 с) тутаблер^пореключают в положение «дозироаалясх_Г1.ри этом шнек и мешалка менякй_ш^пр^вл^ещГе7Вращс-ния и порошок поступает в дозировочную чашку. По мере ее запол­нения коррмысло весов приходит в ^ав11овс^ное__гюло.жснне jii флажок открывает_дуч "Ъс^11Гг^ШГ~н^Щ^^влё^:нный~на~фотодатчик. В этотТГо-мент меаа1дка—ц-цщек_мгновенно останавлГтваютсяТ Дно "чашкн^откр_ы-вается и отвешенная доза высыпается^1ОШ1£У-ЛУ-^ Гтлка~капсула заво­рачивается, цнкл~дозирования повторяется. Авторами дозатора под­считано, что на ДП-2 скорость дозирования по сравнению с ручным отвешиванием увеличивается в 5 раз.

Неразделенные порошки прописываются в разных количествах (обычно в пределах 50 г). Дозируют их сами больные в соответствии с указаниями врача (чайными ложками и т. п.).

УПАКОВКА. Нсдозированные порошки,-охиускаю.Т-_в бумажных ме-шочках-у коробках, а⁴ также в стеклянных, пластмассовых и жестяных баночках.

Б ольшинство дотированных порошков отпуск^стся_в_6ужаж1щх_..ка и -суд ал из оелой гладкой бумаги. Они могут быть фабричного изготов­ления или же приготовляются ex tempore при выполнении рецепта из листов бумаги размером 7,5—10 см. В первом случае отвешенные дозы высыпают в капсулатурки (роговые совочки) и уже с них в го­товые, предварительно загнутые с одного конца капсулы. Ссыпание отдельных доз с капсулатурок в капсулы несколько затруднено, в свя­зи с чем для ускорения этой операции были предложены разные при­способления. В небольших аптеках острой нужды в готовых капсулах не ощущается. Заполненные капсулы складывают по трл_ц_цЩ1ещают_ в. бумажный мешочек (saccullus chajt_acj2iij_)__HJiH_Kopo6o4Ky .(scatula).

ДЛЯ веществ iMn-pnrKrvmjipitoy, пзууч_Илщ_ли ЛСТуЧИХ^ПГМ'МРТТЯют кпи-

сулыТТ5"во1Д0ИОй 1Т?ПГ1тарафи1111рован11ой_бхмаг11 (charta* cerata. charta parattfrrata I, а для маслянистых и склонных к адгезпп_ггорошков — из перга.УА'итно"йзбУ^1П' ■ (cliarta peYgamenTaT.~~B~ тех случаях, когда необходимо скрыть неприятный вкус лекарства (например, хинина), предохранить больного от загрязнения сильно красящими лекарствен­ ными средствами (метиленовый синий, уголь и др.) или защищать ле­ карственные вещества от воздействия желудочного сока, дозирован­ ные порошки следует отпускать в крахмальных, желатиновых или ге- лодуратовых капсулах. '

317

Рис. 122. Аппарат для дозирования и упаковки порошков в термоскленвающую плзи-ку. Объяснение в тексте.

П. П. Печсрским и В. Т. Поздняковой (1971) сконструирован аппарат, который автоматически производит одновременно дозирование и упаковку порошков в термо-склеивающуюся пленку (рис. 122).

В основе дозирующего устройства лежит весовая система равноплечной конструк­ции 1. Величина дозы контролируется индукционным датчиком, который обеспечивает точность дозирования порошков. Упаковка порошка в пленку осуществляется механиз­мом термосклеиванпя 7, который состоит из двух сегментов. Сегменты нагреваются от спиралей: степень нагрева контролируется и регулируется тепловым реле.

Аппарат работает следующим образом. На левую чашку весов 2 в соответствии с дозой кладется разновес. При включении аппарата в сеть прежде всего засыпанный в бункер 4 порошок с помощью шнека 5 подается в чашку для порошка 3. При дости­жении заданной дозы включается индукционный датчик, и подача порошка в чашку прекращается. Одновременно включается механизм автоматического ссыпания порош­ка на пленку 6. Высыпанный порошок накрывается сверху еще одной пленкой и с по­мощью пленкопротяжного механизма 8 передвигается по столу машины. В момент подхода порошка до позиции упаковки кулачок ведущего барабана пленкопротяжного механизма 9 включает механизм термосклеивания 7. Пленки склеиваются, и пакеты размером 40X40 мм с дозированными порошками попадают на леток машины.

Такая упаковка обеспечивает герметичность, влагонепроницаемость и гигиенич­ность.

Частная технология порошков Простые порошки (Pulveres simplices)

С каждым годом порошки, состоящие из одного ингредиента, зани­мают все меньшее место в рецептуре аптек. Еще в 1960 г. простые по­рошки составляли до 40% всех приготовляемых в аптеках порошков, в 1964 г. их количество уменьшилось до 20—25%, а в настоящее время они составляют всего 10—15% экстемпоральной рецептуры порошков. Технология приготовления простых порошков несложна. Неизмель-ченныю1_о:ищжа1О1ся_ те веществ^^жохо^ые болъиъп: перед употребТГс-' ние.\Г^р_астворяются. если они по своей природе"" "явля"ются~достаточно

318

дисперсными (ликоподий, крахмал, белая глина и др.). Во всех осталь­ных случаях лекарственные вещества измельчаются. При измельчении нужно исходить из оптимальной загрузки, выбирая соответствующий номер ступки.

Большая часть простых порошков отпускается в дозированном виде, поскольку они предназначаются для внутреннего употребления.

ДОЗИРОВАННЫЕ ПОРОШКИ (PULVERES DIVISI). Технологию простых дозированных порошков для внутреннего употребления можно проиллюстрировать следующим примером:

1. Rp. Strcptocidi 0,5

D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку З раза в день

Стрептоцид представляет собой кристаллическое вещество, плохо рас­творимое в воде. Следовательно, препарат должен быть растерт в мельчайший порошок.

2. Rp. Pulv. Secalis cornuti 0,5

D. t. <1. N. 12 in charta pcrgamenta S. По 1 порошку З раза в день

Порошок спорыньи вследствие малой сохранности ее алкалоидов и легкой прогоркаемости находящегося в ней жирного масла приготовля­ют ex tempore. Опускают в капсулах из пергаментной бумаги, посколь­ку вощеная или тарафированная бумага пропускает жирное масло.

НЕДОЗИРОВАННЫЕ ПОРОШКИ (PULVERES 1NDIVISI). Если прописаны лекарственные вещества, которые перед употреблением должны быть растворены в воде, то нет необходимости превращать их в порошок. Например, по рецепту

3. Rp. Natrii sulfatis 30,0

D. in charta cerata

S. На одна прием в половине стакана воды (слабительное)

отпускают кристаллический натрия сульфат (Natrii sulfas) в натураль­ном состоянии. Вощеную бумагу используют с целью предупредить выветривание соли. Отвешивание уже выветрившейся соли приведет к передозированию препарата.

Белая глина (рецепт 4) представляет собой высокодисперсный по­рошок и поэтому не нуждается в дополнительном измельчении:

4. Rp. Boli aibae 100,0

D. in sacculo chartaceo

S. По 1—2 столовые ложки натощак, взболтать с водой (при ко­лите, энтерите как обволакивающее)

Нсдозпрованные порошки для наружного применения отличаются большим разнообразием. Среди них различают присыпки, порошки для вдувания, нюхательные, порошки для приготовления на дому примочек, полосканий и других растзоров и т. д. Масса их в зависимости от на­значения колеблется в широких пределах от 5 до 200 г.

Присыпки (Pulveres adspersorii. Adspergines). Присыпки — мельчай­шие порошки (пудры), лечебная ценность которых находится в прямой зависимости от дисперсности ингредиентов. Дри.сышш_>,..цадесениые на кож^^-_де.тдщн^*ют--но.всрх11ос1ь ее испарения, усиливают.шдачу тепла, благодаря чему производят охлаждающее, противовоспалительное и высушивающее действие. Присыпки могут защищать кожу от травми­рования некоторыми внешними факторами (механическими, атмосфер­ными п др.).

В качестве простых присыпок чаще всего применяют вещества, кото­рые сами по себе являются тончайшими порошками, поэтому, напри-

319

мер, по рецепту 5 отпускают споры плауна без дополнительного из­мельчения.

5. Rp. Lycopodii 40,0

DS. Присыпка при опрелостях

Порошки для вдувания (Pulveres insufflatorii). Эти порошки предна­значены для нанесения на слизистые оболочки уха, горла и носа. По рецепту 6 борную кислоту растирают в мельчайший порошок в при­сутствии 25 капель 95% спирта.

6. Rp. Acidi borici pulverati 5,0

DS. Для вдувания в ухо

Порошки для приготовления растворов на дому. В качестве примера можно привести борную кислоту, когда се отпускают в натуральном виде.

Сложные порошки (Pulveres compositi)

В состав сложных дозированных порошков для внутреннего употреб­ления входят разнообразные твердые лекарственные средства. Иногда к ним добавляются в малых количествах и жидкие лекарственные пре­параты, как, например, густые экстракты, настойки и эфирные масла. Физико-химические особенности прописываемых веществ и разнообра­зие их сочетаний,заставляют применять различные приемы приготов­ления сложных порошков. Приводим правила их приготовления.

1. Приготовление сложных порошков начинают с выбора размера ступки, руководствуясь при этом табл. 9. Обща.я_масса порошка долж- на быть близка к оптимальной зпгрузкс_инс должна превышать макси- мгГльной загрузки ступки. При подсчете~об"щей массы 'порошка количе­ ство легких, с малой объемной массой веществ удваивается.

2. Первым в ступке рлгтиряют вещество индифферентное в терапев­ тическом, отношении, а при отсутствии такового — вещестшГ,_когодое меньше теряется в nojjjyt ^^ту_пки._Важно, чтобы потери лекарственного вещества, которое измельчается первым, не превысили допустимых норм отклонений, поэтому количество его должно быть достаточно большим. Труднопорошкуемые медикаменты измельчают самыми первыми в щт^ сутстшт 'ШшрппШГэфира. Спирта берут 5—10~капсль на 1 г вещества! а'эфпры — 10—15 капель. • """ ~~

-3. Вторыми в 'ступку^помещают все остальные ингредиенты (кроме красящих, жидких и с малой объемной массой). Первое вещество из г.тупкн-цс-птсьгпяотся, если количество второго ингредщщта не превы­шает соотношения 1 : 2О._ Если количество 'ингредиента, добавляемого вторим, еоставляст~меньшс '/го первого, то в начале приготовления первый ингредиент помещают в ступку частично, чтобы соотношение 1 : 20 в дальнейшем не было превышено.

4. Лекарственные препараты,, содержащие большое количество кри­ сталлизационной HQSM^-JyjL^SiMilMiLJlQ^UlKR^BBQuST. В ВЫСуШСННОМ ВИДС

(11атр11я сульфат,,__магш1я_£уль_ф_ат__и__Др.) 'во избежание спекания или, наоборот, отсырелздн^ж'смесей_.ири__хр-ац£нйй".

5. IIcл;IJLJЩCJ^в^^^^oлcнoJ■g_JlCiГ^ouJкaлщoггиcaньI ядовитые или силь- ДЯвеще^£«а~-в количестве—QJQ5 г ЗЖЛЛ^

[Гошки, то должны быть фа.МШ1Щ.г^^т^^Ц

(1:10 или I :1TJO). "Название «тритурации» происходит от латинского слова triiuratio — растирание, поскольку эти смеси приготовляют путем растирания в ступке.. В качестве разбавителя следует пользоваться мо­лочным сахаром, который непщюскопнчен и имеет плотность 1,52, близ­кую так&вым солей алкалоидов и других ядовитых препаратов,'приме­няющихся в виде тритурации. Лекарственное вещество и молочный са-

320

хар измельчают до наимельчайшего порошка и тщательно смешивают. Для уменьшения расслоения тритурации хранят в небольших банках и периодически перемешивают в ступке.

6. Красящие вещества (акрихин, метиленовый синий, рибофлавин, уголь^актйвйрованньЖГ~хлортетрациклина гидрохлорид и др.) добав-

ЛЯЮТСЯ—Ь конце гмршрния тяким пбрязом чтобы уяк ложшь-дадынр испачкать ступку. Лучше всего_для приготовления сложных порошков сТГрася'щими веществами иметь отдельное рабочее место, а для каждо­го вещества — особую ступку. Сложные порошки с окрашенными ве­ществами готовятся по обычным правилам.

7. Жидкие препараты добавляют в конце смешения, но могут.быть использрвдны-.-дл»-«»мельчсн.ия..трудн6пбротпкуежБПГ лекарств енныХ-ве- ществ. Введение в состав порошков жидких- ингредиентов (настоек, жидких экстрактов, эфирных масел) не должно изменять основного свойства порошка — сыпучести. Macjiocajcajia , приготавливают ex tern- pore из ра_сч£Тг! 1 капля Эфирного масла на 2 г с-а-ха^.

8. Легкоподвижные, пылящие вещества с малой объемной массой добавляют в ступку в самую последнюю очередь. Их смешивание с остальными ингредиентами не должно быть продолжительным, 'иначе это может привести к излишним потерям пылящих лекарственных ве­ ществ. Если в отдельных случаях приготовление сложных порошков нужно все же начинать с подобного медикамента (например, по рецепту № 14), то отвешивают все его количество, помещают в ступку неболь­ шую часть, достаточную для заполнения пор ступки, а остальное ко­ личество добавляют в последнюю очередь.

9. Измельчение и смешение медикаментов продолжают до тех пор, пока при рассмотрении невооруженным глазом массы приготовленного порошка с расстояния_25_см не перестанут обнаруживаться отдельные частицы. При этом нежелательно превышение оптимального времени измельчения, так как это может привести к агрегации частиц.

Дозированные порошки (Pulveres divisi)

Сложные дозированные порошки выписываются врачами обычно для внутреннего употребления. Руководствуясь приведенными выше прави­лами, разберем некоторые, по возможности типовые, случаи приготов­ления сложных порошков.

Порошки с двумя и более ингредиентами, прописанными в десятых и сотых долях грамма.

7. Rp. Pulv. folii Digitalis 0,05

Theobromini 0,3

M. f. pulv. D. t. d. N. 20

S. По 1 порошку З раза в день

Порошки приготовляют в ступке № 5 (масса 7 г). В ступке измель­чают вначале теобромин, хотя потери его за счет затирания пор ступки (18x5 = 90 мг) больше, чем для порошка листьев наперстянки (5X5 = 25 мг). Если начать с наперстянки, то потери се будут еще больше (2,5% общего количества), чем теобромина (1,5%). Измельча­ют 2'/г мин. Поскольку исходные вещества разного цвета (зеленый и белый), от об однородности смеси можно судить не только но неразли­чимости отдельных частиц с расстояния 25 см, но и по однородности окраски. Развешивают по 0,35 г в обычные бумажные капсулы.

8. Rp. Phonobarbilali

Papaverini Iiydrochloridi aa 0,02 Salsolini hvdrocliloridi 0,03 Themisnii 0,3

M. f. pulv. D. (. (1. N. 10 in obi. S. Им 1 иОлатке 2 раза в лень

21-163 321

Ступка № 4. Приготовление порошков нужно начинать с тсмиласа, но он относится к легким, пылящим веществам, поэтому поступают следующим образом: отвешивают все количество темисала, небольшую часть его помещают в ступку и затирают им поры. Потери темисала составляют около 0,1 г (37 мг в ступке № 1, умноженные на коэффици­ент 3 для ступки № 4), поэтому первоначально в ступку нужно поме­стить около 6,5 г. После этото вносят одновременно фенобарбитал, па­паверина гидрохлорид, сальсолпна гпдрохлорнд, измельчают, а затем смешивают с остатком темисала. Размешивают по 0,37 г и отпускают в облатках ЛЬ 12.

9. Rp. Pentoxyli 0,2

Strcptocidi 0,3

Dimedroli 0,03

M. f. pulv. D. t. d. N. 12 in caps. gel.

S. По 1 капсуле 2 раза в день

Ступка Л» 5. Пентоксил как труднопорошкуемое вещество измельча­ют с 24 каплями спирта, а затем смешивают со стрептоцидом. Для ускорения процесса диспергирования стрептоцид можно добавить к пентоксплу еще до улетучивания спирта, чтобы он тоже измельчался в присутствии жидкой фазы. В последнюю очередь добавляют димедрол без отсыпанпя предыдущих медикаментов, так как соотношение здесь равно 1 : 17. Развешивают порошки по 0,53 г и отпускают в желатино­вых капсулах № 4.

Порошки с ингредиентами, прописанными в весьма малых количе­ствах.

10. Rp. Reserpini 0,0001

Diabazoli 0,02

Barbitali-natrii 0,3

M. f. pulv.

D. t. d. N. 10

S. По 1 порошку утром и вечером после еды

Ступка № 4. Резерпина на все порошки приходится 0,001 г. Такое количество нельзя отвесить па ручных весах, поэтому применяют трп-турацию 1 : 100. Сначала в ступке растирают барбитал-натрнй, а потом смешивают его с дибазолом и трптураиией резерпина, которой берут 0,1 г. Развешивают порошки по 0,33 г (увеличение массы за счет сахара тритурацпи) и отпускают в вощеных капсулах.

11. Rp. Phenadoni 0,001

Papaverini hydrochloridi 0,02

Sacchari 0,3

M. f. pulv. D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку при болях, но не больше трех в день

Ступка Л!¹ 4. Количество фенадона на все порошки равно 0,012 г. Такое количество нельзя точно отвесить, поэтому применяют трнтура-цию 1 : 10, которой берут 0,12 г (ее состав — 0,012 г фенадона и 0,108 г сахара). В ступку помещают 3,49 г сахара — меньше, чем указано в прописи, на количество, входящее в состав тритуращш, измельчают и смешивают одновременно с папаверином гидрохлорндом и тритурацией фенадона. Развешивают по 0,32 г и отпускают в обычных бумажных капсулах.

Порошки с красящими («пачкающими») ингредиентами. Во избежа­ ние втирания красящих веществ в поры ступки н пестика (после че­ го ступку будет весьма трудно отмыть, не говоря уже о потерях лекарственных веществ) необходимо вначале растереть

в ступке другие, бесцветные, входящие в большем количестве веще­ства.

Например, по прописи 12 вначале в ступке № 4 растирают хинина гидрохлорпд, а затем при смешивании осторожно частями вводят ме-тиленовып синий. Развешивают в капсулы № 4.

12. Rp. Methylcni cocrulci 0,1

Ohinini hydrochloridi 0,3

M. f. pulv.

I), t. d. N. 10 in caps. gel.

S. I Io 1 капсуле З раза в день

Порошки с легкими («пылящими») ингредиентами

13. Rp. Sarracini hydrotartratis 0,001

Magnesii oxydi 0,3

Bismuthi subnitratis 0,2

M. f. pulv. D. t. d. N. 12 in caps. gel.

S. По 1 капсуле перед сдой

Ступка № 4. Измельчение начинают с висмута нитрата основного, поскольку магния окись, хотя она меньше теряется в порах ступки, относится к легким, пылящим веществам. К висмута нитрату основному добавляют саррацина гидротартрат, затем смешивают с магния окисью. Развешивают порошки по 0,51 г и отпускают в желатиновых капсулах №г 5.

Порошки с камфорой

11. Rp. Camphorae 0,1

Tinclurae Yalerianae aetliereac gtt. I

Sacchari 0,3

M. f. pulv. D. t. d. N. 10

S. I Io 1 порошку З раза в день

Ступка № 4. В данном случае нет нужды прибегать к спирту или эфиру. Камфору растирают в присутствии 10 капель эфирно-валериа­новой настойки, а затем смешивают с сахаром. Развешивают порошки по 0,4 г, так как сухим остатком от настойки (после испарения спирта и эфира) в данном случае можно пренебречь. Отпускают порошки в пергаментной бумаге.

Порошки с сухими и густыми экстрактами

15. Rp. Papaverini hydrochloridi 0,02 1'xlracti Belladoimac sicci 0,03 Sacchari 0,3

M. f. pulv. D. t. d. N. 12 S. I Io 1 порошку 2 раза в день перед сдой

В ступке № 4 сначала измельчают сахар, а затем, не отсыпая его из ступки, смешивают с папаверина гидрохлоридом и сухим экстрактом красавки. Соотношение 1 : 20 здесь не превышено. Порошки развешива­ют по 0,35 г и отпускают в вощеных капсулах. Если в аптеке отсутст­вует сухой экстракт красавки, можно воспользоваться его густым экст­рактом, разбавив его 1 : 2 смесью, состоящей из 1 части спирта, 6 час­тей воды и 3 частей глицерина. Этот разжиженный экстракт отмерива­ют каплями в количестве, равном прописанному ъ рецепте. Предвари­тельно выверяют, сколько капель этого экстракта содержится в 1 г. При использовании разжиженного экстракта красавки порошки разве­шивают по 0,38 г.

Порошки с жидкими препаратами. Настойки и жидкие экстракты могут вводиться в сложные порошки при условии, если их количество не будет превышать 2—3 капель на 1 г смеси веществ гидрофобного характера. В тех случаях, когда настойки или жидкие экстракты про­писаны в количестве, нарушающем сыпучесть порошка, и действующие

21* 323

вещества в них нелетучи, прибегают к предварительному уменьшению объема жидкостей путем их сгущения.

16. Rp. Phenylii salicylatis 0,3 Bismutlii subnitratis 0,2 Papaveriiii hydrochloridi 0,03 Tincturae Bclladonnae gtt. Ill M. f. pulv.

D. i. d. N. 12 in caps, glutoid. S. Ilo 1 капсуле утром и вечером

Ступка № 5. Фенилсалицплат как труднопорошкуемое вещество из­мельчают в присутствии 36 капель настойки красавки. Поскольку ко­личество жидкости слишком большое, измельчение ведут в теплой ступке. К измельченному фенилсалнцилату примешивают папаверина гидрохлорид, а затем висмута нитрат основной. Количество улетучи­вающейся жидкой фазы неизвестно, поэтому, взвесив всю массу порош­ка и разделив ее на 12, находят одну дозу порошка. Отпускают в глю-тондных (гелодуратовых) капсулах.

Порошки с маслосахарами

17. Rp. Codeini phosphalis 0,02

Natrii hydrocarbonatis

Tcrpini hydrati aa 0,1

Elaeosacehari Anisi 0,2

M. f. pulv. D. t. d. N. 20

S. По 1 порошку З раза в день

Ступка № 5. В состав порошков входит маслосахар аниса; с него и начинают приготовление лекарства. В ступке измельчают 4 г сахара с 2 каплями анисового эфирного масла, готовый маслосахар смешивают с кодеином фосфатом, а затем с терпингидратом и натрия гидрокарбо­натом. Развешивают порошки по 0,42 г и отпускают в капсулах из пергаментной бумаги.

Дозированные сложные порошки для наружного применения. Такие порошки встречаются редко. Во избежание роковых ошибок необходи­мо заделывать порошки в капсулы из желтой бумаги (помимо сигна­туры желтого цвета и желтой этикетки с надписью «Для наружного применения»).

Ограничимся следующим примером:

18. Rp. Osarsoli 0,25

Streptocidi Acidi borici Glucosi aa 0,3 M. f. pulv. D. t. d. N. 12

S. Для вдувания во влагалище по 1 порошку в сутки (при трихо-мопадном кольпите)

В ступке № 6 или 5 измельчают борную кислоту с 18 каплями 96% спирта, потом измельчение и смешение продолжают со всеми осталь­ными ингредиентами до состояния тонкого порошка. Развешивают по­рошки по 1,15 г.

НЕДОЗИРОВАННЫЕ ПОРОШКИ (PULVERES INDIVISI)

Сложные недознрованные порошки для внутреннего примене­ния отличаются меньшим разнообразием, чем дозированные, посколь­ку в их состав не входят ни ядовитые, ни сильнодействующие вещества. Для иллюстрации можно привести следующий пример.

324

19. Rp. Pulv. radicis Rhei

Magnesii oxydi aa 5,0 Natrii hydrocarbonatis Sacchari aa 20,0 M. {. pulv. D. in scatula

S. По 1 чайной ложке 2 раза в день за полчаса до еды (при ка­таре желудка)

Для приготовления порошков используют ступку № 7. Измельчение начинают с сахара, потом в ступку добавляют натрия гидрокарбонат и порошок корня ревеня. В последнюю очередь примешивают магния окись как легкий, пылящий порошок. Готовую смесь отпускают в во­щеной бумаге в коробке.

Рецептура сложных недозированных порошков для наружного применения значительно разнообразнее, чем для внутреннего упо­требления. Наибольшим разнообразием отличается рецептура сложных присыпок. В качестве основы в них чаще всего вводят тальк, крахмал, бентонит, белую глину, ликоподий и некоторые другие вещества. Зна­чителен также ассортимент специфических лекарственных веществ, вво­димых в эти основы. В зависимости от состава одни присыпки воспри­нимают воду (крахмал, бентонит), другие воспринимают масла (цинка окись, титана двуокись), третьи — и масла, и воду (белая глина).

20. Rp. Dermatoli 5,0

Zinci oxydi 10,0

Talci 15,0

M. f. pulv.

DS. Присыпка при язвах

Для приготовления присыпки используют ступку № 6. Сначала в ступке измельчают цинка окись, потом смешивают ее с дерматолом и в последнюю очередь примешивают тальк, который обычно бывает уже достаточно тонким. Судить об однородности порошков помогает окрас­ка дерматола.

21. Rp. Formalin! 10.0

Acidi salicylici 3,0

Acidi borici 5,0

l.auolim 5,0

Talci 100,0

M. f. pulv.

S. Присыпка при гипергидрозе ног

Для приготовления присыпки используют ступку № 7. В ступке со­вместно измельчают борную и салициловую кислоты со спиртом, затем к ним примешивают тальк. К сыпучим порошкам примешивают лано­лин, а затем формалин, которые не нарушают сыпучести порошка.

В последнее время в аптеках все чаще готовят косметические лечеб­ные пудры. Приготовляют их так же, как и обычные присыпки.

Порошки для вдуваний (Pulveres insufflatorii). Прописи часто услож­няются добавлением сульфаниламидных препаратов, йодоформа и дру­гих ингредиентов.

22. Rp. Mentoli 0.2 Norsulf azoli Streptocidi aa 5,0 M. f. pulv. DS. Нюхать при насморке

По рецепту прописан нюхательный порошок (Purvis sternutatatori-us), который готовят в ступке № 5. Сначала растирают в ступке стреп­тоцид, так как он диспергируется труднее, чем норсульфазол, а поте-

325

ри их в ступке одинаковы. К стрептоциду примешивают ментол, а за­тем уже норсульфазол.

Порошки для приготовления полосканий, примочек и других жидко­стей для наружного применения. Могут содержать несколько компо­нентов:

23. Rp. Nalrii hydrocarbonatis 10,0 Nalrii boriei 15,0 Natrii chloridi 5,0 Olci Menlhac piperitae gtt. V M. f. pulv.

D. in cliarla pergamenta S. Ho 1 чайной ложке на стакан воды для полоскания

Для приготовления порошков используют ступку № 6. С целью до­стижения однородности и равномерного распределения мятного эфир­ного масла последнее добавляют к ранее приготовленной смеси по­рошков.

Шипучие порошки (Pulveres effervescentes s. aerophori). Особым ти­пом сложных педозироианных порошков для впутренного применения являются шипучие порошки. Под ними понимают смеси, способные в присутствии воды бурно выделять углекислоту. Выделение ее проис­ходит в результате реакции между органической кристаллической кис­лотой (винной, лимонной) н гидрокарбонатами или карбонатами нат­рия.

Углекислота имеет немалое значение как составная часть лекарств. Она ускоряем всасывание веществ, повышает секреторную деятельность, двигательную функцию кишечника, маскирует горький и соленый вкус лекарственных веществ.

Современная номенклатура шипучих порошков ограничена¹. Выпуска­ются они фармацевтической промышленностью, хотя одна из прописей может приготовляться и ex tempore. Это шипучий порошок Боткина, в состав которого входят: натрия сульфат сухой (2 части), винная кисло­та (6 частей) и натрия гпдрокарбопат (8 частей). Главным условием удачного приготовления боткинского порошка является полная сухость ингредиентов: отсутствие не только гигроскопической, но и кристалли­зационной воды. После получения в ступке однородной смеси ее тотчас же помещают и сухую стеклянную банк}¹ и плотно закрывают.

Случаи несовместимых сочетаний в сложных порошках

Обилие лекарственных средств, назначаемых в виде порошков, и разнообразие их сочетаний являются причинами появления в рецептуре аптек нерациональных прописей сложных порошков с разным характе­ром несовместимоетей, обычно физико-химического характера.

Чаше всего наблюдаются случаи назначения в сложных порошках сочетаний, склонных к отсыреванию или образованию эвтектических смесей.

Изучением эвтектпк, встречающихся в аптечной практике, а также явлениями отсыревания занимались больше зарубежные исследовате­ли, составившие таблицы отсыревающих и расплавляющихся смесей. Некоторые из этих таблиц известны советским читателям по учебнику С. Ф. Шубина (таблица вал Аркеля), по книге Г. А. Карпенко и Н. М. Туркевич (А. Раддимана). Поскольку эти таблицы не охватили случаи, характерные для рецептуры советских аптек, И. А. Муравьев

¹ Значительно большее применение нашли гранулированные шипучие порошки (с. 388).

325

О о

Рис. 123. Таблица отсыревающих п расплавляющихся смесей порошков.

и В. Д. Козьмии провели исследования, которые позволили составить новую таблицу (рис. 123), а также уточнить представления о том, в какой степени отдельные факторы могут влиять на отсыревание и рас­плавление смесей лекарственных ьеществ (табл. 11).

Из приведенных в табл. 11 факторов, вызывающих отсыревание сложных порош­ков, самым основным является относительная влажность воздуха в помещении. Боль­шинство отсыревающих смесей теряет сыпучесть и увлажняется при относительной влажности 50--00% и выше. При относительной влажности воздуха в помещении 30— 40% и менее смеси остаются сыпучими. Наряду е этим встречаются такие сочетания, которые настолько гигроскопичны, что притягивают влагу и отсыревают при любых значениях относительной влажности воздуха. Такой смесью, например, является со­четание гексаметнлентетрамина с аскорбиновой кислотой.

24. Rp. llexamcthylentetramirn 0,5 Acidi ascorbinici 0,1 M. f. pulv. D. t. d. N. 15 S. llo 1 порошку З раза в день

327

Таблица 11

Влияние некоторых факторов на расплавление и отсыревание смесей лекарственных веществ

Фактор

Отсыревающие смеси

Эвтектические смеси

Влажность исходных ингредиентов

Характер смешения ингредиентов

Относительная влаж­ность воздуха в по­мещении

Температура воздуха и помещений

Упаковочный мате­риал

Оказывает существенное влия­ние. Порошки, приготовленные из веществ, имеющих повышен­ную влажность, отсыревают в несколько раз быстрее, чем приготовленные из сухих ве­ществ Rp.: Hexamethylen-tetramini 0,3

Natrii salicylatis 0,5

Coffeini natrii benzoatis

0,05

M. f. pulv. D. t. d. N. 10

S.

Оказывает существенное влия­ние. Чем энергичнее проводит­ся смешение, тем скорее смеси отсыревают

Оказывает основное влияние.

Наибольшее количество смесей отсыревает при относительной влажности выше 60% Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,3

Natrii hydrocarbonatis 0,2

M. f. pulv.

D. t. d. N. 10

S.

Эти порошки, приготовленные в летнее время в сухую погоду (при относительной влажности 30—40%), остаются без изме­нения в простой бумаге в те­чение 10 дней. Те же порошки, приготовленные при относи­тельной влажности 70—80%, отсыревают к концу 1-х суток

Влияет, поскольку температура воздуха влияет на относитель­ную влажность воздуха

Оказывает существенное влия­ние, поскольку порошки, поме­щенные в вощеную бумагу, в меньшей степени подвергаются воздействию влаги

Не влияет

Сильно влияет. Если, напри­мер, анестезин с резорцином растереть отдельно, а затем их смешать на бумаге, то смесь плавится только через несколь­ко часов. Если же их расти­рать совместно в ступке, то плавление наступает сразу

Не влияет

Rp. Natrii salicylatis 0,3

Anlipyrini 0,5

M. f. pulv.

D. t. d. N. 10

S.

Порошки по данному рецеп­ту, помещенные в эксикатор, плавятся одновременно с конт­рольными, хранящимися на воздухе (на другой день после приготовления)

Сильно влияет. Чем выше тем­пература в помещении, тем скорее и вероятнее плавление

Не оказывает существенного влияния

Rp. Antipyrini 0.25

Phenacetini 0.3

М. f. pulv.

D. t. d. N. 12

S.

Порошки по данной прописи расплавляются независимо от того, будут ли они завернуты простую или вощеную бу­магу.

328

Эта смесь отсыревает даже в эксикаторе.

Из приведенных в табл. 11 факторов, влияющих на расплавление сложных по­рошков, сильно влияют поверхность соприкосновения смешиваемых веществ, механиче­ское воздействие и температура воздуха в помещении. Энергичное смешение в ступке, естественно, влечет за собой увеличение поверхности контактирования и механическое воздействие. Очевидно также, что чем выше температура в помещении, тем ближе к ней эвтектическая точка.

25. Rp. Acidi acctylsalicylici

Amidopyrini aa 0,25

M. f. pulv.

D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку З раза в день

Например, при приготовлении порошков по рецепту № 25 происходит снижение точки плавления смеси до 45° (точка плавления ацетилсалициловой кислоты 133— 136 °С, амидопирина 107—109 °С). Однако, поскольку температура воздуха ниже 45 °С, физического эффекта большего, чем комкование (отсыревание), естественно, не на­блюдается.

В случае прописывания веществ, образующих эвтектику, рецепты не подлежат вы­полнению, за исключением тех случаев, когда эвтектика предусматривается или, более того, используется для совершенствования технологической операции.

26. Rp. Thymoli 0,1

Mcntholi 1,5 Acidi borici 10,0 Boli albae Talci~aa 15,0 M. f. pulv. DS. Присыпка

Например, в случае приготовления присыпки по рецепту 26 тимол и ментол в виде эвтектики равномернее распределяются в смеси порош­ков, чем при введении их в кристаллическом виде. Малое количество эв­тектики на сыпучести присыпки не отражается.

В случае прописывания смесей, склонных к отсыреванию, вопрос о возможности их приготовления должен решаться каждый раз в инди­видуальном порядке. При этом нужно иметь в виду, что отсыревание часто влечет за собой разной глубины химические изменения в составе лекарства.

Например, при сочетании ацетилсалициловой кислоты с гидрокарбо­натом натрия во влажной массе порошков вначале образуется гигроско­пический ацетилсалицилат натрия. Последний, гидролизуясь, образует натрия салицилат и уксусную кислоту (порошки в этой стадии пахнут «уксусом»), которая далее превращается в натрия ацетат.

Небезобидно в химическом отношении проходит отсыревание порош­ка и в прежней 25. Через некоторое время увлажненная и слипшаяся масса начинает .издавать запах уксусной кислоты. В присутствии влаги создаются условия для -реакции, в результате которой образуется сали­цилат амидопирина ,н выделяется уксусная кислота.

Выделяющаяся уксусная кислота ввиду своей гигроскопичности пог­лощает влагу из воздуха, что ускоряет реакцию. Салицилат амидопири­на на свету разлагается, окрашивая смесь в желтый цвет. Рецепт явно не подлежит выполнению.

Гигроскопичность эуфиллина является также причиной нерациональ­ности, поскольку в ряде его сочетаний начинают протекать химические реакции.

27. Rp. Acidi ascorbinici 0,1 Euphyllini 0,1 Sacchari 0,2

M. f. pulv. D. t. d. N. 12 S. По 1 порошку 2 раза в день

32»

Например, порошок, приготовленный по рецепту 27, при хранении скоро желтеет. Объяснение нужно искать в том, что в присутствии вла­ги воздуха эуфиллин — соединение теофиллина с этилендиамииом, име­ющим щелочную реакцию, превращается в аскорбинат этилендиамина, который очень нестоек и быстро окисляется.

Адсорбционные явления, понижающие лечебный эффект, отмечены в прописях преимущественно с алкалоидами.

28. Rp. Extra. Belladonnas 0,015

Papaverini hydrochloridi 0,03

Carbonis activati 0,5

M. f. pulv.

D. t. d. N. 6

S. По 1 порошку З раза в день

Активированный уголь в приведенном примере (рецепт 28) почти полностью адсорбирует .папаверина гидрохлорид и алкалоиды экстрак­та красавки; одновременно снижается адсорбционная способность угля.

29. Rp. Pcpsini 0,1

Carbonis activati 0,5

M. f. pulv.

1). t. d. N. 12

S. По 1 порошку перед едой

Фермент пепсин адсорбируется углем.

В лекарствах с белой глиной приходится сталкиваться не только с физической, по и с хсмосорбцией.

30. Rp. Morphini hydrochloridi

Kxtracti Belladonnae aa 0,01

Boli albae 0,5

Л\. f. pulv.

D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 2 раза в день

Белая глина адсорбирует как морфин, так и тропановые алкалоиды. Кроме того, последние на поверхности белой глины разрушаются по месту эфирной связи. На примере этого рецепта можно видеть возмож­ность устранения несовместимости, если фармацевт рекомендует врачу заменить белую глину другим наполнителем (сахар, кальция карбонат и т. п.). Белая глина активно адсорбирует также метиленовый синий. Доказано, что примерно две трети метиленового синего адсорбируется белой глиной.

В приведенных ниже прописях 31—33 сочетания оказались нерацио­нальными в фармакологическом отношении.

31. Rp. Barbitali 0,15

Phenobarbitali 0,02 Amidopyrini Themisali aa 0,2 Acidi ascorbinici 0,15 Coffeini-natrii benzoatis 0,02 Extr. Belladonnae 0.015 M. f. pulv. D. t. d. N. 6 S. По 1 порошку внутрь

Установлено, что снотворное действие барбитуратов уменьшается ат­ропином, содержащимся в экстракте красавки.

Снотворные средства фармакологически несовместимы также с тиа­мином, пикотннамидом и глюкозой.

Сердечные гликозиды фармакологически несовместимы со снотвор­ными, инсулином, аминазином и валерианой.

330

Мочегонные средства фармакологически несовместимы с сальсолином, снотворными, аминазином, промедолом, новокаином, препаратами лев-зеи и женьшеня. Все эти средства понижают диурез, если будут про­писаны совместно с темисалом, диакарбом и другими мочегонными.

32. Rp. Themisali 0,1

Salsolini hydrochloridi 0,01

M. f. pulv. D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 3 раза в день ребенку 3 лет

Уменьшение диуреза не связано со снижением артериального давле­ния, вызываемого сальсолином, а является результатом уменьшения фильтрации в клубочках и увеличения обратного всасывания мочи в извитых канальцах.

Сульфаниламиды несовместимы с хинином при лечении малярии, так как ослабляют действие его на плазмодиев.

Во избежание преждевременного суждения о фармакологической не­совместимости не следует забывать о времени действия лекарства, в состав которого входят антагонисты. Напримр, в рецепте:

33. Rp. Phenylii salicylatis 2,0

Natrii sulfatis 30,0

M. f. pulv.

DS. I la один прием

натрия сульфат является антидотом фенилсалицилата (производного фенола), по такое свойство проявляется лишь после превращения фе­нола в сульфокислоты, для чего необходимо время. А до этого состав­ные части лекарства успевают оказать терапевтическое действие, с целью которого они были назначены: натрия сульфат — послабляющее, а фенилсалицилат — дезинфицирующее, противогнилостное.

ПОРОШКИ В ЗЛВОДСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ

Порошковалыю-дробильпые цехи (отделения) фармацевтических предприятий, помимо обеспечения нужд своего предприятия (таблеточ­ного цеха, цеха экстракционных препаратов), выпускают большое ко­личество порошков для аптек. В основном это порошки растительного происхождения (порошки листьев, корней, семян и т. д.), необходимые в повседневной рецептуре при приготовлении порошков, пилюль, свечей и т. д. Наряду с этим предприятия изготовляют значительное количест­во сложных порошков по прописям, регламентируемым ФС, ВФС или МРТУ.

Особенности заводского производства порошков

Производство порошков в заводских условиях состоит из тех же опе­раций, что и при приготовлении их в' аптеке. Однако в силу больших количеств и объемов используемых исходных сырьевых материалов и специфических свойств (многих из них), которые особенно рельефно проявляются при переработке больших количеств, заводское производ­ство порошков имеет свои особенности.

Порошкование

При порошкованип растительного сырья и других материалов весьма существенным вопросом является правильный выбор машины. Прежде всего необходимо учитывать прочность измельчаемого материала, по­нимая под ней способность его сопротивляться разрушению под дейст­вием внешних сил. Очевидно, для измельчения корневища ревеня по-

331

требуются одни усилия, а для измельчения сахара — другие, несрав­ненно меньшие. В первом случае для измельчения необходимы бегуны или молотковая мельница, в то время как во втором будет вполне до­статочно дезинтегратора или шаровой мельницы.

При порошковании растительного сырья необходимо учитывать мор-фолого-анатомические особенности растения и локализацию в нем дей­ствующих веществ. Очевидно, для волокнистых корней (например, ал­тейного) требуется один тип машин, а для неволокнистых (корневище и корни валерианы) —другой.

Существенное значение при приготовлении порошков растительного происхождения имеет влажность измельчаемых материалов. Необходи­мо учитывать, что растительное сырье, имеющее товарную влаж­ность, предусмотренную ГОСТ и фармакопейными статьями, плохо порошкуется. Сырье должно быть обязательно подсушено до остаточ­ной влажности порядка 6—8% (вместо обычных 12—14%). Подсушка проводится в сушилках с учетом морфолого-анатомических особенно­стей сырья и стабильности содержащихся в нем действующих веществ.

Наконец, выбор машины зависит от требуемой степени мелкости. При определении ее исходят из указания ГФХ.

Порошкование лекарственных веществ, образующих ядовитую или сильно раздражающую пыль (мышьяковистый ангидрид, шпанская муш­ка, рвотный корень и т. д.). В этом случае применяют машины, наиме­нее пылящие, чаще всего шаровые мельницы. Порошкование ведут в от­дельных помещениях. Машины закрывают кожухами, корпусами, чех­лами. Необходимо принимать меры личной безопасности (респираторы, спецодежда).

Порошкование с охлаждением. При порошковании мыла, смол, ка-медей, восков, твердых жиров охлаждение необходимо для увеличения хрупкости веществ. Измельчение проводят в дезинтеграторах и молот­ковых мельницах с подачей холодного воздуха после предварительного охлаждения в холодильнике самих продуктов.

Порошкование после предварительного обезжиривания. Наличие жир­ного масла в объектах вследствие его прогоркания ухудшает сохран­ность порошков (например, спорыньи). Масло удаляют из крупного порошка экстракцией бензином в аппаратах типа Сокслета, после чего производят окончательное порошкование.

Порошкование после предварительного размягчения. Применяют для семян чилибухи и клубней салепа, ткани которых нуждаются в пред­варительном сепарировании (отделении друг от друга). Семена чилибу­хи подвергают действию пара и горячей воды, после чего их режут на тонкие куски, сушат и уже потом порошкуют в шаровой мельнице. Клубни салепа мацерируют холодной водой, режут, сушат и потом по­рошкуют.

Порошкование с помощью подсобных веществ. Вещества, трудно под­дающиеся непосредственному порошкованию, смешивают с некоторыми веществами, способствующими измельчению. С добавлением твердых веществ (сахар) порошкуют, например, ваниль (сахар адсорбирует влагу ванили). С добавлением жидких веществ (спирт, эфир) порошку­ют камфору, борную кислоту.

Смешивание. Совместный размол и смешивание

Основным вопросом при приготовлении сложных порошков является равномерность их смешения. Удобный способ — совместное перемалы­вание на бегунах, в дезинтеграторах, дисмембраторах и шаровых мель­ницах. Наряду с этим смешение проводят в смесителях. Чаще всего применяют барабанные смесители. В простейшем виде это цилиндриче­ский или многогранный закрытый барабан, приводимый во вращатель-

332

ное движение. В ленточных смесителях смешивание осуществляется изо­гнутыми по винтовой линии стальными полосами (лентами), которые передвигают смешиваемые материалы в закрытом корытообразном сосу­де с одного конца аппарата в другой. Растительный материал переме­шивается в двух противоположных направлениях благодаря тому, что ленты (две) изогнуты по правой и левой винтовым линиям. Кроме то­го, материал, поднимаемый вращающимися лентами, падает обратно в смешиваемую массу не на то место, откуда он был взят, что сущест­венно способствует гомогенизации. Для смешения порошков пригодны также машины Вернера — Пфлейдера, имеющие две лопасти сигмооб-разной формы. Вещество, поднимаемое одной лопастью вверх, другой направляется вниз.

Просеивание

Просеивание однокомпонентных порошков осуществляется на сито­вых механизмах, описанных на с. 75. ГФХ для большинства расти­тельных порошков регламентирует не только степень измельчения, но и предельное количество частиц, не проходящих сквозь сита с отверстия­ми установленных размеров.

Что касается сложных порошков, то однородность смеси при просеи­вании может нарушиться из-за расслоения компонентов, поэтому по­следние просеивают порознь и только потом смешивают.

Дозирование и упаковка

В заводских условиях операции дозирования и упаковки порошков являются совмещенным производственным процессом и осуществляются на одной поточной линии. Фасовочные машины для порошков работают по объемному и весовому способу. Простейшая машина, действие кото­рой основано на объемном способе, использует для дозировки шнек, число '.Оо'ротов которого регулирует объем высыпаемого порошка. В поршневых дозирующих машинах для порошков клапаны отсутствуют, вращается сам цилиндр с поршнем.

Рис. 124. Автоматические весы для отвешивания сыпучих материалов. Объяснение в тексте.

333

При объемном способе фасовки большой точности достигнуть нельзя, так как при малейшем сотрясении дозатора масса легко изменяется (вследствие более плотной укладки частиц порошка).

Весовой способ применен в автоматических весах (рис. 124). Основ­ной частью весов является коромысло 1, с одной стороны которого под­вешена чашка 2 для гирь, а с другой — дозировочная чашка 3. Перед пуском весов в работу на чашку 2 помещают гири и окончательно ус­танавливают массу порошка регулятором 8 с передвижными гирями 15 и 22, а также заполняют порошком бункер 4. После этого весы приводят в действие ручкой 17, которая через рычаги 6 и 7 открывает заслонку 10, и порошок через канал 5 начинает заполнять чашу весов 3. Как только нужная масса достигнута, стрелка 18 касается нулевого деле­ния шкалы — винт 21 через рычаги 6 и 7 и заслонку 20 закрывает за­слонку 10. Одновременно с помощью рычагов 12 и 13 откидывается дно чашки 3 и доза порошка высыпается через воронку 14. Под действием противовеса ²/з дна чашки 3 закрывается, весы выходят из равновесия, с помощью винта 19 через рычаги снова открывается заслонка 10 и процесс повторяется. Регулятор и коромысло колеблются на призме 16. Скорость истечения порошка из бункера регулируется заслонкой 9. Ве­сы можно временно остановить рычагом 11. Для прекращения работы автоматических весов служит ручка 17.

Частная технология и номенклатура порошков

Из сложных порошков промышленностью выпускаются:

Сложный лакричный порошок (Pulvis Glycyrrhizae compositus). Со­став (частей) по ГФХ: солодковый корень и листья сенны — по 20, плоды фенхеля и сера — по 10, сахар — 40. Порошки указанных ве­ществ смешивают в смесителе, просеивают через сито с отверстиями диаметром 0,2 мм и вторично смешивают.

Карловарская соль искусственная (Sal. carolinum factitium). Приго­товляют смешением 44 частей натрия сульфата высушенного, 36 частей натрия гидрокарбоната, 18 частей натрия хлорида и 2 частей калия сульфата.

Щелочно-солевое полоскание (Gargarisma alcalina). Состоит из 5 частей натрия хлорида, 10 частей натрия гидрокарбоната и 15 частей натрия тетрабората.

Присыпка амиказола (Aspersio Amycazoli) 2 и 5%. Пропись впервые включена в ГФХ. Наполнитель — тальк (98 и 95%). Противогрибковое средство; список Б.

Гальманин (Galmaninum). В состав этой дезинфицирующей и под­сушивающей присыпки входят: кислоты салициловой 2 части, цинка окиси 10 частей, крахмала и талька по 44 части.

Детская присыпка (Aspersio puerilis). Состав: цинка окиси 1 часть, крахмала 1 часть, талька 8 частей.

ГЛАВА .10

ТАБЛЕТКИ (TABULETTAE)

ОПРГДГЛЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ТАБЛЕТОК КАК ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

Таблетки твердая дозированная лекарственная форма, представ­ляющая собой спрессованные одно или несколько лекарственных ве­ществ. Самым существенным моментом в технологии таблеток являет­ся прессование. Отсюда происходит другое название, предложенное вначале для этой лекарственной формы,— Medicamenta compressa.

Первые сведения о возможности прессования порошков относятся к

334

середине XIX столетия. В нашей стране впервые начал выпускать таб­летки в 1895 г. Завод врачебных заготовлений в Петербурге, ныне Ле­нинградское производственное объединение «Октябрь». Первым иссле­дованием, посвященным таблеткам, была диссертация проф. Л. Ф. Иль­ина (1900).

В настоящее время таблетки нашли широкое применение как лекар­ственная форма многих препаратов. Из общего количества отпускаемых из аптек готовых лекарств заводского производства до 40% приходит­ся па долю таблеток. Все большее распространение получает приготов­ление таблеток взамен различных по составу сочетаний порошков, мик­стур, растворов, пилюль.

Кроме того, таблетки распространились как форма отпуска питатель­ных средств (бульонные, суповые таблетки), кондитерских изделий (шоколад), химических веществ (реактивы, краски) и др.

Таблетки имеют вид плоских, и двояковыпуклых круглых, овальных дисков или иной формы пластинок. Наиболее удобны для изготовления, упаковки и применения таблетки в виде дисков, так как они легко и плотно упаковываются. Штампы и матрицы для их изготовления проще и дешевле. Иногда таблетки могут иметь цилиндрическую форму. Диа­метр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с большим попереч­ником считаются брикетами. Высота таблеток должна быть в пределах 30—40% их диаметра.

Одна таблетка обычно предназначается на один прием. Таблетки диа­метром более 9 мм имеют риску (насечку), которая наносится на нее при прессовании штампом. По насечкам таблетки легко разламывают­ся и могут делиться с достаточной точностью на 2 приема.

В зависимости от назначения лекарственных препаратов различают следующие группы таблеток.

Oriblettac — таблетки, применяемые пероралыю. Вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Таблетки принимают внутрь, запивая водой. Иногда их предварительно растворяют в воде. Пероральные таблетки являются основной груп­пой таблеток.

Resoriblcttac — таблетки, применяемые сублингвалы-ю. Вещества всасываются сли­зистой оболочкой рта.

Implantablcttae — таблетки, применяемые для имплантации. Рассчитаны на замед­ ленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эф­ фекта. '

Injectablcttae — таблетки, приготовленные в асептических условиях, используемые для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae — таблетки, используемые для приготовления из прессованных веществ растворов разного фармацевтического назначения (полосканий, спринцеваний и др.).

Таблетки для наружного применения, содержащие ядовитые вещест­ва, обязательно окрашиваются раствором метиленового синего, а содер­жащие ртути дпхлорид — раствором эозина.

Таблетки, как и другие лекарственные формы, имеют положительные и отрицательные стороны. К положительным качествам таблеток и их производства относятся:

1. полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая вы­ сокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

2. точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных ве­ ществ;

3. портативность таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хра­ нение и транспортировку лекарств;

4. сохранность (относительно длительная) лекарственных веществ в спрессованном состоянии. Для недостаточно устойчивых веществ воз­ можно нанесение защитных оболочек;

5. маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность). Достигается наложением оболочек из сахара, какао, шоколада и др.;

335

6. возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

7. локализация действия лекарственного вещества; достигается пу­ тем нанесения оболочек специального состава, растворимых преиму­ щественно в кислой (желудок) пли в щелочной (кишечник) среде;

8. пролонгирование действия лекарственных веществ;

9. регулирование последовательного всасывания нескольких лекарст­ венных веществ из таблетки в определенные промежутки времени — создание многослойных таблеток;

10) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достига­ емое Быпрессовывапием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (однако вполне устранимых) недостатков:

1. при хранении таблетки могут терять распадаемость и цементиро­ ваться или, наоборот, разрушаться;

2. с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапев­ тической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку), но имеется воз­ можность ограничить их количество;

3. отдельные лекарственные препараты (например, натрия или ка­ лия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых обо­ лочек. Недостаток этого устраним: такие таблетки перед приемом раз­ мельчают и растворяют в определенном количестве воды;

4. не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таб­ летки.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЛБЛЕТИРОВАНИЯ

Принцип таблетирования порошков

К таблеткам предъявляется три основных требования:

1. точность дозирования, под которой понимается правильность веса как самой таблетки, так и входящих в ее состав лекарственных ве­ ществ;

2. механическая прочность — таблетки не должны крошиться и долж­ ны обладать достаточной прочностью;

3. распадаемость — способность распадаться или растворяться в сро­ ки, установленные для определенных типов таблеток.

Очевидно, что масса, подвергаемая таблетированию, должна обла­дать совокупностью свойств, обеспечивающих выполнение этих трех требований. Само таблетирование осуществляется с помощью специаль­ных прессов, чаще именуемых таблеточными машинами.

Основными частями таблеточной машины любой системы являются спрессовывающие поршпи-иуансоны и матрица с отверстиями-гнездами. Нижний пуансон входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблети.руемая масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пу­ансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую таблетку. Прежде таблетирусмый материал насыпали в мат­рицу вручную, причем каждую дозу предварительно отвешивали. Раз­витие техники позволило усовершенствовать процесс наполнения мат­рицы и автоматизировать его. Прибавилась третья основная деталь — загрузочная воронка, совершающая чередующееся с верхним пуансоном поступательно-возвратное движение и заполняющая матричное гнездо (рис. 125). Далее выяснилось, что воронка может быть неподвижной, а движение, наоборот, может совершать матрица, гнезда которой через

336

Рис. 125. Основные част таблеточном машины

1 — пуансоны; 2 — матрица; ^ — воронка.

определенные отрезки времени будут пода­ваться под воронку для загрузки.

Таким образом, возникло два прямо про­тивоположных типа таблеточных машин: 1) с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой; 2) с подвижной мат­рицей и покоящейся загрузочной воронкой. Первый тип машин получил название экс­центриковых, или кривошипных (по типу механизма, приводящего в движение пуан­соны), или ударных (по характеру прессу­ющего усилия). Машины второго типа на­зываются роторными, револьверными или карусельными (по характеру движения матрицы с системой пуансонов). Эксцентриковые таблеточные машины как более простые появились раньше.

Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных препаратов

Форма и размер частиц. Порошкообразпые лекарственные препараты являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. Большинство их является кристаллическими систе­мами; аморфное состояние встречается редко. Отдельные частицы кри­сталлических порошков представляют собой кристаллы или конгломера­ты кристаллов. У большинства препаратов частицы анизодиаметричес-кие (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.). Меньшая часть порошковидных препаратов имеет частицы изодиамет-рические (симметричные, равноосные); это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т. п.

Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических ве­ществ (химико-фармацевтические препараты)—от структуры кристал­лической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов — от анатомоморфологичес-ких особенностей измельчаемых органов растений и типа измельчаю­щей машины.

Размеры частиц могут варьировать в широких пределах: например, кристаллы норсульфазола по длине от 39 до 5 мкм и по ширине от 46 до 3 мкм, кристаллы амидопирина по длине от 196 до 31 мкм и по ши­рине от 143 до 25 мкм.

Плотность порошка. Численно равна массе, заключенной в единице объема, т. е. представляет собой отношение массы к объему в кило­граммах на кубический метр. Знание плотности (массовой) порошкооб­разных лекарственных веществ крайне важно, поскольку от нее зависят объемные (технологические) характеристики этих препаратов.

Удельная поверхность порошков. Выражается в суммарной поверхно­сти всех частиц (в квадратных метрах), отнесенной к единице массы (в килограммах). Определяется методом воздухопроницаемости на при­боре, называемом поверхкостномером. Удельная поверхность находится в прямой зависимости от степени дисперсности порошков и может варь­ировать в широких пределах. Удельная поверхность помогает в процес-

22—163

337

ее гранулирования определить расчетным путем количество увлажните­ля -связывающего вещества.

Плотность (истинная). Под истинной плотностью порошков понима­ется отношение массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. По методу В. И. Городничева (1972) поступают так: из по­рошка (на примере амидопирина) на гидропрессе при удельном давле­нии 680 МН/м² прессуют таблетки массой в пределах 0,3—0,5 г. При этом достигается практически нулевая их пористость. Далее произво­дят следующие расчеты по формуле:

j_ 0,3880_ ^р v ^"оТЗЗбТГ --^.151 кг/м^,

где g—масса таблетки (0,3880 г); и — объем таблетки [при li = = 0,53 см; /-=--0,45 см; 1>=дг²/г = 3,14(0,45)²-0,53 = 0,3369].

Внутреннее (контактное) трение. По коэффициенту трения косвенно судят об абразивности таблетируемых масс (порошки, препараты, гра­нулированный материал). Чем больше величина коэффициента трения ({), тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент табле­точных машин. Наибольшей абразивностью (f = 0,2—0,4) обладают неор­ганические соли, крупно-кристаллические органические вещества, рас­тительные порошки. Наименьший коэффициент трения (f<0,2) у ве­ществ с низкой температурой плавления, с длинной углеродной цепью, у гранулированных масс со смазывающими веществами.

Смачиваемость. Под смачиваемостью порошкообразных лекарствен­ных препаратов понимается их способность взаимодействовать с раз­личными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидро-фильность). На поверхности твердых частиц лекарственных веществ со­держится то или иное количество гидрофильных групп (—ОН, —СОН, —СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость по­верхности порошков имеет разную величину в зависимости от интен­сивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется:

а) полным смачиванием — жидкость безгранично растекается по по­верхности порошка; б) частичным смачиванием — вода частично расте­кается на поверхности; в) полным несмачиванием — капля воды не рас­текается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) препараты могут прекрасно смачиваться другими жидкостями (например, органическими растворителями).

Лиофильность таблетируемых порошкообразных препаратов опреде­ляется коэффициентом фильностн, который представляет собой отноше­ние удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удель­ной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образо­вание на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачи­вающей жидкости всегда сопровождается выделением так называемой теплоты смачивания — величины, вполне измеряемой.

Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таб­летку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки.

Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, приготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары воды ж воздуха и расплываться в поглощенной воде. На этом основаны ус­ловия хранения и подготовки к таблетированию таких препаратов.

Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды опре­деляют механические (прочность, пластичность) и термические (отно­шение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказы-

338

вают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементации» также тесно связано с наличием кристаллиза­ционной воды в таблетируемых препаратах.

Электрические свойства. Факты явления электризации порошкообраз­ных лекарственных препаратов при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таолетках наряду с деформационными необходимо принимать во вни­мание также диэлектрические характеристики. При механическом воз­действии будут склонны к поляризации все асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.

Технологические свойства порошкообразных лекарственных препаратов

Технологические свойства порошкообразных лекарственных препара­тов зависят от физико-химических свойств последних.

Фракционный состав. Лекарственные препараты, как химико-фарма­цевтические, так и порошки растительного происхождения, имеют раз­личную степень дисперсности. Знание их фракционного состава помо­гает подбору оптимальных условий таблетирования.

Определение фракционного (гранулометрического) состава проводят путем просеивания 100 г вещества через стандартный набор сит, состо­ящий из 4 сит с отверстиями диаметром 0,7; 0,3; 0,2 и 0,1 мм. Набор герметично закрыт кожухом. Просеивание проводят на виброустановке с числом колебаний 340—360 в минуту в течение 5 мин. Результаты — средние из 3—5 определений.

Лекарственные препараты различаются между собой не только по размерам кристаллов (например, амидопирин почти целиком состоит из кристаллов размером от 0,2 до 0,3 мм, а у натрия хлорида свыше 70% кристаллов размером более 0,7 мм), но их разнородностью. Обыч­но порошкообразная масса состоит из 2—3 фракций, но может быть и из 4 размерностей. Как абсолютный размер частиц, так и фракцион­ный состав порошкообразной массы для одного и того же препарата непостоянен и варьирует даже в пределах одного и того же химико-фармацевтического производства. В связи с этим необходимо прове­рить каждую серию препарата.

Пористость порошкообразной массы. В свободно насыпанной массе порошкообразных лекарственных препаратов частицы соприкасаются между собой только отдельными участками своей поверхности. Участки соприкосновения, называемые контактными, занимают малую долю их суммарной поверхности. Пустоты (поры) в порошке могут занимать 50—80% объема. Пористость порошкообразной массы зависит от раз­мера частиц и их формы. Чем меньше плотность укладки, тем больше пористость массы и тем больше ее объем, требующий большего объема матрицы.

Насыпная масса (по старой терминологии — насыпной вес)—масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного препарата в килограммах на кубический метр. Она зависит от плотности порошка, пористости и влажности порошка.

Определение насыпной массы порошка проводят методом свободного его насыпания с условным уплотнением. Для этого в мерный цилиндр малыми порциями при легком постукивании по стенке цилиндра насы­пают исследуемый порошок до постоянного объема до тех пор, пока визуально уменьшение объема не определяется. Затем порошок взве­шивают. Частное от деления массы на объем является насыпной мас­сой. Например, масса амидопирина в объеме 50 см³ оказалась равной

22* 339

29 г. Следовательно, насыпная масса 29 г: 50 см³ = 0,58 г/см^:! (или 580 кг/м^!). Определение насыпной массы можно проводить также пу­тем насыпания порошка непосредственно в матрицу, объем которой из­вестен.

Нескольку в таблеточных машинах дозирование происходит по объ­ему, очень важно знать насыпную массу таблетируемых препаратов. Зная насыпную массу и плотность порошкообразного препарата, можно рассчитать его пористость (77) в процентах по формуле:

1 —К_н

П= -100.

d

где Ки — насыпная масса в (кг/м³); d —плотность (в кг/м³).

Относительная плотность. По показателям насыпной массы и плот­ности рассчитывается также относительная плотность (т) в процентах:

т = -^-.100.

Относительная плотность характеризует долю пространства, занимае­мого материалом порошка. Она выражается в процентах и представля­ет собой отношение фактической плотности порошка (насыпная масса) к плотности компактного материала (истинная плотность). Порошки с анизодиаметрическими частицами укладывают более рыхло (т=12— 40%), чем порошки с изодиаметрическими частицами (т>40%). При рыхлой укладке увеличивается пористость системы. Пористость являет­ся величиной, обратной относительной плотности, и связана с ней про­стой арифметической зависимостью: /7 = 100—т.

Коэффициент уплотнения (сжатия). Насыпная масса, пористость, от­носительная плотность — объемные характеристики порошковидного препарата, свидетельствующие о его способности к сжатию. Такой ха­рактеристикой является коэффициент уплотнения (сжатия), которым называется отношение высоты порошка в матрице (Hi) к высоте таб­летки (Н₂).

н,

!_

еж — ^ ■

Определение проводят в матрице, высота и диаметр которой извест­ны. Поскольку таблетка в поперечном направлении ограничена стенка­ми матрицы, при прессовании будет изменяться высота. Величина дав­ления должна быть определенной. Например, при давлении 120 МН/м² 7<_сж может быть: у амидопирина — 2, у глюкозы — 3, у сальсолидина гидрохлорида — 4, у рутина — 5,2. Это означает, что при расчетной вы­соте таблетки, предположим 4 мм, глубина матрицы должна быть в 2; 3; 4; 5,2 (соответственно) раза больше.

На способность порошковидных препаратов к сжатию оказывают вли­яние форма частиц, способность последних к перемещению и деформа­ции под влиянием давления. Коэффициент уплотнения является суще­ственным технологическим фактором; в частности, чем он больше, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется боль­ше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного капала.

Текучесть (сыпучесть, подвижность) таблетируемых масс. Должная подвижность порошкообразных препаратов — основное условие равно­мерного заполнения матричного отверстия. Разные препараты облада­ют разной текучестью (сыпучестью). Степень сыпучести порошков за­висит от: 1) дисперсности порошка; 2) формы его частиц; 3) электриче­ских явлений вследствие электризации частиц порошка трением (воз­никающим между контактными поверхностями при скольжении), что вызывает прилипание частиц к стенкам воронки и друг к другу; 4) влажности препарата.

340

Поскольку только немногие натуральные вещества обладают должной текучестью, определение этого технологического параметра проводят обычно с гранулятами этих веществ.

Навеску гранулята 100 г засыпают в сухую чистую стеклянную во­ронку с углом конуса 60°, с носиком, срезанным под прямым углом на расстоянии 3 мм от конца конуса воронки. Воронку устанавливают на штативе с электровибратором (100 колебаний в секунду), снизу под­ставляют цилиндр, открывают выходное отверстие воронки, одновре­менно пускают в ход секундомер и отмечают время, за которое вытечет весь порошок. Проводят 10 определений. Среднюю величину, выражен­ную в граммах в секунду, считают текучестью данного гранулята. Оче­видно, что чем выше величина, тем лучшей сыпучестью обладает данное вещество.

Можно пользоваться коэффициентом текучести, который рассчитыва­ют но формуле:

г де t — среднее время вытекания порошка (с); г — радиус отверстия во­ронки (мм); 2,8 — постоянная величина; т — навеска порошка (г).

Прессуемость порошков. Прессуемость порошков — это способность его частиц к когезии под давлением, к образованию прочных структу­рированных систем. От степени проявлений этой способности зависит прочность таблетки после снятия давления. Прессуемость может быть выражена в абсолютных величинах через прочность таблетки в кило­граммах па квадратный сантиметр или через коэффициент прессусмо-сти.

Коэффициентом прессуемости (Кп_Р) называется отношение массы таблетки (Р) к ее высоте (Н).

Кпр = ~ff ■

Этот коэффициент определяют в матрице диаметром 9 мм для на­весок 0,3 г и 11 мм — для 0,5 г на гидравлическом прессе 120 МН/м² (1200 кг/см²). Перед заполнением матрицы веществом пуансоны и внут­реннюю стенку матрицы протирают ватным тампоном, увлажненным раствором стеариновой кислоты в ацетоне, и высушивают.

В случае выражения прессуемости через прочность таблетки послед­нюю определяют на приборе ХНИХФИ или другом равнозначном при­боре в килограммах нагрузки. По значению коэффициента прессуемо­сти можно прогнозировать диаметр матрицы с целью обеспечения соот­ношения между диаметром и высотой таблетки.

Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрес­сованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодо­леть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стен­кой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ.

Таблетку прессуют при давлении 1200 кг/см² (120 МН/м²); боковая поверхность таблетки 1 см². Выталкивающее усилие (нижним пуансо­ном) регистрируется на манометре. Количество порошка (Р), необходи­мое для получения таблетки с боковой поверхностью 1 см², рассчиты­вают по формуле:

r.S-d

р ₌ ____ _f

где г — радиус таблетки (см); S — боковая поверхность таблетки (1 см²); d — плотность вещества.

341

Современные представления о природе связи в таблетках (механизм таблетирования)

Прессование, или таблетирование, лекарственных веществ представ­ляет собой очень сложный процесс. Теоретические основы этого про­цесса разработаны еще недостаточно. Над их разработкой трудятся не только ученые-фармацевты, но и специалисты смежных областей про­мышленности, поскольку таблетирование порошкообразных веществ давно вышло за пределы фармации (в угольной промышленности — бри­кетирование углей, в химической — таблетирование красок и других продуктов, в пищевой — таблетирование концентратов и т. д.).

Как известно, порошкообразные лекарственные вещества являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. При таблстировании этот слабый структурный материал в результате оказанного на него давления уплотняется и упрочняется, превращаясь в связнодисперсную систему с определенными физико-ме­ханическими свойствами.

Механическая теория таблетирования. Одно время считали, что связь между частицами в таблетке является чисто механической, обусловлен­ной площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным пере­плетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей ча­стиц. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, сколь­зят по отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт. При этом изодиаметрические частицы скользят легче, чем шероховатые и аиизоднаметрические, зато последние создают большое количество за­цеплений и поэтому придают таблетке большую прочность.

К механической теории структурообразавания таблеток примыкает «теория спекания». Она приложима только к веществам с невысокой точкой плавления, в которых под влиянием давления при сближении частиц происходит не только их зацепление, но и спаивание (под влия­нием разогревания таблетируемой массы) в отдельных точках сопри­косновения.

Однако механический контакт сцепления нельзя рассматривать в ка­честве универсального средства. Оказалось, что на поведение частиц под давлением влияют также физико-химические свойства таблетируе-мых лекарственных веществ и те явления, которые возникают на по­верхности их частиц при прессовании.

Капиллярно-коллоидная теория. Механическая теория контактного сцепления дополняется предложенными в разное время капиллярной и коллоидной теориями. Поскольку они близки в толковании механизма прессования, мы объединили их.

Сущность капиллярно-коллоидной теории состоит в том, что таблети-руемая масса рассматривается как пронизанная многочисленными по­рами или капиллярами, заполненными водой (остаточная влажность). Количество и величина капилляров зависят от таблетируемого мате­риала. При прессовании капилляры деформируются и выжатая из них вода тонкой пленкой покрывает поверхность частиц или гранул, кри­сталлов, способствуя их взаимному скольжению и тесному соприкосно­вению (поверхностно-активная смазка). Под действием развивающихся при этом межмолекулярных (ван-дер-ваальсовых) сил частицы сцеп­ляются между собой. Действие межмолекулярных сил зависит от тол­щины слоя жидкости: чем он тоньше, тем интенсивнее сцепление между частицами, при более толстом слое воды ван-дер-ваальсовы силы моле­кулярного притяжения ослаблены. При снятии давления капилляры массы по закону капиллярного всасывания стремятся поглотить выжа­тую воду. Однако это невозможно по той причине, что в капиллярных системах с радиусом 10~⁶ (таковые имеют место в таблетках) под вли-

342

янием высокой всасывающей силы (по II. А. Ребиндеру, до 150 кг/см²) создается вакуум, приводящий к сжатию капилляров. В итоге вода ос­тается на поверхности частиц адсорбированной в виде тонких пленок, что в свою очередь способствует возрастанию сил сцепления между ча­стицами.

Электростатическая теория таблетирования. Имеет обоснование так­же трактовка сцепления частиц порошкообразных лекарственных пре­паратов с точки зрения электростатических сил. Исследования показы­вают, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходят их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. На границе возникает контактная разность потенциалов, с повышением которой увеличиваются силы сцепления (адгезии). По данным Е. Е. Борзунова, на некоторых таблетках поверхностный заряд достигает 20 В. Таким образом, процесс таблетирования необходимо рассматривать с позиций всех перечисленных представлений. Иначе говоря, характер соединения частиц в таблетке основывается на комплексном взаимодействии моле­кулярных (ван-дер-ваальсовых), капиллярных и электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом заклинивающем сцеплении под давлением в условиях оптимального влагосодержания.

Такой подход позволяет одновременно установить причины (техноло­гического порядка, а также в конструкции машин), от которых зависят основные свойства таблеток — точность дозирования, механическая прочность и распадаемость таблеток.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА И НАПОЛНИТЕЛИ

Вспомогательные вещества призваны придать таблешруемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дози­рования, должную прочность и распадаемость таблеток. По назначению различают связывающие, антифрикционные и разрыхляющие вспомога­тельные вещества.

Ассортимент официнальных вспомогательных веществ определен ГФХ. Допускаются также вспомогательные вещества, предусмотренные производственными регламентами. Общее количество вспомогательных веществ .не должно превышать 20% массы входящих в пропись лекар­ственных веществ, Отдельные исключения от этой нормы указаны в частных фармакопейных статьях.

Наполнителями являются вещества, которые вводятся в таблетки (помимо вспомогательных веществ) в качестве среды (носителя) для лекарственных веществ, входящих в малых количествах.

Связывающие вещества

В числе вспомогательных веществ, допускаемых ГФХ при производ­стве таблеток, функции связывающих веществ могут выполнять: вода, этиловый спирт, сахар, желатин, кра.хмал, поливиниловый спирт (ПВС), поливи'нилпирролидон (ПВП), метилцеллюлоза (МЦ), оксипропилме-тилцеллюлоза (ОПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), натрийкар-боксиметилцелл'юлоза (Na-КМЦ) и некоторые другие вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспе­чивает нормальное гранулирование порошкообразной массы. Спирт ис­пользуют для гранулирования порошков гигроскопичных, образующих с водой клейкую, плохо высыхающую массу. Концентрация спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

343

Для порошков, которые образуют с водой и спиртом рассыпчатые, негранулируемые массы, применяют сахар в виде сиропа или растворы указанных выше ВМС. Одно время считали, что связывающий эффект, например, раствора желатина или крахмального клейстера объясняется их вязкостью.

Е. Е. Борзуновым с сотрудниками установлен и решен теоретически вопрос о механизме действия ВМС. Эффективность связывающих ве­ществ объясняется не их вязкостью, а величиной молекулярной массы. Даже концентрированный крахмальный клейстер из-за малой аутоге-зии, объясняемой малой молекулярной массой и нелинейностью струк­туры, недостаточно эффективен.

М. С. Махкамов детально изучил в качестве нового связывающего вещества в таблетках водорастворимую ацетилцеллюлозу (ВАЦ). Это вещество получено во Всесоюзном научно-исследовательском институте химии и технологии целлюлозы (ВНИИХТЦ) путем глубокого гидро­лиза триацетата целлюлозы.

ВАЦ — белый волокнистый продукт, хорошо растворимый в воде с образованием вязкого раствора. Степень полимеризации 250—300, мо­лекулярная масса 40 500—48 600. Пленкам ВАЦ присущи высокие эла­стические свойства, лучшие по сравнению с желатином и натрий-КМЦ. Вещество индифферентно к организму, обусловливает пролонгирующее действие лекарственных средств. Применение ВАЦ целесообразно при таблетировании препаратов с пластинчатой формой кристаллов и ма­лой уплотняемостыо (амидопирин, барбитал, фенацетин, глюкоза, тер-пингидрат и некоторые другие).

Антифрикционные вещества

Полученные гранулы обычно имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их высыпание из загрузочной воронки. Кроме того, грану­лы могут прилипать к матрице и пуансонам вследствие трения, разви­ваемого в контактных зонах частиц с пресс-формой.

Для уменьшения трения между частицами друг с другом и поверх­ностями пресс-инструмента применяются антифрикционные вещества, которые делятся на скользящие и смазывающие.

Скользящие вещества. Такими веществами являются порошкообраз­ные продукты: крахмал, тальк, каолин, бентониты, аэросил. Талька, каолина, бентонитов в гранулят добавляют не больше 3%, так как они действуют раздражающе на слизистые оболочки. Помимо того, они как высокодисперсные вещества могут адсорбировать некоторые ле­карственные вещества (алкалоиды, гликозиды и др.).

Скользящие вещества, закрепляясь на поверхности частиц (гранул), устраняют их шероховатость и тем самым повышают текучесть порош­ка. Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, име­ющие сферическую форму. В этом отношении перспективен аэросил, частицы которого имеют почти сферическую форму.

Эффективность антифрикционного действия талька повышается поме-ре увеличения дисперсности. Об этом можно судить по меньшей силе выталкивания, требующейся в случае применения например, высоко­дисперсного талька.

Смазывающие вещества. В качестве смазывающих веществ применя­ются жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеарат), углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых не должно превышать 1%. Находит применение также и тальк.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие

344

адсорбционного понижения их прочности (проникновение в микроще­ли) .

Тальк обладает скользящим и одновременно смазывающим действи­ем. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоя­щих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями.

При сочетании вазелинового масла с тальком частицы последнего сглаживаюг неровность металлической поверхности благодаря прили­панию.

Смазывающий эффект оценивается по силе выталкивания таблеток из матрицы:

где Ра — сила выталкивания нижнего пуансона (в МН/м²); Р_в — сила прессования верхнего пуансона (в МН/м²).

Чем меньше значение R, тем выше смазывающие свойства.

Разрыхляющие вещества

Разрыхляющие вещества вводятся в таблетируемую массу для улуч­шения раападаемости таблеток в желудке или кишечнике. По характе­ру действия различают разрыхляющие вещества: 1) набухающие* 2) улучшающие растворимость; 3) гидрофилизирующие; 4) газообра­зующие.

К набухающим веществам относят пектин, желатин, крахмал, альги-наты, бентониты.

Улучшают растворимость сахар, глюкоза. В качестве гидрофилизиру-ющих веществ применяются поверхностно-активные вещества, действие которых основано на улучшении смачиваемости благодаря снижению поверхностного натяжения на границе таблеток и жидкости и проник­новении жидкости'внутрь таблеток.

Газообразующпс вещества (обычно смесь гидрокарбоната с винной или лимонной кислотой) имеют ограниченное применение — для шипу­чих, а также для вагинальных таблеток.

Наполнители

В случае таблетирования сильнодействующих и ядовитых веществ их приходится (с целью придания таблетке определенной массы) раз­бавлять, наполнять индифферентными веществами. В качестве напол­нителей применяют сахар свекловичный, сахар молочный, натрия хло­рид, натрия гидрокарбонат, крахмал и некоторые другие вещества. Введение наполнителей придаст массе новые свойства, исходя из кото­рых, определяют режим ее подготовки к таблетированию.

УСЛОВИЯ ДОСТИЖЕНИЯ ТОЧНОСТИ ДОЗИРОВАНИЯ, ПРОЧНОСТИ И РЛСПАДАЕМОСТИ ТАБЛЕТОК

Точность дозирования

Дозирование таблетируемой массы представляет собой сложный про­цесс. Точность дозирования зависит от многих условий, совокупность которых должна обеспечить безотказное истечение сыпучего материала и заполнения им матричного гнезда.

345

у худи- ение сыпучее ти Разновес, мозаичность

so

Р ис. 124. Гистограмма распределения фракции по размерам в таблетируемой массе фтивазида.

0,8 1,2

частиц, мм

Очевидно, дозирование будет точным, если в матричное гнездо ■ в течение всего процесса таблети-роваиия будет поступать всегда строго определенное количество таблетируемой массы. Это зави-1,8 сит прежде всего от постоянства объема матричного гнезда, иначе говоря, от положения нижнего пуансона. Поднимая или опуская

нижний пуансон, можно получать таблетки разного веса. Закрепление нижнего пуансона в необходимом положении технически осуществляет­ся по-разному в зависимости от типа и конструкции таблеточной ма­шины.

Кроме того, точность дозирования зависит от быстроты и безотказ­ности заполнения матричного гнезда. Если за короткое время пребы­вания воронки над матричным отверстием высыпается меньше мате­риала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Необходимая скорость заполнения зависит от формы воронки и угла ската, но наряду с этим и от того, обладают ли доста­точным скольжением частицы таблетируемой массы. Часто силы тре­ния между отдельными частицами в силу шероховатости их поверхно­сти настолько велики, что матричное гнездо заполняется не полностью или совсем не заполняется вследствие задержки порошка в во­ронке.

В этих случаях к материалу добавляют антифрикционные вещества, уменьшающие трение между частицами благодаря приданию им глад­кой поверхности. Обычно плохим скольжением обладают мелкие по­рошки (прилипают к поверхности воронки). В этом случае приходится искусственно увеличивать размер частичек до оптимальной величины путем зернения материала — гранулирования.

Точность дозирования обусловливается также однородностью таб­летируемой массы. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь рас­слаивается: крупные частицы поднимаются вверх, а мелкие — опуска­ются вниз. Как известно, насыпная масса одного и того же порошка, состоящего из частиц различной величины, неодинакова. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. В некоторых случаях расслаива­ние может быть предупреждено установлением в воронке небольшой мешалки, но более радикальной мерой является выравнивание разме­ров частиц путем гранулирования материала.

Говоря об однородности материала, имеют в виду также однород­ность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие раз­ное пространственное очертание, примерно при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью. Это обстоятельство также вызовет колебание в массе таблеток. Выравни­вание формы частичек достигается тем же гранулированием. Практиче­ски невозможно добиться однородности гранул. Поэтому на основе производственного опыта, варьируя соотношения фракций гранулята, можно установить оптимальный состав, отвечающий наилучшей сыпу­чести и высокому качеству таблеток при определенном давлении прес­сования. На рис. 126 приведена гистограмма распределения фракций

346

частиц на графике зависимости состав — свойства гранулированного фтивазида. Изменение фракционного состава и соответственно сдвиг пика влево или вправо изменяют условия прессования.

Механическая прочность

Механическая прочность габлеток является также равнодействующей многих факторов. В случае веществ, таблетируемых непосредственно, механическая прочность таблеток будет зависеть от природных (физи­ко-химических) и технологических свойств таблетируемых веществ, а также от примененного давления.

Для образования таблеток необходимым условием является взаимо-сцепляемость частиц. В начале стадии прессования вещество уплотня­ется. При этом частично разрушаются кристаллы, беспорядочно ориен­тированные друг к другу. В дальнейшем происходит более тесное сбли­жение частиц с увеличением контакта между ними и проявлением си­лы сцепления достаточной величины, необходимой для взаимоподдер­жания частиц. При этом имеют значение форма кристаллов, наличие кристаллизационной воды, химическая структура прессуемых веществ, т. е. расположение отдельных атомов, а также вытекающие из этого физические свойства. При прессовании подавляющего большинства пре­паратов требуется высокое давление, которое может отрицательно вли­ять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Необходимости применения высокого давления можно избежать при­бавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обес­печивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давле­ниях. В этом отношении вода, обладающая достаточным дипольным мо­ментом, может часто обеспечивать сцепляемость частиц, являясь как бы мостиком между ними.

Связыванию частиц труднорастворимых и нерастворимых лекарст­венных препаратов ввиду недостаточной смачиваемости контактируемой поверхности вода может даже препятствовать (для нерастворимых препаратов). В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.)- Оче­видно, в одинаковых условиях между степенью смачиваемости .препа­ратов и связывающей эффективностью добавляемых веществ имеется определенная зависимость. Частицы лекарственных препаратов в ре­зультате овлажнения связывающими веществами соединяются друг с другом. По мере улетучивания влаги эта связь усиливается, способ­ствуя сближению частиц. В большинстве случаев вещества, применя­емые в качестве связывающих, способны к гелеобразованию.

Лекарственные вещества, включаемые в состав таблеток, обладают различной индивидуальной степенью прессуемости. Например, натрия бензоат и натрия кофеин-бензоат обладают свойствами, обеспечиваю­щими высокую степень их прессуемости. Малую степень прессуемости имеет натрия гидрокарбонат. Это в основном и определяет величину давления для получения доброкачественных таблеток.

Увеличение давления прессования повышает механическую прочность таблеток. Однако большая прочность таблетки влияет на ее раопадае-мость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. Для каждой таблеточной массы давление прес­сования должно быть оптимальным, т. е. при достаточной механичес­кой прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таб­летки.

На пластичность материала прямое влияние оказывает его влаж­ность. Более влажные материалы, как правило, более пластичны. Су­хие материалы обладают большими упругими деформациями. Зависи-

347

мость прочности таблеток от влажности гранулята может быть выра­жена в виде кривой. Как видно на рис. 127, количество влаги в грану-ляте должно быть строго определенным. Уменьшение или чрезмерное увеличение влажности гранулята влечет за собой понижение прочности таблетки. При содержании влаги в грануляте выше оптимальной наблюдается прилипание таблетируемой массы к пуансонам, а при содержании ниже оптимальной —отслаивание по­верхности таблеток. Для каждого вида материала имеется своя опти­мальная степень влажности. Наиболее прочные таблетки кальция глю-коната получаются при влажности гранул от 2 до 5%.

Для прочности таблеток весьма существенно, как будет развивать­ся давление при прессовании. Давление называют жестким, если оно возникает внезапно. Такое давление типично для ударных таблеточ­ных машин. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно ра­зогревается (механическая энергия переходит в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементированный

слой.

Давление называют прогрессивным, если оно нарастает постепенно. Такое давление свойственно ротационным таблеточным машинам.

Давление называют ступенчатым, если применяется несколько жест­ких последовательных сдавлений: слабое, более сильное и максималь­ное Таким образом, ступенчатое давление является сочетанием первых двух и встречается у машин промежуточного типа. Прогрессивное дав­ление во всех случаях дает лучшие результаты, поскольку обеспечива­ет более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем .полнее из массы будет удален воздух, кото­рый потом после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать раз­рушающее влияние на таблетки. При этом значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает побочное, вред­ное его влияние на вещества, входящие в состав таблетки. Жесткое давление совершенно непригодно при объемистых и пылевидных по­рошках а также при весьма упругих растительных материалах, по­скольку сравнительно громоздкие частицы их не успевают уложиться как можно плотнее друг к другу.

Давление может быть односторонним и двусторонним. В первом слу­чае прессующим является только верхний пуансон, во втором — прессу­ют одновременно оба пуансона. Одностороннее давление, которое обыч­но бывает жестким (эксцентриковые машины), пригодно только для аегкопрессующихся масс. Из труднотаблстируемых масс при односто­роннем тавлении получаются неоднородные расслаивающиеся таблетки. Таблетка будет прочна, если давление достаточно велико, но не пе­реходит известного предела, после

_v которого начинает сказываться уп-

\- ругость материала. Этот предел дав-

100 г-

_f

^ ления называется критическим

—	° / (J		—■»»
—ali.		-

60

| 20

давлением. При увеличении дав­ления выше критического прочность таблетки уменьшается, так как бу­дут разрушаться зерна гранулята. Величина критического давления

2 3 9 5 В Влажность гранул, W,

Рис. 127. Влияние влажности гранул на прочность таблеток глюконата кальция при различных давлениях прессования. / - р=40 МН/м²; 2 - Р = 90 МН/м².

348

для каждого материала имеет определенное значение; она зависит от насыпной массы материала и его влажности.

В случае, если природные свойства лекарственного вещества не мо­гут обеспечить необходимой прочности таблеток при непосредственном таблетировании, последняя достигается гранулированием. При грану­лировании в таблетпруемую массу вводят связывающие вещества, с помощью которых повышается пластичность лекарственного вещества. Сила сцепления одинаковых молекул, определяющая прочность таб­летки,— когезия при этом оказывается недостаточной. С введением свя­зывающих веществ проявляется сила взаимодействия разнородных ве­ществ, т. е. свойство адгезии, обусловливающее прилипание частиц друг к другу. Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным: превышение их приводит к излишней твердости таблеток, которая ухудшает их распадаемость, а при недостатке этих веществ не достигается необходимая пластичность гранулята. На проч­ность таблеток оказывают влияние скользящие вещества. При неуме­ренном их добавлении к таблетируемой массе уменьшается пластич­ность материала, а следовательно, и прочность таблеток.

Распадаемость таблеток

Распадаемость таблеток зависит от многих причин: 1) от количест­ва связывающих веществ; таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от сте­пени прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таб­летки; 3) от количества разрыхляющих веществ, способствующих рас-падаемостп таблеток; 4) от свойств веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать; таблет­ки с легкорастворнмыми веществами будут распадаться быстрее, и по­требуется меньшее количество разрыхляющих веществ.

Особенно важен подбор связывающих и разрыхляющих веществ для нерастворимых в воде лекарственных веществ. По физической струк­туре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость в силу капиллярных явлений жидкость проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые или высокогидрофильные добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее. Например, добавляе­мый к таблетируемой массе крахмал увеличивают пористость, уменьша­ет прочность и, будучи капиллярообразующим средством и высокогид­рофильным веществом (теплота смачивания 23 кал/г), улучшает водо­проницаемость таблеток и тем самым способствует их быстрой распа­даемости. По графикам зависимости физико-механических свойств таблеток от содержания крахмала (рис. 128) можно определить необ­ходимое количество крахмала, отвечающее наилучшим условиям пори­стости, водопроницаемости и прочности таблеток.

Однако крахмал не может служить универсальным разрыхлителем. При прессовании гидрофобных веществ лучше прибегать « добавкам поверхностно-активных (например, твин-80), или других высокогидро­фильных веществ (Н-карбокснметшщеллюлоза, альгиновая кислота и ее соли и др. индивидуально или в сочетании с крахмалом).

Таким образом, для изготовления точно дозированных легко распа­дающихся и достаточно прочных таблеток необходимо, чтобы: 1) таб-летируемая масса наряду с основными веществами содержала вспомо­гательные (связывающие, скользящие, разрыхляющие) в оптимальных количествах; 2) гранулят по способности скольжения, равномерности и абсолютной величине зерен обеспечивал максимальную точность дози-

349

Р ис. 128. Физико-механические свойства таблеток бромизовала в зависимости от со­держания крахмала.

рования; 3) давление было подоб­рано так, чтобы скорость распаде­ния оставалась нормальной при до­статочной прочности таблеток.

Крахмал,

В зависимости от индивидуаль-/ ных свойств лекарственных средств необходимость применения вспомо­гательных веществ может отпасть

или могут потребоваться только некоторые из них. Точно так же гра­нулирование в ряде случаев может оказаться излишним.

ПОДГОТОВКА МАТЕРИАЛА К ТАБЛЕТИРОВАНИЮ

Подготовка материала к таблетированию протекает по-разному в за­висимости от природных свойств прессуемых материалов. Ряд лекар­ственных веществ, как уже указывалось, может прессоваться непосред­ственно, без добавления каких-либо вспомогательных веществ. Так таблетируются, например, некоторые кристаллические вещества, рас­творимые в воде (натрия хлорид, калия, натрия и аммония бромиды, борная кислота, калия перманганат), растительные порошки и некото­рые другие вещества. Для их таблетирования требуется, чтобы они имели определенную влажность и более или менее одинаковый размер крупинок (порядка 0,3—0,6 мм). Необходимая влажность достигается высушиванием в сушильных шкафах. Однородности порошка добива­ются путем измельчения материала и последующего выделения необхо­димых фракций с помощью соответствующих сит.

Однако большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке — гранулировании, или зернении (лат. granulum— зернышко).

Гранулирование

Гранулирование проводится разными способами. Наиболее ранним и долгое время основным промышленным способом был способ «влаж­ного» гранулирования — способ протирания овлажненной массы через перфорированную поверхность (специальное сито). Затем в ряде слу­чаев оказался более целесообразным способ размола предварительно полученных брикетов таблетируемои массы до крупинок определенного размера. В отличие от первого этот способ стал называться сухим. В последнее десятилетие все шире используется в промышленности так называемое структурное гранулирование, при котором образование гранул из порошков происходит в псевдосжиженном слое. К новым способам гранулирования нужно отнести также оригинальный способ гранулирования — плавлением.

Влажное гранулирование

Влажное гранулирование состоит из следующих операций: 1) из­мельчения веществ в тонкий порошок и их смешивания; 2) овлажнения порошка раствором связывающих веществ; 3) протирания полученной массы через сито; 4) высушивания и обработки гранулята.

350

Измельчение и смешивание (в случае сочетания двух и более ингредиентов). Эту операцию проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38 (ГОСТ 4403—67).

Овлажнение. Необходимее количество связывающих веществ ус­танавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Это относится как к концентрации, так и к количеству раствора связываю­щего вещества. Для того чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Если взято мало жидкости, то масса будет заклеивать отверстия сита. Если применить слишком разбавленные растворы, в гранулят будет введено много во­ды и мало связывающих веществ. Наоборот, при использовании кон­центрированных растворов будет введено недостаточно воды и много связывающего вещества. Практически о достаточности увлажнения су­дят так: небольшое количество массы (0,5—1 г) сжимают между боль­шим и указательным пальцами. Образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при па­дении с высоты 15—20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение порошков проводят в смесителе с сигмообразными лопастями (рис. 129), которые вращаются с различной скоростью: передняя —со ско­ростью 17—24 об/мин, а задняя — 8—11 об/мин; лопастям можно при­давать обратное направление вращения. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование про­изводят путем протирания полученной массы через сито с отверстиями 3—5 мм (сита № 20, 40 и 50 по ГОСТ 214—57). Сита для этой цели применяются пробивные из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Употребление тканых проволочных сит не допускается во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки.

Протирание производят с помощью специальных протирочных ма-■цин-грануляторов. Устройство одной из них показано на рис. 130. В вертикальный перфорированный цилиндр / насыпают гранулируе-

12') (ЛНЧ'И lr.ll. С

иши лопастями. Объяснение в тексте.

351

OOOOOOOO OOOOOOOO

i

~ "OOOO" OO

y//////////////////////////////////////////.

3 — электродвигатель;

Рис. 130. Гранулятор для влажного граиулировачмя.

/— цилиндр с отверстиями; 2—протирающие лопает 4 — коническая передача; 5 — приемник для гранул.

мую ь ссу и протирают через отверстия с П" -яцыо пружинящих ло­пастей 2.

Высушивание и обработка грану... Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на деревянных подносах или в эмалирован­ных кюветах и подсушивают. Гранулы некоторых веществ (фенилсали-цилат, терпингидрат и др.) подсушивают на воздухе при комнатной температуре (поскольку фенилсалицилат имеет температуру плавления 42°С, а терпингидрат является летучим веществом), а гранулы боль­шинства веществ — в сушильных шкафах или сушильных помещениях при температуре 30—40°С. При сушке гранулята находят применение силикагельный метод, а также сушка при помощи инфракрасных лучей и токов высокой частоты.

В последнее десятилетие в производство таблеток все шире внедря­ется сушка гранул во взвешенном (кипящем, псевдосжиженном) слое.

Основным преимуществом сушки гранулята в кипящем слое являет­ся быстрота процесса. Разница между данной сушилкой и сушилками другого рода (например, полочными) состоит в том, что теплоноситель (воздух) не соприкасается только по поверхности с неподвижным ма­териалом, а продувается через него, приводя грапулят во взвешенное состояние. Поверхность соприкосновения резко возрастает, так как каждая частица высушиваемого продукта, находясь во взвешенном со­стоянии, обдувается воздухом со всех сторон.

Из известных конструкций таких сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30 (сушилка порошков с загрузкой 30 кг порошка). Она представляет собой цельносварной металлический шкаф, облицованный металлическими листами и разделенный на два отсека (рис. 131). В первом малом отсеке размещены воздухозаборное уст­ройство / и воздухоподогреватель 2. На входе из первого во второй от­сек установлен воздушный фильтр 3. Вторым отсеком является сушиль-

352

ю

Р ис. 131. Схема аппарата СП-30 для сушки грапулята в кипящем слое. Объяснение в тексте.

-3

ная камера, которая в вер­тикальной плоскости разде­лена на три части. Первая служит для установки в ней тележки 4 с резервуаром из оргстекла 6, наполненным продуктом 5. Резервуар с гранулятом размещается па тележке 4, имеющей подъ­емное устройство. При подъ­еме верхний срез резервуа­ра прижимается к уплотне­нию горизонтальной перего­родки. Вторая (средняя) часть сушилки предназначе­на для размещения рукавно­го фильтра 7 со встряхива­ющим устройством. В треть­ей (верхней) части сушил­ки размещается вентилятор 8, насаженный непосредст­венно на вал электродвига­теля // и шибер 9 с рукоят­кой управления, расположенной на лицевой стенке шкафа для регули­рования потока воздуха (10), проходящего через сушилку.

На лицевой стенке сушилки имеется герметически закрывающаяся дверь, на тыльной стороне--предохранительные клапаны для съема давления внутри сушилки в случае взрыва.

В процессе сушки в результате трения частиц возникает электричес­кий заряд, который может дать искру, вызывающую взрыв смеси. Для съема электростатического заряда с продукта в резервуар вставляется стержневая рамка 12, которая через штепсельный разъем соединена с корпусом сушилки.

Во время сушки предохранительные клапаны вследствие создающе­гося в сушилке вакуума прижимаются резиновыми уплотнителями к корпусу и открываются при возникновении избыточного давления внут­ри сушилки.

Сушилка работает следующим образом: поток воздуха /, всасывае­мый вентилятором 8 в верхнюю часть каркаса, проникает через возду­хонагреватель 2, воздушный фильтр 3 и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с -гранулятом 6 сни­зу вверх. При этом гранулят приходит во взвешенное состояние. Далее воздух проходит через установленный над резервуаром рукавный фильтр, который исключает возможность уноса мелких частиц высуши­ваемых гранул. Воздух при прохождении через гранулят насыщается нарами влаги и через вентиляционный канал выходит наружу.

Перед сушкой в резервуар с гранулятом вставляют стержневую рам­ку 12, тележку с резервуаром вкатывают в сушилку. Замыкают штеп­сельный разъем заземляющего устройства 13. Поворотом рукоятки те­лежки осуществляют подъем резервуара с гранулятом и одновременное уплотнение резервуара с корпусом сушилки. Закрывают дверь. На ре­гуляторе температур устанавливают тепмературу сушки (но не выше

23—163

353

70 °С), на реле времени — продолжительность сушки. Включают пакет­ный выключатель общего включения; при этом загорается сигнальная лампа зеленого цвета. Поворотом рукоятки механизма управления ши­бером закрывают выхлопное отверстие. Нажимают кнопку «пуск» сис­темы управления вентилятором (на пульте загорается красная лампа). Медленно открывают клапан регулировки воздуха вращением рукоятки механизма управления шибером до тех пор, пока материал в резервуа­ре не придет во взвешенное состояние. После заданного времени сушки (20—60 мин) вентилятор останавливается автоматически.

После сушки путем многократного поворота ручки встряхивающего устройства встряхивают рукавный фильтр. Открывают дверь сушиль­ной камеры. Опускают резервуар с материалом посредством вращения рукоятки тележки. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из су­шилки.

После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки слипшихся гранул, поэтому повторно поступает в протирочную машину. Затем при необходимости от грану-лята отсеивают образовавшуюся пыль.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды или ист необходимости во влажном гранулировании, вещество подвергают сухому гранулированию. С этой целью из порош­ка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку — порошок определенной степени мелкости. После отсеивания от пыли крупку таблетиругот. Иногда применяют промежуточный тип гранули­рования, заключающийся в том, что порошок сначала смачивают рас­твором связывающих веществ, высушивают, а затем полученную ком-кообразную массу размалывают в крупку.

В настоящее время под сухим гранулированием обычно понимают введение в таблетируемую массу сухих склеивающих веществ (напри­мер, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленоксид), обеспечива­ющих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гид­рофобных веществ. С. Носовицкая и Т. А. Коротенко еще в 1957 г. по­казали пригодность для сухого гранулирования полиэтиленоксида советского производства в сочетании с крахмалом и тальком. В настоя­щее время количество прописей, в которых рекомендовано использова­ние добавок сухих склеивающих веществ с последующим непосредст­венным прессованием значительно увеличилось.

Гранулирование в псевдосжиженном слое

Гранулирование в кипящем слое осуществляется в аппарате СГ-30, который является дальнейшим техническим развитием аппарата СП-30 (рис. 132, 133). Аппарат (1 — рама) работает под разряжением, созда­ваемым крыльчатым вентилятором 2, стоящим на выходе из аппара­та. Между продуктовым резервуаром 3 и обечайкой рукавного фильт­ра 7 вмонтирована'' обечайка с форсункой 6. Гранулирующая жид­кость дозирующим насосом 11 подается на форсунку из бака 13. Для распыления жидкости на форсунку под давлением подается очищенный сжатый воздух. Герметичность резервуара 3, обечайки с форсункой и обечайки с рукавными фильтрами достигается за счет поджатия вверх резервуара 3, осуществляемого пневмоцилиндром 5. Для сброса воздуха из внутренней части аппарата в случае возникновения там из­быточного давления на верхней плоскости корпуса имеется специаль-

354

Рис. 132. Аппарат СГ-30 для гранулиро­вания в кипящем слое. Общий вид.

ный клапан 16. Электростатический заряд, возникающий в результате трения частиц продукта, снимается непосредственно с резервуара.

Резервуар с продуктом установлен на тележке 4. Рукавные фильтры снабжены встряхивающим устройством 8 и механизмом управления заслонкой 9, предназначенными для периодического встряхивания ру­кавных фильтров как в процессе работы, так и по окончании процесса. В верхней части аппарата расположен шибер 15 с механизмом управ­ления шибером, предназначенным для регулирования расхода воздуха, пропускаемого через аппарат. Поступающий воздух отфильтровывается через воздушный фильтр 10, выполненный из поропласта, проходит че­рез калориферную установку 12. Очищенный воздух проходит через распределительную решетку и через сетку из нержавеющей стали 14, расположенные на дне резервуара 3. Для измерения температуры воз­духа после калориферной установки и воздуха, уходящего из аппарата, ■перед распределительной решеткой продуктового резервуара и непо­средственно за рукавными фильтрами установлены термосопротивле­ния.

?3*

355

Рис, 133. Схсми ашицмы (Л'-.ЧО. Обьясшчше в тексте.

Аппарат работает следующим образом. В резервуар 3 загружают 30 кг таблетпруемой массы. Затем при помощи пневмоцилиндра подъ­ема 5 резервуар на тележке 4 поднимают вверх до нижнего фланца обечайки с форсункой в и фиксируют в этом положении для создания герметичности. При включении вентилятора 12 и регулировки расхода сжижающего воздуха шибером 15 смесь приходит в состояние «кипе­ния». Происходит перемешивание. Через заданные промежутки време­ни закрывают заслонку 9 и включают механизмы встряхивания рукав­ных фильтров 8 с целью очистки их от пыли. По истечении времени смешения автоматически включают подачу на форсунку сжатого воз­духа и насос // для подачн гранулирующей жидкости. Происходит гранулирование массы. Через заданные промежутки времени насос от­ключается па время встряхивания рукавных фильтров, а затем снова включается. По истечении времени гранулирования автоматически от­ключается насос подачи гранулирующей жидкости // и начинается

356

процесс сушки. Во время сушки через равные промежутки времени срабатывает механизм встряхивания рукавных фильтров. После сушки автоматически отключаются вентилятор и подача пара в калорифер.

Добавление антифрикционных и разрыхляющих веществ

Жиры и жироподобные вещества вводятся в виде эфирного раствора, которым опрыскивают гранулы при непрерывном их помешивании, по­сле чего эфиру дают испариться. Порошкообразные скользящие веще­ства находят большое применение, поскольку жировые веще­ства отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Они вводятся опудриванием гранулята. После добавления антифрик­ционных веществ, если это необходимо, в гранулят вводят разрыхляю­щие вещества для улучшения раопадаемости таблеток в желудке и ки­шечнике.

Связывающие, скользящие и разрыхляющие вещества в совокупно­сти называются вспомогательными веществами. По ГФХ общее количество вспомогательных веществ в таблетках не должно превы­шать 20%.

ТАБЛЕТОЧНЫЕ МАШИНЫ И ТАБЛЕТИРОВАНИЕ

Для таблетирования фармацевтических препаратов, как уже указы­валось, используются кривошипные (КТМ) и роторные таблеточные (РТМ) машины. Длительное время на отечественных заводах приме­нялись таблеточные машины заграничных фирм «Килиан» (ФРГ), «Стоке» (США), «Манести» (Англия) и др. В настоящее время Жда-новским заводом технологического оборудования (Министерства ме­дицинской промышленности СССР) освоено серийное производство обоих типов таблеточных машин отечественной конструкции.

Пресс-инструмент таблеточных машин

Под пресс-инструментом таблеточных машин понимается комплект, состоящий из двух пуансонов и матрицы.

Матрица. Матрица представляет собой стальной диск, в котором про­сверлено цилиндрическое отверстие диаметром от 3 до 25 мм. Сечение отверстия равно диаметру таблетки. Матрицы большей частью дела­ются круглыми и вставляются в соответствующее отверстие столешни­цы— рабочей поверхности. С целью увеличения производительности матрицы могут быть двух- и трехгнездными.

Пуансоны — это стержни из хромированной стали. Диаметр их чуть меньше диаметра матричного канала, чтобы они могли в нем переме­щаться. Прессующие поверхности пуансонов делаются плоскими или вогнутыми (разного радиуса кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками) или с выгравированной надписью. Пуансоны различаются по способу их соединения с толкателем (ползуном): они могут быть цельные или сборные (рис. 134). В цельном варианте пуан­сон выполняется заодно с толкателем. Способы крепления пуансонов к толкателю в разъемном пресс-инструменте в машинах разных фирм неодинаковы.

Цельный пуансон более прост в изготовлении, но в эксплуатации бо­лее дорог, так как долговечность пуансона значительно меньше, чем толкателя, а при износе или поломке пуансонов выбрасывается и тол­катель. Насколько существен вопрос о пресс-инструменте, можно судить хотя бы по тому, что стоимость полного комплекта пресс-инструмента для современной многопозиционной РТМ составляет до 20% стоимости всей машины. В отечественных РТМ для изготовления пресс-инстру-

24—163 357

Щ

_D

5 Б

/'не- Ш. Пуапсолы к РТМ.

Сборные (PT.W-41): /— нижний пуансон; 2 — верхний пуансон. Цельные («Драйкота»): 3 и 4 — с плоской поверхностью пуансона; 5—6'—со сферической поверхностью.

10

_vPtic. 136. Кинематическая схема ТП-1М. Объяснение в тексте.

■4(Ptic. 135. Кривошипная таблеточная машина.

мента используется сталь Х12М, которая содержит молибден, придаю­щий стали большую износостойкость.

Кривошшшые габлеточные машины

КТМ являются однопознционными машинами, в которых при вы­полнении основных операций объект обработки (таблетки) транспорт­ного движения не совершают. Каждую операцию технологического цикла выполняет отдельный исполнительный механизм: механизмы за-

358

7

г. 5

Рис, 137. Схема процесса таблетирования на КТА\.

/ — исходное положение перед таблстировапнем; 2 - - загрузка операции матрицы; 3 — операция прессования; 4 — операция выталкнпания таблетки; 5 — операция сбрасывания таблетки {совме­щается с за1рузкой матрицы).

грузки (дозирования), прессования, выталкивания. Для КТМ также характерно, что все таблетки производятся на одном комплекте пресс-инструмента.

Основной моделью КТМ отечественного производства является ма­шина ТП-1М. Общин вид ее представлен на рис. 135, а кинематическая схема — на рис. 136.

От электродвигателя / через систему зубчатых колес приводится во вращение коленчатый распределительный вал 2. От последнего полу­чают движение кривошипно-ползунный механизм 3 (механизм прессо­вания), кулачки 4 механизма выталкивания и кулачки 5 механизма пи­тания (загрузочная воронка). С ползуном в кривошипного механизма соединен верхний пуансон 7. При движении вниз пуансон входит в мат­рицу 8, устаповлеши ю в сюлешннце машины. Для изменения глуби­ны захода верхнего прессующего пуансона в матрицу длина шатуна делается регулируемой.

Кулачок механизма выталкивания с помощью штанги 9 поднимает ползун 10 с укрепленным в нем нижним пуансоном // и выталкивает таблетку из матрицы. Профиль кулачка обеспечивает подъем таблетки со скоростью меньшей, чем скорость подъема верхнего прессующего пуансона. В верхнем положении нижний пуансон выходит точно на уровень среза матрицы, чем обеспечивается полная выпрессовка (вы­талкивание) таблетки. Кулачок 5 механизма дозирования через ры­чажную систему перемещает загрузочную воронку 12 по поверхности столешницы в зону матричного отверстия. Профиль кулачка в положе­нии питателя над матрицей обеспечивает некоторое его встряхивание.

КТМ имеют маховик, функцией которого является не только поддер­жание средней скорости вращения распределительного вала с задан­ной неравномерностью, но и аккумулирование энергии на участках цикла, где технологические сопротивления не преодолеваются, с отда­чей ее при выполнении самой тяжелой операции- прессовании.

Процесс таблетирования па КТМ складывается из следующих трех операций (рис. 137).

Операция загрузки (дозирования). В процессе работы КТМ она же является операцией сброса отпрессованной таблетки. После того как загрузочная воронка, столкнув таблетку становится в поло­жение над матрицей, происходят опускание нижнего пуансона и на­полнение капала матрицы таблетируемой массой. Ход вниз нижнего

24*

359

пуансона регулируется. Его конечным положением определяется объем дозы таблетируемои массы.

Операция .прессования. Загрузочная воронка отходит в сто­рону, открывая отверстие заполненной матрицы. Верхний пуансон, на­ходившийся до этого в крайнем верхнем положении, опускается и с силой входит в матричное отверстие, уплотняя массу до получения прочной таблетки.

Операция выталкивания (выпрессовки). Верхний пуансон поднимается вверх, а нижний следует за ним и останавливается точно на уровне среза матрицы. Загрузочная воронка движется к матричной зоне.

Далее загрузочная воронка, подойдя к матричной зоне, своей перед­ней кромкой сдвигает вытолкнутую таблетку на край столешницы, от­куда та попадает в лоток, а сама своим устьем накрывает матрицу для новой загрузки, после чего цикл начинает повторяться и т. д.

КТМ отечественной конструкции (ТП-1М) имеют производительность при одногнездном пресс-инструменте до 4800 шт. в час. Размер табле­ток 12 мм, глубина заполнения матрицы 15 мм, усиление прессования 1,7 т/с. Машина рассчитана на одностороннее прессование. Однако име­ются конструкции КТМ, позволяющие осуществлять двустороннее прес­сование. Последнее достигается обычно путем применения так назы­ваемой плавающей матрицы. В этом случае столешница, в которой за­креплена матрица, установлена на пружинах. Нижний пуансон при прессовании остается неподвижным. Перемещается только верхний пу­ансон, и в ту же сторону смещаются столешница с матрицей.

Роторные таблеточные машины

РТМ являются многопозиционными машинами, в которых основные н вспомогательные операции технологического цикла выполняются при непрерывном транспортном перемещении таблеток. В связи с этим в РТМ применяется до нескольких десятков комплектов пресс-инстру­мента, с помощью которых одновременно, но на разных фазах осуще­ствляется процесс таблетирования.

Принцип работы РТМ показан на рис. 138 (схема отечественной 12-пуансонной машины РТМ-12). Проследим за движением одной из мат­риц (находящейся под воронкой).

1. Нижний пуансон ,3 опустился в точно обусловленное .положение. Верхний пуансон 2 в это время — уже в самое верхнее положение, по­ скольку матричное отверстие 7 подошло под воронку 1 (операция за­ грузки) .

2. Как только матрица (с заполненным гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы 4, начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий валик 5. Одновременно на нижний пуансон оказывает давление валик 6 (операция прессования).

3. После прохода между валиками верхний пуансон начинает под­ ниматься. Нижний пуансон также несколько приподнимается и вытал­ кивает таблетку из .матрицы. С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешницы— операция выталкивания (выпрессовки) таблетки.

Такое движение последовательно совершают все пресс-инструменты (матрица и пара пуансонов). Для того чтобы обеспечить пуансонам должное движение, к их рукояткам (которые здесь называются пол­зунами), приделаны ролики, с помощью которых они ползут (катятся) по верхним и нижним копирам (направляющим). Схема движения представлена на рис. 139. Во время операции загрузки ролик верхне-

300

Рис. 138. Схема процесса таблетирования «а РТМ-12. Объяснение в тексте.

I _Е Ж

Рис. 139. Схема движения пуансонов в многоматричной ротационной машине.

/ — ползун: 2 — ролик; Я — верхний копир; 4 — верхний пуансон; ,5 — столешница; в — матрица; у__нижнии пуансон; 8 — нижний ползун; 9, //, 12. 75 — ролики: 10- нижний копир; VI -ворон-■ ;i {; 14 -мешалки в воронке; W — нож для сбрасывания таблетки; 17 — лоток; 18 — таблетка.

го ползуна с пуансоном находится на высшей точке верхнего копира (над воронкой). Далее он скользит вниз по наклонной копира, пуансон хасается матричного отверстия, погружается в него и сдавливает мате­риал. Давление нарастает и достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется под давлением валика (операция прессова­ния). После этого ролик с пуансоном начинает подниматься вверх по копиру и достигает максимума. В это время нижний ползун совершает следующие движения. В стадии загрузки его ролик подпирается вали­ком, регулирующим объем матричного отверстия. После этого нижний ползун движется по прямому копиру. В стадии прессования его ролик приподнимается давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей стороны оказывает давление на материал. Далее копир идет несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает таб­летку (операция выталкивания). После этого вследствие опускания

копира нижний пуансон также опускается вниз и все повторяется сна­чала.

РТМ могут иметь г, роторе от 12 до 55 матриц (позиций). Помимо того, они могут быть одпопоточпымп (с одной загрузочной воронкой) п двухноточными (с двумя загрузочными воронками). В последнем слу­чае весь производственный цикл заканчивается за пол-оборота ротора. В результате резко повышается производительность РТМ.

Такой высокопроизводительном машиной является, в частности, пос­ледняя отечественная конструкция PTM-4I, которая явлется двухпоточ-ной машиной, имеющей 41 гнездо (позицию). Производительность Р.ТМ-41 при одногнездпом прссс-ипструментс достигает 204 000 шт. в час. Диаметр таблетки до 16 мм, глубина наполнения 18 мм, усилие прессования 6 т/с.

РТМ-41 (п ее вариация РТМ-2 MB) стали основным ведущим обору­дованием в таблеточных пехал отечественных химико-фармацевтичес­ких заводов. Они позволяют получать таблетки из сыпучих материалов, обладающих различными физическими и технологическими свойствами.

Еще более скоростной машиной является РТМ-55, рассчитанная на выпуск таблеток диаметром до 7 мм. Не производительность может до­стигать 448 000 шт. в час, скорость вращения ротора 17-1-68 об/мин.

Поскольку в РТМ давление двустороннее и нарастает (снимается) постепенно, таблетки получаются высокого качества. Эти машины ра­ботают равномерно, не пылят. В загрузочной воронке может быть ус­тановлена мешалка. Вращающийся ротор допускает установку приспо­соблений для опудрпвапия матричного отверстия перед загрузкой, а также после нее (для опыливапия^поверхности заполненной матрицы). В некоторых конструкциях имеются щеточные обтирающие или очища­ющие приспособления, обеспечивающие чистоту пуансонов.

Эксплуатация таблеточных машин и пресс-инструмента

Хотя РТМ в техническом отношении далеко превосходят КТМ, их применение ограничивается только производствами крупного заводско­го масштаба. Они сложны, требуют большого количества запасных поршней и матриц, более трудны в смысле подготовки к прессованию и чистка их более трудоемка. Ротационные машины рентабельны лишь при массовом производстве, полностью исчерпывающем их производи­тельность. В условиях фармацевтических фабрик более целесообразны КТМ. Несмотря на некоторые недостатки, они полностью обеспечивают потребность мелкосерийных производств и в эксплуатационном отноше­нии несравненно проще. Кроме того, поскольку в КТМ используется только один комплект пресс-инструмента, колебания в массе отдельных таблеток меньше, чем при прессовании па РТМ. Большой разброс в от­клонениях массы от поминала в РТМ обусловливается тем, что при ис­пользовании десятков комплектов пресс-инструмента полная тожде­ственность последних трудно достижима.

Перед прессованием любая таблеточная машина должна быть тща­тельно выверена и отрегулирована. Затем проводят пробное таблети-рование (пуская машину вручную), в результате которого добиваются необходимой массы таблеток, должной прочности п распадаемости, а также устранения внешних изъянов таблеток. Если, например, таблет­ка выталкивается с поврежденной или неровной поверхностью, это ука­зывает, что масса сильно прилипает или недостает скользящих веществ, или прессующие поверхности недостаточно гладки. Если у таблетки имеются кромки, го мал диаметр пуансона. Если поверхность таблетки сбита, то нижний пуансон поднимается недостаточно высоко. Если таб­летки при выбрасывании рассыпаются, то либо давление слишком ма-

362

ло, либо (что значительно хуже) в массе мало связывающих веществ. Расслаивание таблеток свидетельствует о слишком высоком давлении или о том, что гранулят слишком сух.

Первые таблетки обычно запачканы машинным маслом, поэтому их отбрасывают. Только после устранения всех недостатков можно начи­нать серийное таблетирование. Особенно бережного отношения к себе требует пресс-инструмент. В отдельных руководствах его даже срав­нивают с отношением хирурга к операционным инструментам.

Многочисленные наблюдения за эксплуатацией пресс-инструмента по­казывают, что в первую очередь изнашивается матрица. Скорость ее износа в 3—4 раза выше скорости износа нижнего пуансона; верхний пуансон изнашивается в меньшей степени, чем нижний. В матрице из­нос локализуется в основном в зоне прессования. Очень важно, чтобы зазор между стенками пуансона и матрицы был минимальным. Попа­дание сыпучего материала в зазоры может приводить к заеданию тол­кателей и поломке пресс-инструмента.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О СОВРЕМЕННОЙ НОМЕНКЛАТУРЕ ПРОПИСЕЙ ТАБЛЕТОК И ОСОБЕННОСТЯХ ТЕХНОЛОГИИ ОТДЕЛЬНЫХ ИХ ГРУПП

В настоящее время промышленностью выпускаются большое коли­чество прописей таблеток. Достаточно сослаться на ГФХ, в которой список таблеток превышает 150 наименований, причем содержащих в основном одно лекарственное средство. Значительно больше выпуска­ется сложных таблеток, в состав которых может входить по три и бо­лее лекарственных препаратов.

Всю массу прописей таблеток в первую очередь можно разделить на две основные группы: 1) вещества, таблетируемые без предварительно­го гранулирования; 2) вещества, таблетируемые после гранулирования.

Вещества, таблетируемые без гранулирования

Относительная плотность лекарственных веществ, прессуемых без предварительного гранулирования, сравнительно невелика. Как уже указывалось, необходимым условием для прямого прессования являет­ся наличие у порошка лекарственного вещества или комплекса лекар­ственных веществ оптимальных технологических характеристик (кри­сталлографические данные, сыпучесть, прессуемость и др.).

Такими характеристиками обладают бромиды, натрия хлорид, калия йодид, ацетилсалициловая кислота, бромкамфора, уротропин, ПАСК-натрий и некоторые другие препараты.

Перечисленные бромиды, хлориды и йодиды в установленных ГФХ разовых дозах¹ прессуются непосредственно, без вспомогательных ве­ществ. Достаточно, чтобы исходные продукты были 'Просушены и от­сеяны от комочков и пылевидной фракции. В таблетки калия йодида для его стабилизации вводят 1% калия карбоната.

Для прямого прессования бромкамфоры, уротропина и ПАСК-натрия требуются разрыхляющие и антифрикционные добавки.

Если в качестве наполнителей используются вещества, хорошо прес­суемые сами по себе, то прямое прессование допускают некоторые ядо­витые и сильнодействующие вещества. Так, например, прессуют таб­летки пантоцида (0,0082/0,12)² и фурацилина (0,02/0,8), в которых на­полнителем является натрия хлорид.

¹ Это имеется в виду и для нсех последующих примеров.

² Здесь и далее первая цифра означает массу вещества по прописи, а вторая массу таблетки со вспомогательными веществами и .наполнителями.

363

Оказалось возможным расширить применение метода прямого прес­сования на таблетки с малыми дозами лекарственных веществ, таких, как эфедрина гидрохлорида (0,025 г) и резерпина (0,0001 г), которые ранее вместе с наполнителем проходили гранулирование с крахмальным клейстером. Для этих алкалоидов хорошим наполнителем оказалась смесь глюкозы и крахмала, прессуемых с добавкой кальция стеарата (Осипова И. Д., Штейнгарт М. В., 1969).

В 1973 г. И. Д. Осипова и М. В. Штейнгарт разработали прямое прессование таблеток димедрола (0,05/0,1) с использованием смеси свекловичного сахара, крахмала и талька, стеариновой кислоты¹ и нат­рия кофеина-бензоата (0,1/0,12) с применением, как видно из пропи­си, небольшого количества смеси лактозы, талька и стеарата кальция. При этом таблетки получаются меньшей массы, чем после гранулиро­вания.

Метод прямого прессования начал применяться и для таблетирова-ния сложных смесей. Указанные выше авторы спрессовали смесь ами­допирина и анальгина (0,25+0,25/0,6), применив небольшое количество смеси крахмала, свекловичного сахара, натрия хлорида, магния карбо­ната основного, талька и стеариновой кислоты. Оказалось, что таблет­ки не цементировались при хранении, что было свойственно им при ста­рой технологии.

Вещества, таблетируемые после гранулирования

Основная масса лекарственных веществ таблетируется после влаж­ного гранулирования. С учетом применяемой овлажняющей среды таб­летки делятся на группы, различающиеся по технологическим особен­ностям.

Овлажнение водой. Применяется для гидрофильных веществ, которые умеренно овлажняют, гранулируют, гранулят высушивают до оптималь­ной влажности, протирают и таблетируют, опудривая смесью крахма­ла, талька и кальция стеарата. Так получаются, например, таблетки глюкозы (0,5/0,6; 1,0/1,2) и кальция глюконата (0,5/0,53). Другие веще­ства требуют других сочетаний вспомогательных веществ. Например, порошок ревеня (0,5/0,55) с остаточной влажностью 9—12% нуждает­ся только в добавке кальция стеарата, а гранулы таннальбина (таб­летки по 0,3 и 0,5 г) хорошо прессуются без каких-либо добавок.

С помощью гидрофильных наполнителей таблетируется, например, кодеин (0,015/0,3), морфина гидрохлорид (0,01/0,3), сантонин (0,01/0,25; 0,03/0,32; 0,06/0,36). В эти прописи вводят по 0,25 г свекловичного са­хара. Полученную тритурацию умеренно овлажняют и гранулируют. Гранулят опудривают антифрикционными добавками в оптимальных сочетаниях и количествах.

Овлажнение спиртом. После смачивания 90% спиртом гранулируют фитин (0,25/0,275). В таблетках, содержащих экстракт белладонны и натрия гидрокарбонат (0,015+0,25/0,28) или уротропин (0,015+ +0,25/0,32), смачивающей жидкостью является экстракт, разбавлен­ный смесью равных частей спирта и воды.

В таблетках пентальгина (анальгина 0,3 г, амидопирина 0,3 г, кофе-ин-бензоата натрия 0,05 г, кодеина 0,015 г и фенобарбитала 0,01 г) все компоненты, кроме кодеина, тщательно смешивают с крахмалом и тальком. Затем к полученной смеси добавляют кодеин в спиртоводном растворе. Увлажненную смесь сушат при 35—40°С, гранулируют, опуд­ривают кальция стеаратом и прессуют.

¹ Тальк к стеариновая кислота здесь if далее - а пределах допустимых норм ГФХ. '

364

Таблетки аэрона (скополамин камфорный 0,0001-f-гиосциамин кам-форнокислый 0,0004+сахар 0,08/0,1) изготавливают с наполнителями, для чего 0,04 части камфорнокислого скополамина и 0,16 части камфор-нокислого гиосциамина растворяют в 4 частях спирта. Раствором алка­лоидов смачивают 33 части сахара и гранулируют. Гранулят высуши­вают при 40—50°С, прибавляют 4 части крахмала, 3 части талька и таблетируют.

С наполнителями прессуют также препараты — синтетические анало­ги гормонов. Например, метилтестостерон (0,005/0,1) растирают со смесью молочного и свекловичного сахара. Смесь гранулируют 30% спиртом. Высушенные гранулы пересыпают стеариновой кислотой (1-2%).

Для получения таблеток сулемы (0,5/1,0; 1,0/2,0) ртути дихлорид смешивают с равным количеством натрия хлорида, после чего смесь овлажняют 1% спиртовым раствором эозина (требование ГФХ в отно­шении таблеток с ядовитыми веществами для наружного применения).

Овлажнение крахмальным клейстером. С использованием крахмаль­ного клейстера изготавливают большинство таблеток. Без наполните­лей изготавливают, например, таблетки амидопирина (0,25/0,3). Ами­допирин и просушенный крахмал смешивают и увлажняют 5% рас­твором крахмального клейстера. Массу сушат при температуре не вы­ше 50°С в течение 10—12 ч. Гранулируют, опудривают крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем прессуют. Таблетки активиро­ванного угля (0,25/0,3; 0,5/0,6): активированный уголь смешивают с 12 частями крахмала и 5 частями сахара, после чего смачивают клей­стером и гранулируют. Добавка в гранулы крахмала и сахара повыша­ет прочность и улучшает распадаемость таблеток. Таблетки хинина гидрохлорида (0,25/0,3; 0,5/0,6): хинин высушивают при 50 °С, измель­чают, смешивают с крахмалом, взятым в количестве, равном потере влаги при сушке, после чего овлажняют клейстером, сушат при тем­пературе около 60°С, протирают, опудривают смесью крахмала, таль­ка, кальция стеарата и прессуют. Таблетки стрептоцида (0,3/0,33; 0,5/0,55) изготовляют аналогично, но опудривают смесью крахмала и талька.

С наполнителями прессуют все вещества или их сочетания, назначае­мые в малых дозах. Например, в таблетках димедрола (0,05/0,15; 0,1/0,2) наполнителем служит молочный сахар в сочетании с хорошо просушенным крахмалом (влаги 2%). После овлажнения крахмальным клейстером гранулируют и в процессе прессования опудривают смесью крахмала, талька и стеарата кальция.

Таблетки листьев наперстянки (0,03/0,25) приготавливают с молоч­ным сахаром по 0,15 г. К грануляту добавляют крахмально-стеарино­вую смесь (или тальк с крахмалом) в количестве 0,03 г на таблетку.

Так же как с димедролом, изготавливают таблетки папаверина гид­рохлорида (0,02/0,253) и платифиллина гидротартрата (0,005/0,1) с той лишь разницей, что используют свекловичный сахар.

Таблетки натрия гидрокарбоната (0,3 г) с экстрактом опия (0,01 г), экстракт опия растворяют в небольшом количестве воды, добавляют крахмальный клейстер и растирают до получения бурой жидкости без видимых темно-бурых точек (нерастворившийся экстракт). После этого небольшими порциями при постоянном помешивании добавляют натрия гидрокарбонат. Смесь перемешивают и добавляют такое количество клейстера, чтобы получился равномерно окрашенный влажный порошок, который гранулируют. Гранулы высушивают, вновь пропускают через гранулятор, опудривают тальком и подвергают прессованию.

Таблетки акрихина (0,1 г), плазмоцида (0,02 г) с метиленовым си­ним (0,00025 г)—пример сложных, таблеток. Общая масса таблетки

365

0,2 г. Смешивают 100 частей акрихина, 20 частей плазмоцида, 10 частей сахарной пудры и 50 частей крахмала, после чего смесь овлажняют 25 частями 1% раствора метилснового синего и достаточным количеством клейстера. Просушенный гранулят опудривают тальком (20 частей).

Овлажнение сиропом с клейстером. С целью повышения связываю­щих свойств в ряде прописей крахмальный клейстер сочетают с сахар­ным сиропом. Это требуется, например, при изготовлении таблеток нат­рия гидрокарбоната (0,3/0,36; 0,5/0,6) и фенацетина (0,25/0,3).

Гранулирование натрия салицилата (0,25/0,36) производят дважды. Вначале овлажняют 96% спиртом, а затем просушенный гранулят ов­лажняют сахарным и крахмальным клейстером.

Овлажнение раствором желатина. Применяется для трудно связыва­емых масс, в том числе для сульфадимезина (0,25/0,3; 0,5/0,6). Суль­фадимезин таблстирустся труднее, чем все остальпые сульфаниламиды. Препарат смешивают с хорошо просушенным крахмалом (влаги 3%) и смачивают 2,5% раствором желатина. Для опудривания гранулята используют смесь крахмала, стеариновой кислоты, кальция стеарата и талька.

С желатином таблетируют гексамидин (0,125/0.2; 0,25/0,4), оксафе-намндин (0,25/0,3; 0,5/0,6) и некоторые другие препараты.

Овлажнение растворами производных целлюлозы. Предложенная С. М. Махкамо-вих (1975) водорастворимая ацетилцеллюлоза (ВЛЦ) с молекулярной массой 40 000 48 000 в сравнительно малой концентрации обеспечивает лучшее, чем другие связывающие добавки, связывание частиц фенацетина, барбитала, глюкозы, тершшгнд-рата, фенацетина с кофеином, амидопирина с кофеином и фенобарбиталом.

Все большее распространение в промышленном производстве таблеток получает метод сухого гранулирования.

Т. Я. Нссмияп (1975) удачно применила этот метод в отношении ацетилсалици­ловой кислоты, которую она (в соответствии с прописью) смешала в смесителе с крах­малом, тальком и лимонной кислотой. Затем она спрессовала смесь па брикетном прессе пуансонами диаметром 20—10 мм, брикеты измельчила в грануляторе с отверстиями диаметром 3—6 мм и подготовленную массу (крупку) спрессовала на РТМ. В настоя­щее время в СССР таким путем (прессование с предварительным брикетированием) получают до 80% табдегок препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту. Ли­монная кислота, входящая в состав таблеток ацетилсалициловой кислоты, является солюбнлизатором. ускоряет ее высвобождение из таблеток, улучшает ее абсорбцию и тем самым биологическую доступность препарата.

Метод opiiM'i пронанпя может в значительной степени способствовать совершенст­вованию и автоматизации производства, улучшению качества таблеток и снижению стоимости продукции.

ПОКРЫТИЕ TAHJ1F.TOK ОБОЛОЧКАМИ

Как уже указывалось, таблетки часто покрывают оболочками. По­крытие их имеет целью: 1) защиту содержимого таблетки от неблаго­приятных внешних воздействий; 2) улучшение вкуса (сокрытие непри­ятного вкуса лекарственных веществ); 3) придание таблеткам более красивого вида (выравнивание шероховатостей, окраска, глянцовка); 4) перенесение места действия лекарственных веществ за пределы же­лудка (кишечные таблетки). Нее покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прес­сованные.

Дражировочные покрытия

Термин «дражировапное покрытие» происходит от французского слова dragee л означает «нанесение сахарной оболочки».

Дражнровапис проводится в дражировочных котлах (обдукторах). Обдукторы представляют собой косо поставленные вращающиеся кот­лы, имеющие форму эллипсоида (рис. 140).

3(56

ft Й^ч

_{ф ?}

Рис. 140. Общий нмд участка дражировочных котлов.

Диаметр котлов от 0,7 до 1,5 м. Материал -- медь или в некоторых случаях стекло. Скорость вращения 20—40 об/мин. Число оборотов подлипают is зависимости от хода технологического процесса. Направ­ление вращения — по часовой стрелке. Дражировочные котлы, приме­няемые в Советском Союзе и европейских странах,— более плоские, с осью вращения, образующей с горизонтальной плоскостью угол около 45°. В США обдукторы обычно шаро- или грушеобразные, и ось у них лежит под углом 15—20°; стеклянные котлы устанавливаются горизон­тально.

Обдукторы требуют оптимального наполнения. При слишком боль­шом наполнении таблетки вращаются пяло, причем находящиеся внизу разрушаются от давящего на них груза. При малом наполнении таб­летки, наоборот, слишком быстро вращаются, трение незначительно, оболочки неравномерны. Однако не всегда в распоряжении может быть достаточное количество материала. По этой причине на производстве всегда бывает несколько обдукторов разной емкости.

В настоящее время дражируется значительное количество таблеток, в том числе таблетки некоторых гормональных препаратов (тиреои­дин), желчегонных средств (аллохол), препаратов мышьяка (азиатские таблетки), фосфора (лецитин-церебро, липочеребрпн — фосфреп) н большого количества синтетических препаратов: глутампновои кислоты, акрихина, апрессина, хппоцида, хлоранизина, котарппна хлорида, цнк-лофосфана, дппразина, димезина, мизина, метиопина, трифтазина и др. Наряду с этим дражируется ряд экстрактов: крушины, кровохлебки, красавки («Карбелла») и др. В дражированныс таблетки переведен ряд прописей некоторых микстур (микстура Бехтерева), пилюль (пи­люли Бло и др.)- Дражировапие таблеток проводится примерно по сле­дующей схеме.

Сахарные оболочки. Первые 2—3 слоя наносят па таблетки смесью слизи гуммиарабика и сахарного сиропа (1 + 1 часть) при вращающем­ся обдукторе; затем ядра обсыпают белоснежным тальком. После про­верки состояния оболочки продолжают дражировапие поочередно си­ропом и сахарной пудрой. Котел холодный, вдувается холодный воз­дух. Последние слои наносят окрашенным сиропом (для окраски).

Глянцовка дражированных таблеток может производиться по-разно­му, в частности в том же «сахарном» котле, где осуществлялось дражи-рование. Для этого при накатывании последних слоев котел нагрева-

367

ют до 37°С. Не давая оболочке высохнуть до конца, вливают расплав­ленное масло какао из расчета 2 кг на 1 кг таблеток и прекращают на­грев, продолжая вращение до получения блеска. После этого таблетки смачивают смесью сиропа и крахмальной патоки (8+1 часть), одно­временно обсыпая их небольшим количеством рисового крахмала (по­лучается прочный лоск). Еще лучший глянец получается при помощи спермацетовой эмульсии, которую приготавливают с 40% слизью гум­миарабика, сахарным сиропом и крахмальной патокой. На 1 кг таб­леток (теплых) берут 5 кг эмульсии и производят вращение до появ­ления блеска. Глянец можно получить и в котле, стенки которого на­терты воском. Для этого еще не вполне подсушенные таблетки извлекают из сахарного котла и переносят в «вощеный» котел, обсы­пают небольшим количеством талька и вращают до глянца. Глянец уси­ливают таким путем: натягивают на отверстие мокрую ткань — блеск пропадает; ткань удаляют и вновь вращают до сильного блеска.

Шоколадная оболочка. После смачивания сиропом таблетки обсыпа­ют не сахарной пудрой, а смесью сахара и какао (6+4 части). К сиро­пу часто прибавляют немного 40% слизи гуммиарабика. Смесь сахара и какао сдабривают сахарином (400-кратной сладости) из расчета 12,5 г на 10 кг смеси. В остальном поступают так же, как при изготовлении сахарного драже.

Примером дражированных таблеток могут служить драже «Адонис-бром» следующего состава: концентрата горицвета активностью 90 ЕД 0,138 г, калия бромида 0,25 г и крахмала (талька) 0,12 г. Приготов­ленные таблетки (масса 0,4 г) сначала подвергают обкатке в дражиро­вочном котле, добавляя к ним сахарный сироп и обсыпая магния кар­бонатом. Смесь тщательно перемешивают и сушат 10 мин холодным и 15 мин горячим воздухом. Такую операцию повторяют 4 раза. На об­катанные таблетки наслаивают мучное тесто — смесь муки, сахарного сиропа и магния карбоната, для чего таблетки тщательно перемешива­ют с тестом. На высушенные таблетки наслаивают окрашенное густое тесто, состоящее из муки и сахарного сиропа, окрашенного 7% раство­ром нафтола желтого, после чего таблетки высушивают. Затем тестовку повторяют с таким же, но жидким тестом и тестом, имеющим конси­стенцию сметаны. В заключение обкатанные таблетки глянцуют смесью воска, подсолнечного масла и стеарина. Дражированные таблетки фа­суют в склянки. iVlacca таблетки 0,61 г.

Дражирование с помощью муки (тестовка) является трудоемкой и длительной операцией, к тому же не поддающейся механизации и авто­матизации.

В ХНИХФИ (1975) разработана технология дражирования таблеток с использованием суспензий, диспергированной средой, в которой яв­ляется 70% сахарный сироп. В сироп вводят порошкообразные струк­турные элементы покрытия, а также пластифицирующие добавки и ве­щества, уменьшающие влагопоглощаемость покрытия. Силы адгезии частиц из жидкой фазы больше, чем из воздуха, поэтому покрытия, по­лученные е помощью суспензий, отличаются большей прочностью и ста­бильностью. Состав суспензии: сахарного песка 58%, воды 24,85%, поливинилпирролидона (пластификатор) 0,75%, основного карбоната магния 13,4%, талька 1%, двуокиси титана (краситель) 1%, аэросила (стабилизатор суспензии) 1%.

Технологический процесс дражирования складывается из трех опе­раций: 1) приготовления суспензии; 2) покрытия таблеток; 3) глянце­вания дражированных таблеток. Для приготовления суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП. На полученном растворе в котле с паровой рубашкой приготавливают обычным образом сироп, охлаждают его и при постоянном перемешивании последовательно вно-

368

еят аэросил, двуокись титана, основной карбонат магния и тальк. Да­лее на предварительно обеспыленные и обкатанные таблетки во вра­щающемся котле вносят суспензию в количестве 4—5% по отношению к массе загруженных таблеток. После равномерного распределения сус­пензии продолжают обкатку в течение 3—5 мин без подачи воздуха, затем с подачей теплого воздуха (40—45 °С) в течение 2—4 мин. Че­редование этих операций повторяют до получения таблеток заданной массы. Глянцовочная смесь состоит из 45% пчелиного воска, 45% ва­зелинового масла и 10% талька. Эту смесь вводят в количестве 0,05%. В течение 30—40 мин после вращения таблетки приобретают устойчи­вый блеск.

Суспензионным методом дражируют таблетки анетина, метионина, раунатина и экстракта валерианы.

Пленочные покрытия

В качестве пленкообразователей для таблеток применяются в основ­ном две группы веществ: 1) растворимые в воде и желудочном соке; 2) нерастворимые в воде и желудочном соке, но растворимые в кишеч­ных жидкостях (кишечные покрытия).

Для получения водорастворимых покрытий предложено много ве­ществ, в основном эфиры целлюлозы: метил-этил- и ацетилцеллюлоза (МЦ, ЭЦ, АЦ), оксиэтилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза (ОЭЦ и ОПМЦ), карбоксиметил и натриикарбоксиметилцеллюлоза (КМЦ и NaKMLJ,). Для получения хороших и легко растворимых по­крытий к этим веществам добавляют обычные водорастворимые пла­стификаторы (полиэтиленоксид—ПЭО, твин-80, поливинилпирролидон— ПВП и др.). Наибольшее применение начинает получать ОПМЦ бла­годаря ее растворимости и легкой окрашиваемости, не говоря о том, что пленка при этом имеет хороший внешний вид. Пластификаторами к ОПМЦ используют твин-80 и касторовое (или вазелиновое) масло. В качестве водорастворимых покрытий применяют также ПВП, поли­виниловый спирт ПВС, растворы аравийской и других камедей, жела­тина.

Для кишечных покрытий обычно употребляют высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов и большим числом карбо­ксильных групп, растворимые в органических растворителях, после ис­парения которых образуется нерастворимая в воде цельная эластичная оболочка. Карбоксильные группы в кислой среде не диссоциируют и в связи с этим не подвергаются гидролизу. В нейтральной или щелочной среде они диссоциируют, образуя растворимые соли, в результате чего в этих местах молекул образуется большое количество микроскопичес­ких пор, через которые желудочный сок проникает внутрь таблетки. Благодаря этому оболочка таблетки разрывается и лекарственное ве­щество переходит в желудочный сок.

Из часто применяемых для кишечных покрытий пленкообразующих веществ следует указать метилфталил- и ацетил-ф-халилцеллюлозу (МФЦ и АФЦ), используемые с добавками в качестве пластификаторов твина-80 (12,5%) и касторового масла (12,5%)- В кислом содержимом желудка толщина покрытия устойчива в течение 2 ч, хотя пленка очень тонкая (не более 60 мкм).

Для кишечных покрытий нашли применение некоторые липиды (рас­тительные масла, гидрогекизированные масла, отдельные жирные кис­лоты и их соли). Хорошие покрытия дает также шеллак — природное ВМС жироподобного характера. По данным ЛХФИ, оболочка из чис­того щеллака распадается в кишечном соке за 60—100 мин, а с добав­кой пластификаторов (ПЭГ-600 или ПВП) в количестве 1%—за 15— 25 мин.

369

12 10

Р ис. 141. Схема установки для покрытия таблеток в кипящем слое. Объяснение в тексте.

рая 2 и

П роцесс наложения пленочного покрытия осуществляется двояко: опрыскиванием в дражировочном котле и опрыскиванием в токе воз­духа (в кипящем слое).

Опрыскивание в дражировочном котле. Сущность способа заключа­ется в том, что около отверстия кот­ла устанавливается опрыскиватель, с помощью которого вещества, вхо­дящие в состав покрытия в виде раствора в легко летучем органиче­ском растворителе, распиливаются на вращающуюся массу таблеток. Рецептура этих растворов разнооб­разна, например: 3% раствор ЭЦ и 1 % раствор твип;:-80 в 95% спирте или в смеси спирта с толуолом (2 + 8); 3% раствор ЭЦ и V/₂ ПЭО в смеси толуола со спиртом (6 + 4).

чташшка для покрытия пструкцпи СКПБ для ма-х про.чподств. Общий вид.

таолеток

ЛОТО1П[,'1>]

Наложение покрытий в кипящем слое. Аппараты для сушки порош­ков (СП-30) и получения граиуля-тов (СГ-30) оказались пригодными и для наложения пленочных покры­тий на таблетки. Принципиальная схема установки для покрытия таб­леток оболочкой в кипящем слое с одновременной сушкой показана на. рис. 141.

Таблетки прошедшие

обеспыливание, помещают в емкость /, кото-фиксирована в установке с помощью пневматического устройства обечайки ,7 с резиновой прокладкой. После этого включают венти-

370

лятор 5. В создаваемом потоке воздуха таблетки приводятся в движу­щееся (вращающееся) состояние. Опрыскивающий состав находится в сосуде 4. Тонкое распыление производится распылителем 8 с датчиком давления 9. Если раствор покрывающих веществ спиртовой пли па другом легко летучем органическом растворителе, последний удаляет­ся самопроизвольно с током воздуха. Если покрывающий раствор вод­ный, то оболочки сушат в токе кипящего воздуха (40—60°С) в течение необходимого времени. Воздух для этой цели поступает через ввод 12 и фильтр 6; в калорифере 7 воздух нагревается до необходимой темпе­ратуры сушки и снизу через перфорированное дно 13 поступает в ка­меру /, где приводит таблетки в «кипящее» состояние. Многослойный фильтр 11 и устройство 10 служат для защиты атмосферы от выброса продуктов производства. На рис. 142 показан внешний вид установки для покрытия оболочками в кипящем слое конструкции СПКБ-Мед-пром¹ (Ленинград). Установка малотоннажная, комбинированная. На ней можно также смешивать порошки, гранулировать, опудривать таб-летируемые смеси. Загрузка для гранулирования 10 кг (цикл 20— 60 мин), для нанесения покрытий 5 кг (цикл 60—180 мни). Габариты: длина 1192 мм, ширина 1146 мм, высота 2294 мм.

Прессованные покрытия

Этот способ наложения оболочек требует таблеточных машин спе­циальных конструкций. Принцип их работы показан на рис. 143.

В позиции 1 матрица наполняется гранулятом для нижней части оболочки. В позиции 2 туда помещается таблетка. В позиции 3 дви­жением верхнего пуансона таблетка вдавливается в гранулят (предва­рительное прессование). В позиции 4 вместо ушедшего вверх пуансо­на подходит загрузочная воронка с гранулятом для образования верх­него слоя оболочки. В позиции 5 происходит окончательное прессова­ние, после чего в позиции 6 нижний пуансон выбрасывает таблетку, за­ключенную в оболочку, на поверхность столешницы.

Для нанесения прессованного покрытия предложено несколько кон­струкций машин. Все они состоят из двух таблеточных машин ротаци­онного типа. В одной из них производятся сами таблетки, в другой— наложение оболочки. Одна из таких машин, вернее агрегат, «Drycola» («Драйкота») производства английской фирмы «Манести» показана па рис. 144. На машине слева происходит таблетирование, для чего гра­нулят насыпают в бункер 1, откуда он передается в матрицы, находя­щиеся в роторе 2. Прессование происходит посредством пуансонов 3 и роликов 4. Массу таблетки регулируют винтом 5. В машине справа происходит наложение оболочки. С этой целью массу для оболочки насыпают в бункер 6, откуда она поступает в матрицы (нижняя засып­ка). В это время с левой машины при помощи передатчика 7 и 8 полу­ченная таблетка опускается в матрицу. Затем следуют верхняя засып­ка и прессование. Готовые таблетки ссыпаются в емкость 9.

Ждановским .(анодом технологического оборудования разработана отечественная конструкция д-ля изготовления таблеток с твердым покрытием — РТМ-24Д. Подобно машине «Драйкота», она состоит из двух прессов, каждый из них однопоточный с 24 комплектами пресс-инструмента. Производительность машины от 15 000 до 60 000 таб­леток в чае, при диаметре таблеток от 8 до 1(> мм.

¹ Специальное проектпо-конструкторское бюро Министерства медицинской про­мышленности СССР реорганизовано в научно-производственное объединение — НПО «Прогресс». Филиал его находится в г. Жданове на Жданопском заводе технологиче­ского оборудования.

371

Рис. 143. Схема наложения оболочек прессованием. Объ­яснение в тексте.

Рис. 144. Схема таблеточной машины «Драикота». Объ­яснение в тексте.

НЕКОТОРЫЕ ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТАБЛЕТОК КАК ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Разработка методов наложения оболочек на таблетки путем прессо­вания значительно расширила проблему таблетирования и открыла пу­ти для совершенствования таблеток как лекарственной формы.

Многослойные таблетки

Многослойные таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных ве­ществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных ве­ществ в определенные промежутки времени.

372

шШлЬ

i L 6

₁

m

I 2 J * 5 5 7

Рис. 145. Схема изготовления многослойных таблеток. Объяснение в тексте.

Различают двухслойные и трехслойные таблетки. Популярность мно­гослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудова­ния и накопления опыта в их изготовлении и применении. Для их из­готовления применяют циклические таблеточные машины с многократ­ным насыпанием. В этих машинах можно проводить троекратное на-сыпание, выполняемое с различными гранулятами.

Работа такой таблеточной машины показана на рис. 145. В положе­нии 1 в матрицу всыпается гранулят. В положении 2 формируется слой таблетки первого лекарственного вещества. В положении 3 нижний пу­ансон опускается вниз вместе с таблеткой, оставляя место для повтор­ного насыпания гранулята второго медикамента. В положении 4 насту­пает прессование этого гранулята с одновременным припрессовыванием его к первому слою. Благодаря шероховатой поверхности оба слоя по­лучаются сплошными. Этот процесс повторяют в третий раз в положе­нии 5 и 6 с гранулятом третьего лекарственного вещества. В положе­нии 7 нижний пуансон выталкивает из матрицы готовую таблетку, со­ставленную в этом случае из трех слоев. Обычно каждый гранулят име­ет другую окраску в целях лучшего визуального контроля.

Сухое дражирование позволило также разделять несовместимые ве­щества, поместив одно лекарственное вещество в середину, а другое — в оболочку (например, витамины Bi и B_i2 от витамина С). Устойчи­вость к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грану-ляту, образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы.

С помощью слойных таблеток можно добиться пролонгирования дей­ствия лекарственного вещества. Очевидно, что вначале окажет дейст­вие та доза вещества, которая помещена в оболочке, а затем (предпо­ложим, через 4 ч) начнет проявлять действие доза того же лекарст­венного вещества, помещенная в середине таблетки. Если в слоях таб­летки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится диффренцированно, последовательно, в порядке раство­рения слоев.

Таблетки с нерастворимым скелетом

Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом, из которо­го лекарственное вещество постепенно освобождается вымыванием. Та­кую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены раствори­мой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем — сахаром, лактозой, полиэтиленгликолем и т. д.). Таб­летки не распадаются в пищеварительном тракте и сохраняют геомет­рическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неоргани­ческие (сульфат бария, гипс, дву- и тризамещеиный фосфат кальция, двуокись титана) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, трудно-

плавкие воски, мыла алюминиевые и щелочно-земельных металлов и некоторые другие) вещества. Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ, образующих ске­лет. Они могут быть также многослойными, например трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диф­фундируют только вспомогательные вещества (например, лактоза, нат­рия хлорид). По истечении определенного времени начинается диффу­зия лекарственного вещества из среднего слоя через капилляры, обра­зовавшиеся в наружных слоях.

Таблетки с ионитами

Продление действия лекарства возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Ве­щества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимы­ми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном трак­те основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измель­чения ионита (чаще используют зерна размером 300—400 мкм), а так­же от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например производные барбитуровой кислоты, связываются с аннонитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрин, атропин, резерпин п др.) используются катиониты (вещества со щелоч­ной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.

Тритурационные таблетки

Тритурационные таблетки в отличие от обычных получаются не прес­ сованием, \ формованием тестообразной массы в цилиндрики массой

меньше\0,0фг. После высыхания цилиндрики отличаются от спрессо­ванных таблеток меньшей твердостью и прочностью.

Для приготовления тритурационных таблеток лекарственное вещест­во смешивают с молочным сахаром. С помощью воды или другой свя­зывающей жидкости смесь превращают в кашицеобразную массу, ко­торую затем втирают в систему многочисленных цилиндрических от­верстий, сделанных в пластмассовой пластине. Далее с помощью сис­темы пуансонов цилиндрики выталкивают из отверстий и на подносе передают в сушку.

■ Этим способом получают таблетки нитроглицерина (Tabulettae Nit-roglyccrini), которые нельзя изготовлять прессованием, поскольку при использовании давления может произойти взрыв этого вещества. Их производство по действующему регламенту осуществляется следующим образом.

Пропись: Нитроглицерин 0,0005 г

Сахар 0,00918 г (31,40%)

Глюкоза 0,00963 г (35,69%)

Крахмал 0.0088!» г (32,91 %)

Спирт 40% достаточное количество

Сахар, глюкозу, крахмал тщательно смешивают, смесь смачивают 40% спиртом (5% массы смеси) и к ней приливают точно отвешенное количество нитроглицерина. После смешивания емстапообразную мас-cv разливают в кристаллизатор слоем не толще¹ 2 см. Сушку произво­дят при температуре не выше 4 "С, пока масса не станет хрупкой (око­ло 2 ч). После этого массу переводят в ступку, смачивают 40% спиртом

374

(5% всей массы), перемешивают и из влажной массы формируют с по­мощью машинки таблетки. Влажные таблетки подсушивают при 40— 45 °С. Диаметр таблеток 4 мм, высота 2 мм, масса 0,027—0,028 г. Ра­ботать необходимо в респираторе, соблюдая крайнюю осторожность, так как нитроглицерин способен всасываться даже через неповрежден­ную кожу. Упаковывают таблетки в стеклянные трубочки по 40 шт.

Таблетки нитроглицерина применяют сублппгвалыю. Тритурацпоппый способ при­готовления и состав таблетки обеспечивают образопапне пористого тела, которое бы­стро и легко рассасывается в подъязычном пространстве.

По этой же причине, а также в связи с полным отсутствием скользя­щих и других нерастворимых вспомогательных веществ форма триту-рационных таблеток перспективна для некоторых прописей глазных ка­пель и инъекционных растворов. Это очень удобная дозированная фор­ма, позволяющая отмеривать необходимое количество лекарственного вещества путем простого отсчета цилиндриков (таблетки-навески) и растворения их в асептических условиях в стерильной воде.

СТАНДАРТИЗАЦИЯ (БРАКЕРАЖ) ТАБЛЕТОК

Оценка внешнего вида таблеток

Таблетки должны иметь гладкую однородную поверхность без по­вреждений (пятна машинного масла, сбитые края, щербатость и т. п.). Оценку проводят на основании осмотра невооруженным глазом 20 таб­леток (ГФХ), отобранных в соответствии с фармакопейной статьей «Взятие средней пробы».

Определение точности дозирования

■ Колебания массы отдельных таблеток (за исключением покрытых оболочками) допускаются в следующих пределах: ±10% средней мас­сы для таблеток массой менее 0,13 г; ±7,5%—массой 0,13—0,30 г; ±5% —массой более 0,30 г. Среднюю массу таблетки определяют взве­шиванием 20 таблеток. Отклонения в массе отдельных таблеток опре­деляют взвешиванием 20 таблеток порознь с точностью до 0,01 г. При этом 2 таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышаю­щие указанный процент, но не более чем в 2 раза.

Для определения содержания лекарственных веществ в таблетках следует брать навеску порошка растертых таблеток (не менее 10 шт.).

Определение распадаемости таблеток

Определение распадаемости проводят одним из приведенных ниже методов, принятых ГФХ.

Определение в колбе. Таблетку помещают в коническую колбу ем­костью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, имеющей температуру 37±2°С. Колбу медленно покачивают (1-2 раза в секунду). Оценку распадае­мости производят на основании не менее 6 определений. Таблетки счи­тают распавшимися, если все взятые для испытания таблетки раство­рились или превратились в рыхлую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Прибор ХНИХФИ «качающаяся корзинка» (рис. 146) состоит из сборной корзинки (2). сосуда емкостью 1 л для жидкости, в которой проводят испытание распг.даемостн таблеток, термостатического устрой­ства, позволяющего поддерживать температуру жидкости в пределах 37±2 ^СС, электромотора, (1), сообщающего корзинке возвратпо-поступа-

375

Рис. 146. Прибор ХНИХФЙ для опреде­ления распадаемости таблеток. Объясне­ние в тексте.

тельное движение в вертикальной плоскости при частоте циклов 28—32 в минуту на расстояние не менее 5 и не более 6 см.

Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок с открытыми концами длиной 7,75±0,25 см и внутренним диаметром 21,5 мм при толщине стенок 2 мм. Труб­ки поддерживаются в вертикаль­ном положении двумя пластмас­совыми дисками (диаметр 9 см, толщина 6 мм) с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии от центра диска и друг от друга. С помо­щью винтов к нижней поверхности нижнего диска прикреплена прово­лочная сетка из нержавеющей стали с отверстиями размером 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.

Прибор снабжен (> направляющими пластмассовыми дисками (а), ко­торые вставляются в стеклянные трубки сборной корзинки. Общая мас­са диска 1,9—2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в отдельных статьях.

В каждую трубку корзинки помещают одну таблетку (б), корзинку опускают в стакан, содержащий воду, кислый раствор пепсина или ще­лочной раствор панкреатина, как указано в отдельных статьях. Корзин­ку приводят в движение. По истечении определенного времени все таб­летки должны распасться. Наблюдающийся в некоторых случаях не-растворпвшипся остаток должен быть настолько мягким, что разру­шается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Для приготовления стандартного кислого раствора пепсина 6 мл кон­центрированной хлористоводородной кислоты смешивают в стакане примерно с 500 мл воды, в смеси растворяют 3 г пепсина фармакопей­ной активности, полученный раствор количественно переводят в мер­ную колбу емкостью 1 л и доводят до метки.

Для приготовления стандартного щелочного раствора панкреатина 15 г натрия гидрокарбоната растворяют в стакане в 250—300 мл воды, добавляют 3 г панкреатина фармакопейной активности. Полученный раствор количественно переводят в мерную колбу емкостью 1 л и дово­дят водой до метки.

Нормы распадаемости (растворимости) таблеток:

1. обычные таблетки — вода, 15 мин;

1. таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке — вода, 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимымп оболочками, не должны распадаться в течение 2 ч в кислом растворе пепсина (пепсина 3 г, кислоты хлористоводородной концентрированной 6 мл, воды до 1 л), а после промывки водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе панкреатина (панкреатина 3 г, натрия гидрокарбоната 15 г, воды до 1 л);

2. сублингвальные таблетки — вода', 30 мин;

3. таблетки для приготовления растворов — вода, 5 мин;

376

5. таблетки пролонгированного действия—по методикам, приведен­ ным в отдельных фармакопейных статьях;

6. таблетки вагинальные — молочнокислая среда (см. отдельные фармакопейные статьи), не более 10 мин.

Распадаемость всех видов таблеток проверяют ежегодно.

Определение скорости высвобождения (растворения) вещества из таблетки

Исследования отечественных и зарубежных ученых последних лет показывают, что тест распадаемости не всегда полностью характеризу­ет биологическую доступность вещества. Все чаще высказывается пред­ложение прибегать с этой целью к тесту растворимости как первому этапу определения биологической доступности.

Для определения скорости высвобождения (растворения) вещества из таблетки обычно пользуются методикой и прибором, принятыми в Фар­макопее США XVIII издания (см. рис. 115). Растворяющей средой мо­жет быть 0,1 и. раствор хлористоводородной кислоты (или другие жидкости), которую термостатируют при 37+0,5°С на водяной бане. Температуру нагрева регулируют контактным термометром. После ус­тановления постоянной температуры растворяющей среды в корзинку помещают одну таблетку. Затем корзинку погружают в среду, вклю­чают моторчик и секундомер. Скорость вращения корзинки 80 об/мин. Пробы отбирают в количестве 1 мл (или другой малый объем) через каждые 5 мин, пополняя после каждого забора объем растворяющей жидкости 1 мл этой же жидкости. Пробы анализируют, результат вы­ражают в процентах. Суммирование результатов отдельных заборов дает представление о степени растворимости вещества, находившегося в таблетке и освободившегося за 30 мин.

Определение скорости растворения ведут на 6 образцах одной серии таблеток. Каждый раз в анализ берут только одну таблетку. В случае значительных разбросов значений анализ повторяют. В связи с необхо­димостью анализа 6 таблеток следует использовать описанную выше «качающуюся корзинку», применяемую для определения распадаемо­сти таблеток. Результаты в этом случае получаются одновременно для всех 6 таблеток.

Определение скорости высвобождения действующих веществ из таб­летки путем их растворения дает весьма ценную информацию об их переходе в доступное в физиологическом отношении состояние — в рас­твор, из которого они будут абсорбироваться.

Определение прочности таблеток

Предложен ряд способов объективной количественной оценки проч­ности таблеток, основанных на принципах разрушающегося давления и истирания.

Испытание прочности на давление

В приборах для испытания прочности таблеток давлением применяв ют следующие усилия: раскалывание, раздавливание и разлом.

Прибор ХНИХФИ. Прибор состоит из цилиндрического корпуса, в ко­тором расположены плунжер, винтовая пружина, нажимной винт и гай­ка. К гайке прикреплена линейка со -шкалой, градуированной в кило­граммах. На линейке помещается ползунок, который служит для фик­сации показаний. На ползунок воздействует стрелка, связанная с плун­жером. В стенке корпуса сделай прорез, в который входят гайки и плун-

25—163 i 377

Рис. 147. Прибор ПИТ-20 для определения прочности таблеток.

/ — корпус; 2 — винт; 3—электродвигатель; 4—шток; 5 — линейка; 6 — стол; 7 — контргайка; 8 — панель.

жера, препятствующие их проворачиванию. Испытуемая таблетка сжи­мается между плунжерами и неподвижным упором на корпусе (нулевая точка). Винт вращается при помощи маховичка. Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Из средней для 5 таблеток величины раздавлива­ющей нагрузки в килограммах, деленной на произведение диаметра на высоту таблетки в миллиметрах, рассчитывают показатель прочности. Он должен быть не менее 0,06—0,1.

На Ждановском заводе технологического оборудования медицинской промышленности для определения прочности таблеток сконструирован прибор ПИТ-20 (рис. 147). Разрушение таблеток происходит при их ус­тановке «на ребро» на столе прибора. В измерительной части прибора используется не калиброванная пружина, а груз, установленный на рычаге. При погружении таблетки груз отклоняется от вертикального положения. Прибор регистрирует разрушающее усилие до 200 Н. Мак­симальный диаметр таблетки 20 мм.

Прибор «Эрвека». Из приборов зарубежного производства известен прибор фирмы «Эрвека» (ФРГ) (рис. 148). Он работает полуавтомати­чески. Имеет регулируемую по высоте матрицу, с помощью которой таблетку подводят к конусовидному пцршню. Давление, которое фик­сируется по шкале с делениями от 0 до 15 кг, оказывается до тех пор, пока поршень не разрушит таблетку. Прочность (п) вычисляют путем деления раздавливающей нагрузки Р на произведение диаметра (d) и высота таблетки (h) в миллиметрах. Эта величина должна быть не ниже 0,06, т. е.

Определение прочности по истираемости ,

В основе работы приборов для определения прочности таблеток по истираемости лежат принцип вращения таблеток в приборе и учет

378

порошка, образовавшегося в результате их истирания. Предложены два типа истирателсй —барабанные и трубчатые.

Барабанные истиратели (фриобриляторы). Один из них (рис. 149) представляет собой барабан диаметром 30 см из прозрачного вещества (плексиглас), вращающийся на оси. В барабан помещают 20 табле­ток исследуемой серии и вращают его со скоростью 25 об/мин. Внутри барабана прочно укреплен дугообразный изогнутый диск, который во время вращения барабана загребает таблетки так, что они трутся толь­ко о наружные стены аппарата, причем при каждом обороте падают на дно барабанов с высоты несколько сантиметров. Через 4 мин таб­летки вынимают, обметают мягкой кисточкой от пыли и крошек. Таб­летки хорошего качества за 4 мин истираются не больше чем на 1,5% массы.

Истиратели фирмы «Эрвека» представляют собой барабан с 12 ло­пастями. Прибор делает 20 оборотов в минуту. Он снабжен часами, которые по истечении заданного времени испытания автоматически вы­ключают прибор.

Барабанный истиратель, предложенный М. С. Махкамовым, имеет 4 лопасти треугольной формы. Продолжительность истирания 5 мин. Результаты аналогичны таковым, получаемым на аппарате «Эрвека».

Трубчатые истиратели. Известная конструкция Ленинградского хи­мико-фармацевтического института представляет собой систему из трех трубок из оргстекла / длиной 170 мм и различного диаметра (17, 22, 30мм) с сетками 2 для отсева порошка (рис. 150). Под сетками нахо­дятся сборники 3. Радиус вращения палки кривошипа 80 мм. Число ка­чаний регистрируется счетчиком. Оптимальная степень заполнения тру­бок—20 таблеток. Рекомендуется производить определение в течение 3 мин при частоте качания 300 об/мин. Допустимая истираемость не

более 10%.

В приборе конструкции М. С. Махкамова для определения распадае-мости таблеток использованы прозрачные плексигласовые стаканы с перфорированным дном и завинчивающейся крышкой. Высота стакана 70 мм, диаметр 54 мм. Диаметр отверстий: в стакане № 1—3 мм, № 2— 2 мм, № 3— 1,5 мм. Крышка имеет 4 отверстия для воздуха и крючок для присоединения к аппарату. Для одновременного определения рас-

Рис. 148. Прибор «Эрвека» для опреде­ления прочности таблеток. Внешний вид.

Рис. 149. Фрпобрилятор. Объяснение в тек­сте.

25*

379

«л?

i 'tic. 150. Трубчатый истиратель ЛХФИ. Объяснение в тексте.

надаемости 4 таблеток ста­кан крестовиной из плекси­гласа разделен на 4 отделе­ния. Температура поддер­живается с помощью мик­ротермостата.

УПАКОВКА И ХРАНЕНИЕ ТАБЛЕТОК

Таблетки и драже расфа­совывают в конвалюты, трубки (пробирки), неболь­шие флаконы и запрессовы­вают в пленки. Трубки (про­бирки) могут быть стеклян­ные и пластмассовые. Проб­ки к ним теперь применяют­ся пластмассовые: обычные и с пружинкой из пластмас­сы, позволяющие обходить­ся без закладки ватного тампона. Для валидола ис­пользуются алюминиевые пеналы на 10 таблеток с навинчивающейся крышкой. Флаконы емкостью 50 и 100 таблеток могут быть стеклянные с навинчиваю­щейся пластмассовой крыш­кой (требующие закладки ватного тампона) и пластмассовые с пру­жинным упором из пластмассы.

Пленочная упаковка может быть разного тина и из разных пленок. В самом простом случае таблетки запрессовываются между двумя ли­стами целлофана или фольги. В настоящее время стали чаще приме­няться ячейковые контурные упаковки, в которых один слой из поли­хлорвиниловой пленки, а другой — из фольги.

Отсчет таблеток во флаконы и трубки. Отсчет таблеток механизиро­ван. В случае заполнения банок, флаконов и трубок применяются ма­шины с одноручейковым спуском. Таблетки из бункера попадают на диск с определенным числом углубления и заполняют их. Эти углуб­ления расположены на одной стороне диска и при повороте его ссыпа­ются по лотку в склянку. Диск получает вращение от электромотора, который связан с диском системой ременных передач и для придания ему определенной скорости вращения. Машина пускается в работу пу­тем нажатия недали, которая с помощью троса оттягивает предохрани­тель.

Упаковка таблеток в конвалюты

Для упаковки таблеток в конвалюты применяется счетная машина «Ротакс» (рис. 1~)1), в которой предусмотрен двухручейковый спуск таблеток. На столе 1 укрепляется стойка 5, в центре которой находит-

380

Рис 151. Полуавтоматическая счетная машина для таблеток «Ротакс». Объяснение В тексте.

ся бункер 6; дном его служит поршень 7. Опуская его в бункер, насы­пают таблетки из загрузочной воронки. Таблетки из бункера поступают на вращающийся диск //. Вследствие конусности диска таблетки ска­тываются по нему вниз, располагаясь концентрическими рядами вдоль ограждающего борта 12. Проходя мимо линеек 13, крайние ряды таб­леток вталкиваются в каналы линеек (рис. 151, Л, а) и скатываются по ним вниз до отсекатсля 16, заполняя весь канал. Па некотором рассто­янии от отсскателя установлен ограничитель 17. Расстояние между от-сскателем и ограничителем соответствует определенному количеству таблеток. При нажимании на педаль (под столом) она тянет вниз трос 19а, который через передаточную систему (стойка 14, ролик 15, рычаг 18) одновременно опускает ограничитель и поднимает отсека-тель; при этом отсчитанное число таблеток высыпается в конвалюту пли пробирку (рис. 151, А, б). После этого надавливание на педаль прекращают. Под действием пружины 20 отсекатель и ограничитель становятся в исходное положение. После того как канал линейки опять заполнится таблетками, вновь нажимают на педаль и тросовый отсека­тель отсчитывает и сбрасывает с линейки очередную порцию таблеток. Очень важно, чтобы ширина н высота канала в линейке были хорошо отрегулированы. Ширина изменяется с помощью линеек 23 и винтов 24, а высота — центральной направляющей 21 и винта 22 (рис. 151, А, в).

Поршень 7 приподнимают по мере убывания таблеток па диске //. Для этого притягивают к себе рукоятку 9. «Собачка» барабана 10 от­ходит, шкив 4 приводится в движение электродвигателем 2. При помо­щи приводного ремня 3, барабана 8 и троса 19 поршень приподнимает­ся и выталкивает таблетки из бункера на диск. Как только рукоятку 9 отпустят, подача таблеток прекращается.

Отсчитанные таблетки упаковывают в конвалюты (микропачки) с по­мощью автомата УТ-9-10 отечественной конструкции (НПО «Про­гресс»). Таблетки по 5 шт. в 2 ряда вначале принимаются па бумаж­ный крестообразный вкладыш. С помощью роликового механизма за­крывания поднимаются боковые лепестки вкладыша, после чего закры­тый вкладыш с 10 таблетками, находящимися в нем, вводится в пенал— обечайку. Полученная упаковка далее проходит через роликовый ме­ханизм маркировки, после чего конвалюта пропускается через механизм обклеивания их пленкой целлофана.

Электронно-счетно-фасовочная машина (ЭСМ)

ЭСМ (конструкция НПО «Прогресс»), находящаяся на оснащении многих таблеточных цехов, обеспечивает автоматический отсчет таб­леток, драже и капсул в стеклотрубки и флаконы. Автомат высокопро­изводителен (до 180 000 таблеток в час).

Таблетки из загрузочного бункера поступают на лоток, соединенный с электровибратором. Получив поступательное движение, таблетки в конце лотка через зазор с регулируемым просветом по толщине таблет­ки поступают на нижележащее сито, на котором отсеиваются от пыли и мелких частиц. Далее обеспыленные таблетки с помощью разделите­ля разбиваются на два ручейка (потока) и в таком положении посту­пают в поворотный стол из полированного стекла. Здесь они с помощью системы направляющих укладываются в две ровные линии и направ­ляются к узлу счетного устройства.

Счетное устройство состоит из оптической системы, источника света, фотоэлементов и электрического счетчика. Луч света, прошедший че­рез оптическую систему, фокусируется па фотоэлементе. Таблетка, па­дающая с поворотного стола, пересекает световой луч и тем самым

382

прерывает электрическую цепь. Электрический счетчик но прерванным сигналам производит отсчет таблеток на заданное количество штук. Одновременно заполняются две упаковки. После того как количество таблеток достигнет заданного количества, электрический счетчик авто­матически перебрасывает заслонки на очередную пару пустых флако­нов или трубок. Наполнение трубок имеет особенность: трубкам с по­мощью роликов придается вращение, благодаря которому достигается укладка таблеток плашмя.

Упаковка в двухслойную целлофановую пленку

Очень удобной и гигиеничной упаковкой для таблеток оказалось за-прессовывание их между двумя листами целлофана. Такую упаковку осуществляют на специальных автоматах (АУТ). Устройство этого ав­томата показано на рис. 152.

Автомат собран на литой чугунной станине 1 коробчатой формы. Вну­три станины смонтирован привод автомата. С помощью привода от электродвигателя через распределительный вал осуществляется дви­жение исполнительных механизмов автомата: сваривающих барабанов 2, ножниц 3, дистанционного устройства 4₄ бабинодержателей 5, на­правляющих целлофановую ленту роликов 6 и т. д. Автомат имеет виб­рационный электромагнитный питатель, который предназначен для по­дачи таблеток к дистанционному устройству 4. Вибрационный пита­тель состоит из загрузочного бункера 7 и цилиндрической камеры 8. Подача таблеток из вибрационного питателя к дистанционному устрой, ству 4 осуществляется по наклонным направляющим 9. Управление ап­парата производится с помощью пульта управления 13.

■ Автоматический упаковщик таблеток работает следующим образом: целлофановые ленты 10 через систему направляющих роликов поступа­ ют с бабинодержателей на сваривающие барабаны. Таблетки по спи­ ральному лотку вибропитателя подаются к наклонным направляющим. Затем по направляющим, которые регулируются в зависимости от раз­ мера таблеток, последние попадают на дистанционное устройство, с помощью которого укладываются па целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом. Сверху накладываются целлофановая лента со второго бабинодержателя. Проходя между барабанами, целлофано­ вые ленты непрерывно свариваются, так как внутри валов барабанов вмонтированы нагревательные элементы для осуществления термичес­ кого сваривания. Заполненные и сваренные пакеты лентой направля­ ются к ножницам, которые отрезают пакеты с соответствующим чис­ лом пар таблеток. Конструкция ножниц представляет собой два дви­ жущихся в горизонтальной плоскости ножа. Переключение механизма резки на отрезывание пакетов с определенным шагом пар таблеток осуществляется при помощи кулачковой муфты 12, включающей одну из ценных передач привода. Отрезанные пакеты по отводящему лотку // падают в установленный рядом с автоматом короб. Производитель­ ность автомата 400—800 упаковок в минуту.

Контурная ячеистая (блистерная) упаковка

■ Этот вид упаковки таблеток осуществляется с помощью двух пле­ нок— термоформуемой пленки и фольги — на автоматах отечественной и зарубежной конструкции.

¹ За рубежом этот вид упаковки получил название от английского слова blister, что в переводе означает «пузырь».

383

13

Рис. 152. Схема автомата АУТ. Объяснение и тексте

Из зарубежных конструкций применяются упаковочные автоматы фирм «Hassia» и «Hofliger—Harg» (ФРГ). Отечественный автомат раз­работан НПО «Прогресс». Все эти автоматы, имея конструктивные особенности, работают по одному принципу.

Наиболее распространенным материалом, применяемым для получе­ния блистерной упаковки, является жесткий (непластифицированный или слабопластифицированный поливинлхлорид — ПВХ). В фармацев­тической промышленности для упаковки различных лекарственных форм применяется ПВХ толщиной 0,2—0,35 мм и более. Толщина плен­ки зависит от степени вытяжки требований, механической защиты пред­мета упаковки и необходимых барьерных свойств упаковки. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материа­лами (фольга, бумага, картон, покрытие термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковок не­гигроскопических таблеток, драже и капсул. Покрытая лаком алюми­ниевая фольга в 5 раз тоньше полихлорвиниловой пленки (0,40 мм).

Производительность отечественного упаковочного автомата 4800— 9600 упаковок (диаметр таблеток 6, 10 и 13 мм).

Хранение таблеток

Таблетки хранятся в упаковке в сухом и, если необходимо, защищен­ном от света месте.