Серотониновые рецепторы

После открытия серотонина началось изучение его рецепторов. В 1957 Джон Гаддум провёл ряд исследований, результатом которых стал вывод, что серотониновые рецепторы неоднородны: способность серотонина сокращать гладкие мышцы блокировалась диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты (ЛСД - мощный галлюциноген и психотропный препарат вёл себя как агонист серотонина в периферических тканях), а свойство возбуждать вегетативные ганглии предотвращалось морфином. Соответствующие рецепторы были названы «Д»- и «М»- серотониновыми рецепторами. В 90-х годах XX-века с помощью методов молекулярной биологии стало очевидно, что существуют по крайней мере 14 видов серотониновых рецепторов, которые отвечают за разнообразные функции серотонина. Серотониновые 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром­аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-НТ₄ и 5-HT₇. Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов. Небольшое количество рецепторов находится в центральной нервной системе, и на механизме их действия основана серотониновая теория мигрени.

Классификация серотониновых рецепторов

В 2013 году коллективу ученых из США и Китая при помощи рентгеноструктурного анализа удалось получить кристаллические структуры сразу двух типов рецепторов – 1В и 2В. Участок связывания серотонина у этих двух рецепторов очень похож, однако у 1В-рецептора эта полость шире на 3 ангстрема (0.3 нанометра), чем у 2В. Эта разница объясняет, почему рецепторы по-разному связывают различные вещества, и это принципиальный вопрос, когда дело касается безопасности лекарств: известно, что препараты, активирующие 2В-рецептор, могут вызывать проблемы с сердцем. Информация о молекулярной структуре рецепторов дает нейрофармакологии новые возможности для направленного дизайна лекарств, в частности для лечения депрессии, избегая при этом нежелательных побочных эффектов.

Структура рецептора серотонина 1В типа, связавшего молекулу эрготамина – препарата против мигрени Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Wang C, Jiang Y, Ma J, Wu H, Wacker D, Katritch V, Han GW, Liu W, Huang XP, Vardy E, McCorvy JD, Gao X, Zhou EX, Melcher K, Zhang C, Bai F, Yang H, Yang L, Jiang H, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC, Xu HE. Science. 2013 Mar 21 Structural Features for Functional Selectivity at Serotonin Receptors. Wacker D, Wang C, Katritch V, Han GW, Huang XP, Vardy E, McCorvy JD, Jiang Y, Chu M, Siu FY, Liu W, Xu HE, Cherezov V, Roth BL, Stevens RC. Science. 2013 Mar 21.

Серотониновая теория мигренни: механизм возникновения приступа

На пресинаптических окончаниях тройничного нерва локализованы 5-НТ1D-рецепторы и рецепторы к эндотелину. Они находятся за пределами гематоэнцефалического барьера, а их активация приводит к ингибированию выделения нейропептидов кальцитонина (CGRP), субстанции Р (SP) и к предупреждению развития нейрогенного воспаления. При мигрени (форма асептического нейрогенного воспаления) триггерный фактор предположительно нейрогенной или гормональной природы активирует тройничный нерв. Это вызывает деполяризацию нервных окончаний и выделение из них мощных вазодилатирующих и алгогенных веществ — пептида, CGRP, SP, нейрокинина A (NKA) и вазоинтестициального пептида (VIP). Нейропептиды вызывают расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы и форменных элементов крови, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Конечным результатом нейрогенного воспаления и является боль.

Увеличение содержания свободного серотонина плазмы в фазу приступа мигрени связывают с распадом тромбоцитов. При сужении церебральных сосудов и снижении кровотока в отдельных участках мозга наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме. Это приводит к снижению тонуса церебральных сосудов, их избыточному растяжению, отеку, раздражению болевых рецепторов. Приступ мигрени может быть индуцирован лекарственными средствами (резерпин), истощающими содержание серотонина в ЦНС либо активирующими (мета-хлорфенилпиперазин) сосудистые серотониновые рецепторы. Так, внутривенное введение серотонина купирует спонтанно развившийся или индуцированный введением резерпина приступ мигренозной головной боли.

Существуют особенности накопления и высвобождения серотонина тромбоцитами — главным резервуаром его в крови у больных мигренью. Из работ некоторых авторов явствует, что у больных мигренью тромбоциты ведут себя иначе, чем тромбоциты здоровых людей, менее интенсивно накапливают серотонин. Но, с другой стороны, отмечено, что тромбоциты больных мигренью содержат серотонина больше, но при этом и легче высвобождают его под действием тирамина. Эти наблюдения наводят на мысль о поиске первого звена патогенеза мигрени в нарушении строения или расстройстве метаболизма тромбоцитов.

Есть основание полагать, что у больных мигренью имеется генетически обусловленный дефект обмена серотонина, который может быть обусловлен многими факторами, в том числе нарушением метаболизма тромбоцитов, дефицитом фермента, разрушающего тирамин в желудочно-кишечном тракте (это подтверждается наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта у значительного числа лиц, страдающих мигренью). В безболевом периоде мигрени выявлено повышение чувствительности серотониновых и норадреналиновых рецепторов сосудистой стенки. Внутри сосуда активируется агрегация тромбоцитов, что сопровождается выделением серотонина. Снижается содержание моноаминоксидазы, что также приводит к асептическому нейрогенному воспалению сосуда.

Другое нарушение серотонинового обмена приводит к эпилепсии. Одним из нейрохимических механизмов формирования эпилептической активности является изменение обмена триптофана — «утечка» его окисления в ЦНС с серотонинового на кинурениновый путь. В результате в головном мозге снижается уровень серотонина (тормозного нейромедиатора) и возрастает уровень кинуренина, который повышает возбудимость нейронов мозга. У детей с эпилепсией и их матерей уровень кинуренина достоверно повышен, поэтому генетическую детерминированность повышенного содержания кинуренина можно рассматривать как один из возможных факторов наследственной предрасположенности к эпилепсии.