2. Нарушение обмена тирозина

2.1 Алкаптонурия

Причина заболевания — дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (рис. 1).

При алкаптонурни этот фермент не синтезируется, и гомогентизиновая кислота выделяется с мочой в больших количествах. При стоянии мочи кислота, особенно в присутствии щелочи, присоединяет кислород и образует алкаптон (что означает «жадно поглощающий щелочь»). Признаки недостаточности фермента могут наблюдаться вскоре после рождения. Так как ферментативный дефект находится ниже того уровня, на котором тирозин утилизируется для синтеза белка и превращения, например, в нейромедиаторы, то недостаточность оксидазы не оказывает быстропроявляющегося влияния на обмен.

Клинические проявления.

В детском возрасте потемнение мочи - единственное проявление дефекта (клинически он не обнаруживается). Позднее, в связи с накоплением в тканях продукта полимеризации гомогентизиновой кислоты - алкаптона - развивается охроноз.

Охроноз - пигментация соединительной ткани. Пигмент темного цвета откладывается в хрящах носа, ушных раковинах, эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких. При значительных отложениях пигмента в суставах наблюдается нарушение их подвижности.

Предполагают, что механизм охроноза обусловлен окислением гомогентизината полифенолоксидазой в результате чего образуется бензохиноацетат, который далее полимеризуется и связывается с макромолекулами соединительной ткани.

Гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном. Алкаптонурии часто сопутствует почечно-каменная болезнь.

Диагностика.

Моча больных темнеет на воздухе, особенно, при добавлении щелочи. Желчь, порфирины, миоглобин также делают мочу темной, поэтому необходимы дополнительные исследования:

1. Реакция Бенедикта (с водным раствором СuSO₄, Na₂СО₃ и цитратом натрия) - коричневая окраска с оранжевым осадком.

2. Реакция с хлоридом железа - фиолетово-черная окраска.

3. Реакция с нитратом серебра - черная окраска.

Лечение.

У мужчин заболевание встречается в два раза чаще, чем у женщин. Радикальных способов лечения пока не разработано. Рекомендуется диета с ограничением фенилаланина и тирозина, но на короткие периоды времени, т.к. фенилаланин и тирозин незаменимая и условно-заменимая аминокислоты. Имеются данные, что большие дозы витамина С предупреждают отложение темного пигмента.

2.2 Тирозинемии

К нарушениям катаболизма тирозина относятся:

1. Тирозинемия I тина (тирозиноз);

2. Тирозинемия II типа (синдром Рихнера- Ханхарта);

3. Тирозинемия новорожденных (транзиторная тирозинемия).

При тирозинозе дефектным ферментом является фумарилацетоацетатгидролаза (рис. 1).

Содержание тирозина в плазме повышается до 6-12 мг / 100 мл, увеличено содержание и некоторых других аминокислот, особенно метионина (до 10-50 мг/л). В крови накапливаются и выделяются с мочой предшественники фумарилацетоуксусной кислоты, а также, образующиеся из них сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Эти соединения накапливаются в печени и почках, вызывая повреждение этих органов. Сукцинилацетон ингибирует порфобилиногенсинтетазу (фермент синтеза гема), что способствует накоплению и экскреции γ-аминолевулиновой кислоты.

Клинические проявления.

Известны острая и хроническая формы тирозиноза. Острое проявление заболевания характеризуется гепатомегалией, «капустным» запахом, задержкой в развитии, асцитом и характерно для младенческого возраста. Если не проводится лечение, то летальный исход наступает в возрасте 6-8 месяцев. При хроническом течении заболевания наблюдается узелковый цирроз печени, синдром Фанкони. Летальный исход наступает в возрасте примерно 10 лет.

Диагностика.

Реакция Бенедикта - положительна, тирозинурия, аминоацндурия, гиперметионинемия, повышение содержания γ-аминолевулиновой кислоты в моче.

Лечение.

Диета с пониженным содержанием фенилаланина и тирозина, в ряде случаев (если необходимо) и метионина.

При тирозинемии II типа предполагаемой причиной метаболических нарушений является недостаточность тирозинаминотрансферазы печени (рис. 1).

Клинические проявления.

Заболевание характеризуется повышением содержания тирозина в плазме до 4-5 мг / 100 мл, характерными поражениями глаз и кожи, умеренной умственной отсталостью. Отмечается тирозинурия, но клубочковая фильтрация и реабсорбция тирозина остаются в пределах нормы. С мочой экскретируются n-гидроксифенилпируват, n-гидроксифениллактат, n-гидроксифенилацетат.

Диагностика.

Тирозннсмня, тирозинурия (тирозин является единст­венной аминокислотой, концентрация которой в моче повышена).

Лечение. Диета.

Причиной транзиторной тирозинемии считается недостаточность n-гидроксифенилпируватдиоксигеназы - фермента, катализирующего образование гомогентизиновой кислоты (рис. 1).

Клинические проявления.

Обычно заболевание проявляется у недоношенных детей отставанием в развитии. Существует мнение, что активность этого фермента у таких детей подавляется тирозином, содержащимся в их пище в избытке.

Диагностика.

Тирозинемия (концентрация тирозина в 2-3 раза выше нормы), повышенное содержание n-гидроксифеннлнпрувата в крови. Реакции Бенедикта и с хлоридом железа - положительны. В моче повышено содержание тирозина, n-гидроксифенилацетата, n-ацетилтирозина.

Лечение. Диета со сниженным содержанием белка.