Картирование генов.
Первым геном картированным на специфической хромосоме у многих видов был один из генов дальтонизма. В 1911 цитолог E.B.Wilson (14) заключил на основании родословной, что данное заболевание описанное Pliny Earle в Филадельфии, Pa в 1845 (15) и Friedrich Horner в Цюрихе ( Швейцария,1876 ), может быть описано как рецессивный признак сцепленный с Х хромосомой. А, следовательно, генетическая конституция мужчины и женщины может быть описана как ХУ и ХХ, соответственно. В последующее десятилетие несколько заболеваний аналогичным (дедуктивным) анализом было связано с Х хромосомой. Это было отражено во втором издании Mendelian Inheritance in Man в 1968 (12), где каталог Х сцепленных фенотипов содержал 68 состояний. Точная локализация на Х хромосоме гена дальтонизма была не известна: первое региональное картирование связало ген дальтонизма и G6PD недостаточность (16), которые находились на дистальном конце длинного плеча Х хромосомы в 1973 (17)
Но в 1968 г. уже был картирован первый ген на аутосоме, отвечающий за группу крови Даффи (18). Это было впервые доказано Roger Donahue ( Johns Hopkins University PhD candidate in human genetics ) при исследовании гетероморфизма 1 хромосомы в своей собственной семье.
Большая часть прогресса генного картирования в 1970-х годах (19) получена благодаря изучению соматических клеток гибридов человека и мыши (20). Ранним примером такого картирования (1971) был ген кодирующий фермент тимидинкиназы на 17 хромосоме (21).
Молекулярная генетика подошла к картированию генов около 1980 года с помощью 3-х методических приемов : (1) Снабжение ДНК зондами для анализа соматических гибридных клеток ; (2) Введение ДНК зондов ( вначале радиоактивных, затем флюоресцентных) для in situ гибридизации в хромосомах. Этот прямой метод для прямого картирования был впервые применен на практике в 1981 г. (22) ; (3) Особенно важно, что молекулярная генетика дала избыточное количество ДНК маркеров, что может быть использовано для генетического сцепления в семейных случаях (23). Первоначально такие исследования были серьезно стеснены небольшим количеством маркеров. Сейчас ДНК маркеры представлены полиморфными рестрикционными фрагментами, вариабельными тандемными повторами, микросателлитами или короткими тандемными повторами, и полиморфными моно-нуклеотидами.
С 1985 года, когда начался проект генома человека (HGP), было известна локализация примерно 700 генов. Это были гены отвечающие за группы крови, некоторые ферменты, структурные белки, и т. д. Часто во время картирования генов основа дефекта, т.е. дефектный белок, была не известна. Полезность карт генного картирования для клинической медицины стала очевидной при соединении несистематизированных данных. Изобилие ДНК маркеров позволило найти клиническое применение этим данным. Первым заболеванием, картированным с помощью ДНК маркеров, была хорея Гентингтона (1983), ген которой был локализован на конце короткого плеча 4 хромосомы (24). Клиническое применение этой информации очевидно. При помощи этого метода стало возможно проводить пренатальную и преморбитную диагностику. Значительный прорыв в сфере проведения предсказательного тестирования ДНК привел к ряду психологических проблем.
Другое полезное применение генных карт для изучения дефектных генов открылось со стороны позиционного клонирования (25), однако для этого требовалось время. Так ген болезни Гентингтона был изолирован с помощью позиционного клонирования только в 1993 году (26). Выяснилось, что исследуемый регион достататочно примечателен, так как является локусом для нового типа мутаций в виде вариабельных тринуклеотидных повторов.
Первые 4 успеха связанные с применением позиционного клонирования для исследования заболеваний были связаны со следующими заболеваниями: хронический грануломатоз (27) и мышечная дистрофия Дюшенна (28) в 1986; ретинобластома и муковисцидоз в 1989 (29). Муковисцидоз был первым заболеванием верифицированным путем позиционного клонирования без применения цитогенетического анализа.
В следующее десятилетие, методика картирования генов заняла лидирующее место в области биомедицинских исследований. Специалисты разных областей медицины использовали эти знания для решения задач в своей области. К тому же специалисты с лучших позиций расшифровали патогенетические механизмы связи между геном и феном, генотипом и фенотипом.