Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при заболеваниях щитовидной железы
Заболевания щитовидной железы относятся к числу наиболее распространенных нарушений эндокринной системы, у женщин встречаются в 10 раз чаще, чем у мужчин. В настоящее время различными заболеваниями щитовидной железы страдает 10-12% населения планеты. По некоторым данным распространенность заболеваний щитовидной железы еще выше, чем известно на сегодняшний день. Это связано с частым бессимптомным или субклиническим течением многих ее болезней. Так, препараты тиреоидных гормонов входят в число тринадцати наиболее часто выписываемых препаратов в США. В Великобритании эти гормоны получают более 1% населения страны.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В настоящее время повсеместно применяются тиреоидные гормоны, полученные синтетическим путем.
Классификация
• Препараты левотироксина.
• Препараты лиотиронина.
• Комбинированные.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Под действием тиреоидных гормонов увеличивается потребление кислорода практически во всех тканях организма, повышается основ-
ной обмен и усиливается теплопродукция. Тиреоидные гормоны оказывают положительное инотропное и хронотропное действие на миокард, повышают экспрессию рецепторов к катехоламинам и увеличивают потребность миокарда в кислороде. Под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется эритропоэз, ускоряется метаболизм кортизола, активизируется деятельность дыхательного центра.
Гормоны щитовидной железы имеют исключительно большое значение для закладки и формирования ЦНС, как в период внутриутробного развития, так и в постнатальный период.
Фармакокинетика
Тиреоидные гормоны хорошо всасываются в ЖКТ. Абсорбция снижается при смешивании с пищей, поэтому всю дозу препарата рекомендуется принимать утром натощак, не менее чем за 30 мин до первого приема пищи.
В тканях происходит периферическая конверсия Т4 в Т3 путем отщепления атома йода от наружного тирозильного кольца Т4, поэтому при назначении монотерапии левотироксином натрия в адекватной дозе полностью обеспечивается потребность организма в тиреоидных гормонах. При назначении левотироксина натрия концентрация Т3 в плазме крови увеличивается постепенно, в течение нескольких недель. Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов представлены в табл. 4. Экскреция тиреоидных гормонов осуществляется в основном почками.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов
Показания к применению
• Заместительная терапия гипотиреоза.
• Супрессивная терапия.
Принципы выбора в различных клинических ситуациях
При манифестном гипотиреозе у взрослых расчетная доза левотироксина натрия составляет 1,6-1,8 мкг/кг. При субклиническом гипотиреозе доза левотироксина натрия составляет примерно 1 мкг на килограмм массы тела. Уровень ТТГ на фоне лечения должен находиться в пределах нормальных значений (0,5-3,5 мЕД/л).
Супрессивная терапия, т.е. супрафизиологическая доза левотироксина натрия (2,2-2,8 мкг/кг), подавляющая уровень ТТГ минимум до 0,5-0,1 мЕД/л, назначается пациентам, оперированным по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы.
Противопоказания
• Некомпенсированный тиреотоксикоз.
• Нелеченая надпочечниковая недостаточность.
• Острый инфаркт миокарда.
Относительные противопоказания
• Нарушения ритма сердца.
• Нестабильная стенокардия.
• Миокардиты.
Нежелательные лекарственные реакции и методы контроля безопасности
При передозировке или слишком быстром увеличении дозы наблюдаются симптомы тиреотоксикоза. У больных ИБС назначение тиреоидных гормонов, особенно лиотиронина, может вызвать снижение толерантности к физической нагрузке и учащение приступов стенокардии. Длительная супрессивная терапия тиреоидными гормонами может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в менопаузе.
При первичном гипотиреозе и эндемическом зобе лечение проводят под контролем концентрации ТТГ, а при вторичном гипотиреозе - под контролем уровня свободного Т4.
Применение в особых случаях
Тиреоидные гормоны по риску применения во время беременности относятся к классу А, поэтому их использование у беременных
при наличии показаний абсолютно безопасно. Минимальные количества тиреоидных гормонов экскретируются с грудным молоком, что не является препятствием для применения их у кормящих женщин.
Потребность в левотироксине натрия у детей значительно выше, чем у взрослых. Начальная доза левотироксина натрия при врожденном гипотиреозе составляет 10-15 мкг/кг в сутки.
ТИРЕОСТАТИКИ
Механизм действия и фармакологические эффекты
Тиреостатики - это группа лекарственных средств, которые применяются для угнетения синтеза тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) при синдроме эндогенного тиреотоксикоза. Препараты группы тионамидов обладают общей способностью блокировать тиреоидную пероксидазу - ключевой фермент синтеза тиреоидных гормонов. Пропилтиоурацил также тормозит периферическую конверсию Т4 в биологически более активный Т3 за счет ингибирования селенодейодиназы 1-го типа в периферических тканях.
Фармакокинетика
Тионамиды хорошо и быстро всасываются из ЖКТ. Терапевтическая концентрация пропилтиоурацила в крови достигается уже через 20-30 мин после приема внутрь. Тиреостатики (табл. 5) в основном метаболизируются в печени, где подвергаются глюкуронизации.
Таблица 5. Фармакокинетические параметры тиреостатиков
Показания к применению
Тиреотоксикоз, обусловленный гиперпродукцией гормонов щитовидной железы.
Принципы выбора в различных клинических ситуациях
В настоящее время при болезни Грейвса рекомендуется использовать более низкие дозы (15-20 мг тиамазола) во избежание побочных эффектов. Эффективность применения режима малых доз подтверждена результатамиEuropean Multicenter Study (Европейского многоцентрового исследования).
В качестве поддерживающего лечения используются два режима воздействия: низкие дозы тиреостатиков (схема «блокируй») либо более высокие дозы в сочетании с приемом левотироксина натрия (схема «блокируй и замещай»).
У больных с многоузловым токсическим зобом тиреостатики показаны только в качестве подготовки к операции или радиойодтерапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к тионамидам.
Нежелательные лекарственные реакции и методы контроля безопасности
Наиболее грозное осложнение применения тионамидов - агранулоцитоз. Рекомендуется в первые 3 мес лечения исследовать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу периферической крови каждые 7-10 дней, а в дальнейшем каждые 3-4 нед. При снижении уровня лейкоцитов менее 3х109/л лечение тиреостатиками прерывается.
Применение тионамидов сопряжено с возможностью развития тромбоцитопении и повышения риска спонтанных кровотечений, поэтому необходимо контролировать протромбиновое время, особенно перед хирургическими манипуляциями.
Возникающие в процессе лечения кожные высыпания различного генеза не следует автоматически считать аллергической реакцией на тиреостатические препараты. Ее можно подтвердить лишь с помощью кожной пробы.
Взаимодействие тионамидов
Тионамиды могут усиливать действие антикоагулянтов. Они повышают риск развития побочных эффектов β-адреноблокаторов, сердечных гликозидов, нарушают клиренс теофиллина. Следует избегать одновременного назначения препаратов, способных вызывать агранулоцитоз (НПВС, клозапин, сульфасалазин и др.).
Применение в особых случаях
Тионамиды по риску применения во время беременности относятся к классу D, поэтому у беременных и кормящих женщин они все же могут использоваться под строгим наблюдением врача в качестве альтернативы оперативному лечению. Предпочтение отдается пропилтиоурацилу. Беременность служит абсолютным противопоказанием для схемы «блокируй и замещай», так как тиреостатики (но не левотироксин натрия) легко проходят через плаценту и могут вызвать тяжелый гипотиреоз у плода.
РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ