3. Технология таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ

Фармацевтическая промышленность получает ле­карственные и вспомогательные вещества, как пра­вило, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТ, в из­мельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их от­вешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в рег­ламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемызх материалов и степенью измельчения.

Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов (натрия хлорид, сахар и др.) применяют молотковые мельницы, до мелкого и тонкого — дисмембраторы и шаровые мельницы. Сверхтонкое измельчение исходных мате­риалов, например, для повышения эффективности скользящих веществ или для достижения однород­ности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой, получают на газоструйной мельнице.

При измельчении твердых материалов на указан­ных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отде­ления более крупных частиц. Тщательный отбор фракций позволяет получить продукт определенного грану­лометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие ве­щества обычно просеивают на машинах с вибрацион­ным принципом действия. Широкое применение нашло вращательно-вибрационное сито ВС-2М, серийно из­готовляемое Мариупольским НПО «Минмедбиоспецтехоборудование» во взрывобезопасном исполнении.

3.2. Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в об­щей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, в связи с тем что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.

В производстве таблетированных лекарственных форм широко используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная.

3.3. Прессование. Таблеточные машины

Прессование (собственно таблетирование) можно определить как процесс образования таблеток из гра­нулированного или порошкообразного материала под действием давления.

В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прес­сах – роторных таблеточных машинах (РТМ). В ми­ровой практике созданы высокопроизводительные таб­леточные прессы, оснащенные приборами для авто­матического контроля массы таблеток, давления прес­сования. Имеются модели машин, выпускающие в час более полумиллиона таблеток. Химико-фармацевти­ческая промышленность СССР оснащена отечествен­ными высокопроизводительными РТМ, основными раз­работчиками и изготовителями которых являются ЛНПО «Прогресс» и МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование».

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все пе­речисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих испол­нительных механизмов.

В таблеточных машинах используется объемный метод дозирования. Загрузочное устройство РТМ состоит из загрузочной воронки – бункера и питате­ля-дозатора, укрепленных неподвижно на станине ма­шины. Бункер обеспечивает непрерывность потока таблетируемого материала. Для равномерной подачи плохо сыпучих материалов из бункера в питатель первые могут быть снабжены мешалками, шнеками, во­рошителями. Питатель-дозатор предназначен для фор­мирования, направления и дозированной подачи таб­леточной смеси в зону прессования.

Конструкция питателя должна обеспечивать рабо­ту РТМ с высокой производительностью, точность и стабильность массы таблеток, таблетирование мате­риалов с различными свойствами и характеристика­ми, заполнение матричных отверстий от минималь­ных до максимальных диаметров, соответствующих размерам таблеток согласно требованиям фармако­пеи.

В отечественных РТМ используются питатели-дозаторы: лопастные 2- и 3-камерные и рамочный. Наиболее широко применяются 2-камерные питатели. Высокопроизводительные автоматы, имеющие производительность 300 тыс. таблеток в час и более, оснаще­ны 3-камерными питателями-дозаторами, обладающи­ми наилучшими характеристиками по заполнению матриц РТМ. Стабильность массы таблеток при ра­боте 3-камерного питателя-дозатора объясняется его конструкцией, в которой по сравнению с 2-камерными имеется верхняя камера с лопастями загрузочного ворошителя (1), расположенная над двумя нижними камерами с заполняющим (2) и до­зирующим (3) ворошителями (рис. 1). Она служит для передачи таблеточной смеси из бункера в камеру запол­няющего ворошителя (2) и регулировки его поступ­ления в питатель в зависимости от изменения расхо­да материала.

Лопастные дозирующие устройства, к которым относятся 2- и 3-камерные питатели, несмотря на пре­имущества, имеют большую металлоемкость, оснаще­ны индивидуальным приводом, что ведет к повышен­ному расходу энергозатрат, недостаточно удобны в эксплуатации при смене лекарственных веществ.

Наиболее простым и надежным в эксплуатации является рамочный питатель, но его применение эф­фективно лишь при прессовании препаратов хорошей и средней сыпучести при скорости вращения ротора до 30 м/мин. В настоящее время создана конструк­ция рамочного питателя с вибрационной сеткой. Ве­личина сетки выбирается в зависимости от формы и размера гранул, сыпучести таблеточной смеси. Из­меняя амплитуду и частоту колебаний вибросетки, можно добиться высокой точности массы таблетки на всех режимах работы РТМ при сохранении всех положительных эксплуатационных характеристик ра­мочного питателя.

Прессование на таблеточных машинах осуществ­ляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Матрица представляет собой стальную деталь, как правило, цилиндрической формы со сквозным цилиндрическим отверстием диаметром от 3 до 25 мм. Матрицы вставляются в соответствующие отверстия ротора, вращающегося на вертикальном валу. Час­тота вращения ротора современных РТМ находится в пределах от 15 до 75 мин ^-1, число матриц дости­гает 41–75.

Рис. 1. Устройство трехкамерного питателя-дозатора.

1 - загрузочный ворошитель; 2 - заполняющий ворошитель;

3 - дозирующий ворошитель.

Рис. 2. РТМ-41.

Пуансоны (верхний и нижний) – это цилиндри­ческие стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления. Прессующие поверхности пуансонов могут быть плоскими или вогнутыми (разного радиуса или кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками) или с выгравированной надписью. Пуан­соны различаются по способу их соединения с толка­телем: они могут быть цельные или сборные. Пуансон цельный представляет собой одно целое с толкателем. Он более прост в изготов­лении, но более дорог в эксплуатации, так как пуансон изнашивается быстрее толкателя, а при его замене меняется и толкатель. Способы соединения пуансона с толкателем в сборном пресс-инструменте в маши­нах разных фирм различны. Общий вид РТМ-41 представлен на рис. 2, а процесс таблетирования можно рассмотреть на циклограмме – развертке машины (рис. 3).

Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопас­тями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регули­руемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дози­рующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозато­ра (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуан­соном вверх, поднимая порошок в матрице на высо­ту, соответствующую по объему заданной массе таб­летки. В это время лопасти (20) дозирующего воро­шителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Посколь­ку лопасти находятся на 1,0 – 1,5 мм выше дна кор­пуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя, отстоящая от зеркала стола на 0,1 мм. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.

Рис. 3. Принцип работы РТМ-41. Объяснение в тексте.

Во время дальнейшего переноса дозы нижний тол­катель попадает на горизонтальный копир (18), верх­ний – проходит под копиром-отбойником (23), опус­кающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессо­вание (подпрессовку), а ролики давления (11) – собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плос­кого торца на головке толкателя, смещения- на 3 – 4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, вве­дения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Вы­талкивание таблетки из плоскости матрицы на поверх­ность зеркала стола осуществляется механизмом вы­талкивания, состоящим из трех элементов. Ролик вы­талкивания (12) отрывает таблетку от стенки мат­рицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из мат­рицы на поверхность стола, затем ротором таблет­ка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

В двухпоточной машине модели РТМ за один обо­рот ротора дважды повторяется описанный выше тех­нологический цикл.

Наиболее широко в таблеточных цехах отечест­венных химико-фармацевтических заводов применяет­ся роторная таблеточная машина РТМ-41М2В. Ма­шина имеет 41 пару пресс-инструмента при макси­мальной глубине заполнения матрицы 18 мм. Диа­метр прессуемых таблеток 4 – 20 мм. Максимальное усилие прессования 100 кН. Производительность до­стигает 209 тыс. штук в час.

ЛНПО «Прогресс» разработало, а МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» освоило серийное про­изводство механизмов типа РТМ-3028. Машина имеет устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы от­сасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость заполнения и одновременно повы­шает точность дозирования. РТМ-3028 рекомендована для прямого прессования. Однако предусмотренная конструкция вакуумного заполнения оказалась недо­статочно надежной, так как быстро засорялась по­рошком.

В настоящее время выпускаются роторные пресс-автоматы модели РТМ-41МЗ. Это 3-е поколение вы­пускаемых МЗТО роторных таблеточных прессов. Пресс-автомат оснащен вибрационным питателем, ко­торый может за счет регулировки амплитуды и час­тоты колебаний вибрационной, заполняющей части питателя разрывать силы сцепления между частица­ми порошка, благодаря чему значительно повышает­ся его подвижность и как бы компенсируется недо­статок сыпучести. Производительность автоматов РТМ-41МЗ, оснащенных вибрационными питателями, повышается в 1,5 – 1,8 раза по сравнению с РТМ-41М2В. Однако исследователи считают, что и в этом случае грануляция необходима, но с небольшим сни­жением требований к однородности гранулята.

Современные таблеточные машины взрывобезопасны.

Таблеточные машины комплектуются установкой для сбора потерь таблеточной массы при изготовле­нии и фасовке, оборудованы приборами для автома­тического контроля таблеток на металлические вклю­чения, которые не только обнаруживают, но и извле­кают из потока таблетки, имеющие металлические включения. Минимальные размеры обнаруживаемых металлических включений 0,5 мм при средней ско­рости непрерывного потока таблеток 100 тыс. штук в час.

Для автоматического контроля массы таблеток при производстве их на машинах типа РТМ-41 исполь­зуется устройство, состоящее из блока отбора табле­ток, преобразователя, блока контроля и сигнализа­ции. Сигнал с преобразователя поступает в блок конт­роля и сигнализации, где он сравнивается с заранее заданным сигналом, соответствующим определенной массе таблетки. В случае отклонения массы таблетки от номинала загорается сигнальная лампа. Произ­водительность устройства не менее 2000 операций в час при массе контролируемой таблетки от 0,15 до 0,75 г.

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспылеватели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли (заусе­ниц и неровностей), которая отсасывается из обеспылевателя пылесосом.

Кривошипные таблеточные машины (КТМ) являются однопозиционными машинами, в которых при выполнении основных операций объект обработки (таблетки) транспорт­ного движения не совершают. Каждую операцию технологического цикла выполняет отдельный исполнительный механизм: механизмы загрузки (дозирования),

Рис. 4. Схема процесса таблетирования на КТМ.

1 - исходное положение перед таблетированием; 2 - загрузка операции матрицы; 3 - операция прессования; 4 - операция выталкивания таблетки; 5 - операция сбрасывания таблетки (совме­щается с загрузкой матрицы).

прессования, выталкивания. Для КТМ также характерно, что все таблетки производятся на одном комплекте пресс-инструмента.

Основной моделью КТМ отечественного производства является ма­шина ТП-1М. Общий вид ее представлен на рис. 5, а кинематическая схема – на рис. 6.

От электродвигателя 1 через систему зубчатых колес приводится во вращение коленчатый распределительный вал 2. От последнего 'полу­чают движение кривошипно-ползунный механизм 3 (механизм прессо­вания), кулачки 4 механизма выталкивания и кулачки 5 механизма пи­тания (загрузочная воронка). С ползуном 6 кривошипного механизма соединен верхний пуансон 7. При движении вниз пуансон входит в мат­рицу 8, установленную в столешнице машины. Для изменения глуби­ны захода верхнего прессующего пуансона в матрицу длина шатуна делается регулируемой.

Кулачок механизма выталкивания с помощью штанги 9 поднимает ползун 10 с укрепленным в нем нижним пуансоном 11 и выталкивает таблетку из матрицы. Профиль кулачка обеспечивает подъем таблетки со скоростью меньшей, чем скорость подъема верхнего прессующего пуансона. В верхнем положении нижний пуансон выходит точно на уровень среза матрицы, чем обеспечивается полная выпрессовка (вы­талкивание) таблетки. Кулачок 5 механизма дозирования через ры­чажную систему перемещает загрузочную воронку 12 по поверхности столешницы в зону матричного отверстия. Профиль кулачка в положе­нии питателя над матрицей обеспечивает некоторое его встряхивание.

Рис. 5. Общий вид ма­шины ТП-1М.

КТМ имеют маховик, функцией которого является не только поддержание средней скорости вращения распределительного вала с задан­ной неравномерностью, но и аккумулирование энергии на участках цикла, где технологические сопротивления не преодолеваются, с отда­чей ее при выполнении самой тяжелой операции – прессовании.

Рис. 6. Кинематическая схема ма­шины ТП-1М.

Процесс таблетирования на КТМ складывается из следующих трех операций.

Операция загрузки (дозирования). В процессе работы КТМ она же является операцией сброса отпрессованной таблетки. После того как загрузочная воронка, столкнув таблетку, становится в поло­жение над матрицей, происходят опускание нижнего пуансона и на­полнение канала матрицы таблетируемой массой. Ход вниз нижнего пуансона регулируется. его конечным положением определяется объем дозы таблетируемой массы.

Операция прессования. Загрузочная воронка отходит в сто­рону, открывая отверстие заполненной матрицы. Верхний пуансон, на­ходившийся до этого в крайнем верхнем положении, опускается и с силой входит в матричное отверстие, уплотняя массу до получения прочной таблетки.

Операция выталкивания (выпрессовки). Верхний пуансон поднимается вверх, а нижний следует за ним и останавливается точно на уровне среза матрицы. Загрузочная воронка движется к матричной зоне.

Далее загрузочная воронка, подойдя к матричной зоне, своей перед­ней кромкой сдвигает вытолкнутую таблетку на край столешницы, от­куда та попадает в лоток, а сама своим устьем накрывает матрицу для новой загрузки, после чего цикл начинает повторяться и т. д.

КТМ отечественной конструкции (ТП-1М) имеют производительность при одногнездном пресс-инструменте до 4800 шт. в час. Размер табле­ток 12 мм, глубина заполнения матрицы 15 мм, усиление прессования 1,7 т/с. Машина рассчитана на одностороннее прессование. Однако име­ются конструкции КТМ, позволяющие осуществлять двустороннее прес­сование. Последнее достигается обычно путем применения так назы­ваемой плавающей матрицы. В этом случае столешница, в которой за­креплена матрица, установлена на пружинах. Нижний пуансон при прессовании остается неподвижным. Перемещается только верхний пу­ансон, и в ту же сторону смещаются столешница с матрицей.